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Quels sont les mécanismes moléculaires qui rendent le cerveau de la tortue plus résistant à l'hypoxie ?

Quels sont les mécanismes moléculaires qui rendent le cerveau de la tortue plus résistant à l'hypoxie ?



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Je sais que les cerveaux des tortues, en particulier ceux des espèces individuelles qui hibernent et creusent des terriers, sont particulièrement résistants à l'hypoxie et à tout dommage tissulaire secondaire à un événement hypoxique.

Quels sont les mécanismes moléculaires connus derrière cette résilience ? Cela a-t-il à voir avec la capacité de leur sang à stocker/libérer de l'oxygène sur de longues périodes, ou s'agit-il de facteurs moléculaires dans le tissu neural qui le protègent des agressions ?


Il y a beaucoup de littérature sur le sujet. Un bon point de départ est probablement une courte description avec de nombreuses références dans cette thèse (page 8), sans parler des autres articles, qui apparaissent dans google Scholar : 1, 2.

Les mécanismes sont multiformes et impliquent principalement une diminution des demandes en oxygène et en ATP : activité neuronale réduite, moindre densité de canaux ioniques (mais hyper-polarisation des membranes) etc. Concernant le flux sanguin : « Le flux sanguin cérébral s'est poursuivi ou augmenté, et les réserves d'oxygène et de créatine phosphate (PCr) ont offert une protection immédiate. À mesure que la PCr a diminué, le cerveau des tortues est devenu de plus en plus dépendant de la glycolyse anaérobie. »


Réponses transcriptomiques du cœur et du cerveau à l'anoxie chez la tortue peinte de l'Ouest

Les tortues peintes sont les tétrapodes les plus tolérants à l'anoxie connus, capables de survivre sans oxygène pendant plus de quatre mois à 3°C et 30 heures à 20°C. Pour étudier la base transcriptomique de cette capacité, nous avons utilisé RNA-seq pour quantifier l'expression de l'ARNm dans le ventricule et le télencéphale de la tortue peinte après 24 heures d'anoxie à 19°C. Les lectures ont été obtenues à partir de 22 174 gènes différents, dont 13 236 ont été comparés statistiquement entre les traitements pour chaque tissu. Les teneurs totales en ARN tissulaire ont diminué de 16 % dans le télencéphale et de 53 % dans le ventricule. Le télencéphale et le ventricule ont montré une expression ≥ 2x (expression augmentée) dans 19 et 23 gènes, respectivement, tandis que seulement quatre gènes dans le ventricule ont montré des changements ≤ 0,5x (expression diminuée). Lorsque les effets du traitement ont été comparés entre les conditions anoxiques et normoxiques dans les deux types de tissus, 31 gènes ont été augmentés (≥ 2x changement) et 2 ont été diminués (≤ 0,5x changement). La plupart des gènes affectés étaient des gènes précoces immédiats et des facteurs de transcription qui régulent la croissance cellulaire et les changements de développement qui semblent favoriser l'arrêt de la transcription, de la traduction et du métabolisme. Aucun gène lié aux canaux ioniques, à la transmission synaptique, à la contractilité cardiaque ou au couplage excitation-contraction n'a été modifié. Le modèle d'expression généralisé dans le télencéphale et à travers les tissus, mais pas dans le ventricule, était en corrélation avec le coût métabolique prédit de la transcription, les gènes les plus courts et ceux ayant le moins d'exons montrant les augmentations d'expression les plus importantes.

Citation: Keenan SW, Hill CA, Kandoth C, Buck LT, Warren DE (2015) Réponses transcriptomiques du cœur et du cerveau à l'anoxie chez la tortue peinte de l'Ouest. PLoS ONE 10(7) : e0131669. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131669

Éditeur: Todd Adam Castoe, Université du Texas Arlington, ÉTATS-UNIS

A reçu: 11 mars 2015 Accepté: 5 juin 2015 Publié : 6 juillet 2015

Droits d'auteur: © 2015 Keenan et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la Creative Commons Attribution License, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'auteur et la source d'origine soient crédités.

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes se trouvent dans le document, dans les fichiers d'informations à l'appui, ou disponibles via le NCBI (numéros d'accès SRS385157-71). Les fichiers d'annotation peuvent être téléchargés à partir de : http://figshare.com/articles/mm_cpicta3_gpipe_predictions_gft/1428637 http://figshare.com/articles/c_picta_human_orthologs_with_id_prefix/1428635.

Le financement: Ce travail a été financé par la National Science Foundation (IOS 1253939) au DEW, et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada au LTB. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Intérêts concurrents : Les auteurs ont déclaré qu'ils n'existaient pas de conflit d'intérêts.


EFFET INITIAL DE LA COCAINENE : ACCUMULATION DE DOPAMINE

Reniflée, fumée ou injectée, la cocaïne pénètre rapidement dans la circulation sanguine et pénètre dans le cerveau. Le médicament atteint son principal effet psychologique immédiat en provoquant une accumulation de dopamine neurochimique.

La dopamine agit comme un précurseur pour de nombreuses cellules nerveuses dans le cerveau. À chaque instant de notre vie, la dopamine est chargée de maintenir ces cellules à des niveaux d'activité appropriés pour répondre à nos besoins et à nos objectifs. Chaque fois que nous devons mobiliser nos muscles ou notre esprit pour travailler plus fort ou plus vite, la dopamine pousse certaines des cellules cérébrales impliquées à relever le défi.

La dopamine provient d'un ensemble de cellules cérébrales, appelées cellules dopaminergiques (fabricantes de dopamine), qui fabriquent des molécules de dopamine et les lancent dans leur environnement. Certaines des molécules de dopamine flottantes s'accrochent aux protéines réceptrices des cellules voisines (réceptrices). Une fois attachée, la dopamine stimule les récepteurs pour modifier les impulsions électriques dans les cellules réceptrices et ainsi modifier la fonction des cellules.

Plus les molécules de dopamine entrent en contact avec les récepteurs, plus les propriétés électriques des cellules réceptrices sont altérées. Pour que les cellules réceptrices de chaque région du cerveau fonctionnent à des intensités appropriées pour les demandes actuelles, ni trop élevées ni trop faibles, les cellules dopaminergiques augmentent et diminuent continuellement le nombre de molécules de dopamine qu'elles lancent. Ils régulent en outre la quantité de dopamine disponible pour stimuler les récepteurs en ramenant en eux certaines molécules de dopamine précédemment libérées.

La cocaïne interfère avec ce dernier mécanisme de contrôle : elle lie le transporteur de dopamine, une protéine que les cellules dopaminergiques utilisent pour récupérer les molécules de dopamine de leur environnement. En conséquence, avec la cocaïne à bord, les molécules de dopamine qui seraient autrement captées restent en action. La dopamine s'accumule et suractive les cellules réceptrices.

Bien que la cocaïne inhibe également les transporteurs d'autres neurotransmetteurs chimiques (norépinéphrine et sérotonine), ses actions sur le système dopaminergique sont généralement considérées comme les plus importantes. Pour comprendre la nature puissante des actions de la cocaïne, il est utile de réaliser que les voies de la dopamine dans le cerveau sont très anciennes en termes d'évolution. Les premiers rudiments se trouvent dans les vers et les mouches, qui nous ramènent à 2 milliards d'années d'évolution. Ainsi, la cocaïne altère un circuit neuronal dans le cerveau qui est d'une importance fondamentale pour la survie. De telles altérations affectent l'individu de manières profondes que les scientifiques tentent toujours de comprendre.


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Le requin épaulette

Hypoxie tropicale

Les exemples les mieux étudiés de vertébrés tolérants à l'hypoxie et à l'anoxie, notamment le carassin, le poisson rouge et les tortues d'eau douce, ont développé leur tolérance à l'hypoxie en réponse à l'hivernage en eau douce à des températures proches de 0°C. A ces basses températures, les périodes pendant lesquelles ils peuvent survivre à l'anoxie se comptent en mois. Probablement comme effet secondaire de la capacité d'hivernage anoxique, ces animaux sont également capables de tolérer l'anoxie pendant quelques heures ou jours à des températures plus élevées (20 à 25 °C). Comme il s'agit au moins en partie d'une situation non naturelle, les mécanismes utilisés pour survivre à des températures aussi élevées peuvent être moins bien coordonnés. En effet, les poissons rouges présentent une apoptose neuronale après 4 h d'anoxie à 22°C (Poli et al., 2003). En revanche, le requin épaulette a évolué pour tolérer une exposition répétée à une hypoxie sévère (5 % de normoxie) et même à une anoxie à 25-30 °C (Wise et al., 1998 Renshaw et al., 2002) sans subir de lésions cérébrales, notamment apoptose neuronale retardée (Renshaw et Dyson, 1999 Renshaw et al., 2002). Seuls quelques autres vertébrés, dont le crapaud (Opsanus tau Ultsch et al., 1981), le cichlidé Oscar (Astronotus occellatus Muuse et al., 1998) et le tilapia (Oreochromis niloticus Fernandez et Rantin, 1989), sont connus pour tolérer l'anoxie à des températures supérieures à 25°C.

La tolérance à l'hypoxie a été étudiée chez le requin épaulette habitant la plate-forme récifale entourant l'île Heron - une petite et basse cayenne de corail située près de l'extrémité sud de la Grande Barrière de Corail. À marée basse nocturne, l'eau sur l'immense plate-forme récifale (∼3×10 km) se coupe de l'océan environnant, formant essentiellement un très grand bassin de marée. Lorsque cela se produit lors de nuits calmes avec peu de mouvements d'eau, la respiration du corail et de tous les organismes associés peut provoquer l'eau [O2]à tomber en dessous de 18 % de la saturation de l'air (Routley et al., 2002).

Réponses physiologiques générales à l'hypoxie

Comme le carassin, le requin épaulette hypoxique conserve sa capacité à se déplacer, au moins initialement, pendant l'hypoxie ou l'anoxie. Cependant, comme indiqué ci-dessous, une période prolongée d'anoxie peut conduire le requin épaulette dans une dépression métabolique plus profonde où il perd une grande partie de sa réactivité aux stimuli externes. Au niveau respiratoire, il y a un changement dans le schéma de perfusion des branchies chez le requin-épaulette qui peut servir à améliorer l'absorption d'oxygène (K.-O. Stensløkken, L. Sundin, GE Nilsson et GMC Renshaw, observations non publiées) et la fréquence ventilatoire augmente pour atteindre une tolérance à court terme à l'hypoxie modérée (Routley et al., 2002). Fait intéressant, plusieurs autres réponses physiologiques de base du requin épaulette à l'hypoxie semblent être différentes de celles des autres vertébrés, y compris ceux qui tolèrent facilement l'hypoxie. Ainsi, contrairement à de nombreux autres animaux, le requin épaulette n'augmente pas la glycémie ni l'hématocrite lors d'hypoxie aiguë ou chronique. En effet, son hématocrite est assez faible (10-15 % Routley et al.,2002). De plus, son débit sanguin cérébral est maintenu plutôt qu'augmenté pendant l'hypoxie (Söderström et al., 1999b). Chez pratiquement tous les autres vertébrés examinés, des poissons téléostéens et grenouilles aux crocodiles, tortues et mammifères, le flux sanguin cérébral est stimulé par l'hypoxie (Söderström et al., 1999a,b Söderström-Lauritzen et al., 2001). Pourtant, il semble y avoir une vasodilatation cérébrale induite par l'hypoxie dans le cerveau du requin épaulette, puisque le requin affiche une diminution de 50 % de la pression artérielle systémique (accompagnée d'une bradycardie) pendant l'hypoxie (Söderström et al., 1999b). Cependant, contrairement à la plupart des autres vertébrés, l'adénosine ne semble pas être impliquée dans la vasodilatation cérébrale hypoxique (Söderström et al., 1999b).

Le préconditionnement hypoxique amorce les réponses métaboliques et respiratoires

L'exposition à un épisode d'hypoxie non létal augmente la tolérance à l'hypoxie chez les espèces tolérantes (Prosser et al., 1957) et non tolérantes (Dirnagl et al., 2003 Samoilov et al., 2003). Fait intéressant, la façon dont le requin épaulette est exposé à l'hypoxie sur son récif semble être un parallèle naturel au régime de prétraitement hypoxique, appelé préconditionnement hypoxique en science biomédicale. Initialement pendant une période de grandes marées, les marées deviennent de plus en plus basses les nuits suivantes. Par conséquent, le requin épaulette connaîtra des périodes d'hypoxie de plus en plus longues (Fig. 3).

Préconditionnement hypoxique sur une plate-forme de récifs coralliens comme celle de l'île Heron. (A) À marées très basses, l'eau de la plate-forme est coupée de l'océan environnant, formant essentiellement un très grand bassin de marée. Si cela se produit la nuit, la respiration des organismes récifaux rendra l'eau hypoxique, en particulier les nuits calmes avec peu d'action des vagues. (B) Le graphique des marées montre une période où les marées deviennent de plus en plus basses sur quelques jours. En conséquence, le temps pendant lequel l'eau sur la plate-forme récifale est déconnectée de l'océan s'allongera pour chaque nuit suivante, provoquant des épisodes hypoxiques nocturnes de plus en plus longs et donc de plus en plus sévères. Ces « périodes de préconditionnement naturel » se produisent une ou deux fois par mois.

Préconditionnement hypoxique sur une plate-forme de récifs coralliens comme celle de l'île Heron. (A) À marée très basse, l'eau de la plate-forme est coupée de l'océan environnant, formant essentiellement un très grand bassin de marée. Si cela se produit la nuit, la respiration des organismes récifaux rendra l'eau hypoxique, en particulier les nuits calmes avec peu d'action des vagues. (B) Le graphique des marées montre une période où les marées deviennent de plus en plus basses sur quelques jours. En conséquence, le temps pendant lequel l'eau sur la plate-forme récifale est déconnectée de l'océan s'allongera chaque nuit suivante, provoquant l'allongement et l'allongement des épisodes hypoxiques nocturnes et donc de plus en plus sévères. Ces « périodes de préconditionnement naturel » se produisent une ou deux fois par mois.

Un régime expérimental de préconditionnement hypoxique avant la respirométrie montre que les caractéristiques métaboliques du requin épaulette sont considérablement modifiées. Le taux de consommation d'oxygène normoxique est abaissé de ∼30% et il y a une baisse significative ∼20% de la critique du requin [O2], le rapprochant de la critique [O2] du carassin et du poisson rouge (Routley et al., 2002). (Le critique [O2] est la concentration d'oxygène la plus basse où le taux de consommation d'oxygène de routine peut être maintenu.) Une autre étude a montré que la dépression neurale plus profonde que le requin entrera finalement pendant l'anoxie (voir ci-dessous) est atteinte plus tôt si le requin a été pré-exposé à l'anoxie (Renshaw et al., 2002). Cependant, les requins conservent la capacité d'entrer dans une dépression métabolique et ventilatoire en réponse à l'anoxie même lorsqu'ils ont été éloignés des effets de préconditionnement de leur environnement naturel pendant plus de 6 mois (G.M.C. Renshaw, non publié).

Adénosine et dépression métabolique chez le requin épaulette

Un niveau élevé d'adénosine agit comme un déclencheur pour désengager les processus cellulaires coûteux en énergie (Newby, 1984), réguler le taux glycolytique, stimuler le flux sanguin cérébral et initier une dépression métabolique chez les espèces tolérantes à l'hypoxie et à l'anoxie (Nilsson, 1991 Nilsson et Lutz, 1992 Perez-Pinzon et al., 1993 Boutilier, 2001 Lutz et al., 2003). L'effet net de l'adénosine ralentit la consommation d'énergie tout en augmentant la production d'ATP anaérobie pour prolonger le temps de survie.

Alors que le flux sanguin cérébral n'est pas stimulé par l'adénosine lors de l'anoxie chez le requin épaulette (voir ci-dessus), il semble jouer un rôle dans la dépression métabolique des requins épaulette anoxiques. L'exposition du requin épaulette à l'anoxie a entraîné une augmentation de 3,5 fois des niveaux d'adénosine cérébrale par rapport aux témoins normoxiques (Renshaw et al., 2002). De plus, après ∼40 min d'anoxie, les requins-épaulettes sont devenus insensibles et ont perdu leur réflexe de redressement alors qu'ils défendaient toujours avec succès leurs niveaux d'ATP cérébraux. Ainsi, à ce stade, ils semblent entrer dans une phase plus profonde de dépression métabolique. L'adénosine peut être particulièrement importante pour entrer dans cette deuxième étape puisque les requins traités à l'aminophylline, un bloqueur des récepteurs de l'adénosine, ont perdu leur réflexe de redressement beaucoup plus tard, à un moment où les niveaux d'ATP dans le cerveau avaient commencé à baisser (Renshaw et al., 2002). Fait intéressant, ce premier épisode anoxique a semblé amorcer la dépression neurale du requin, puisqu'un deuxième épisode anoxique 24 h plus tard a entraîné une absence de réponse (avec maintien du cerveau [ATP]) en 20 minutes plutôt qu'en 40 minutes (Renshaw et al., 2002).

Glutamate et GABA dans le cerveau du requin épaulette

La capacité de maintenir l'homéostasie cérébrale du glutamate en réponse à de faibles niveaux d'oxygène distingue les vertébrés tolérants à l'hypoxie et à l'anoxie des espèces intolérantes, qui répondent par une augmentation des niveaux de glutamate extracellulaire qui aboutit finalement à la mort neuronale (voir Lutz et al., 2003 pour un revoir). De plus, les espèces tolérantes à l'hypoxie, comme mentionné, présentent une augmentation neuroprotectrice des taux de GABA (Nilsson, 1990 Nilsson et al., 1990, 1991 Nilsson et Lutz, 1993). La coloration histologique du glutamate dans le cerveau du requin-épaulette (Fig. 4A) indique que l'homéostasie du glutamate est soit maintenue, soit considérablement réduite dans les faisceaux axonaux descendants tels que le faisceau longitudinal médian et le faisceau de Steida dans le tronc cérébral après exposition à l'hypoxie (5 % d'air). saturation G. Wise et GMC Renshaw, observations non publiées). Dans le faisceau longitudinal médian, cela était concomitant avec une augmentation significative du GABA, localisée dans les petits neurones GABAergiques (J. M. Mulvey et G. M. C. Renshaw, observations non publiées Fig. 4B, C). Ces observations suggèrent que le requin épaulette peut utiliser un équilibre modifié entre les systèmes de transmission du GABA et du glutamate pour induire une dépression métabolique dans des zones cérébrales sélectionnées. Lorsque les niveaux de glutamate sont maintenus, ils peuvent être nécessaires pour rétablir l'activité neuronale une fois que l'oxygène est rétabli (Milton et al., 2002).


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Mitochondries cérébrales et activité transcriptionnelle de HIF-1 dans l'hypoxie

Selon les concepts actuels, le rôle principal dans le développement de l'adaptation à l'hypoxie appartient au facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1), un facteur protéique spécifique induit par l'hypoxie. Ce facteur découvert au début des années 1990 (Wang et Semenza, 1993 Semenza, 2002, 2007, 2009) fonctionne comme le principal régulateur de l'homéostasie de l'oxygène. HIF-1 est un mécanisme que le corps utilise pour répondre à l'hypoxie en contrôlant l'expression des protéines responsables de l'apport d'oxygène aux cellules, c'est-à-dire que HIF-1 médie les réponses adaptatives cellulaires aux changements dans l'oxygénation des tissus.

HIF-1 est une protéine hétérodimérique sensible à l'oxydoréduction constituée de deux sous-unités, l'inductible cytoplasmique, sensible à l'oxygène α sous-unité (Semenza, 2002, 2007, 2009), qui est exprimée dans pratiquement toutes les cellules de mammifères, et le constitutif α sous-unité. L'activité HIF-1 dépend principalement de la sous-unité HIF-1α dont la synthèse est contrôlée par les systèmes de signalisation MAPK et P13K activés par le récepteur tyrosine kinase. Les agonistes des récepteurs comprennent la tyrosine hydroxylase, les cytokines, les facteurs de croissance (tels que le facteur analogue à l'insuline) et le succinate. Normalement, le niveau intracellulaire de la sous-unité HIF-1α est faible car cette sous-unité subit une dégradation protéasomique dans les réactions dépendantes de l'oxygène d'hydroxylation et d'ubiquitination du prolyle. L'hypoxie crée des conditions préalables à l'inactivation des réactions de la prolyl hydroxylase et fournit ainsi la stabilisation et l'accumulation de HIF-1α, l'induction de la transcription et la translocation de HIF-1α vers le noyau, l'hétérodimérisation de HIF-1α avec la sous-unité HIF1 β/ARNT , formation du complexe de transcription actif HRE, expression de gènes cibles dépendants de HIF-1 et synthèse de protéines adaptatives protectrices (Semenza, 2002, 2007, 2009 Kim et al., 2006).

Nos investigations ont montré que sous préconditionnement hypoxique, ni les processus de radicaux libres, ni les cytokines et le NO ne remplissent la fonction de mécanismes de signalisation pour l'adaptation immédiate responsable de l'accumulation de HIF-1α au début de la période posthypoxique, et ils sont susceptibles d'être seulement messagers secondaires jouant un rôle important dans la formation de l'adaptation retardée (Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014).

Dans le même temps, il est connu que le processus dépendant de l'oxygène de la prolyl-hydroxylation et de la dégradation protéasomique de HIF-1 & # x003B1 se produisant dans le cytosol des cellules normoxiques est couplé à l'utilisation du substrat NAD-dépendant du cycle TAC, & # x003B1-cétoglutarate, tandis qu'un autre substrat du cycle TAC, le succinate, est un inhibiteur allostérique de ce processus (Semenza, 2002, 2007, 2009 Hewitson et al., 2007). L'hypoxie inhibe le pontage malate-aspartate, qui fournit du α-cétoglutarate au cytosol, tandis que la synthèse du succinate est intensifiée. Cela crée des conditions préalables (avec O2 et manque de Fe 2 & 43) pour l'inactivation des réactions de la prolyl hydroxylase et la stabilisation, l'accumulation et la potentialisation de HIF-1 & 003B1 de l'activité transcriptionnelle de HIF-1 & &# x003B1.

Il est maintenant prouvé que le fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale est couplé à l'expression transcriptionnelle induite par l'hypoxie de HIF-1&# x003B1. Il a été montré que même une suppression partielle (20 %) de l'activité C-II inhibait presque complètement l'induction hypoxique de HIF-1α. Cependant il s'est rétabli en présence de succinate (Vaux et al., 2001 Paddenberg et al., 2003 Napolitano et al., 2004 Selak et al., 2005 Hewitson et al., 2007 Koivunen et al., 2007).

Nous avons également montré que l'induction de HIF-1α nécessite une faible activité C-1 et une activité C-II élevée, c'est-à-dire une potentialisation de l'oxydation du succinate (Lukyanova et al., 2008b, 2009b, 2011 Kirova et al., 2013, 2014 Loukyanova, 2014). Si tel est le cas, une relation devrait exister entre l'activation de la voie d'oxydation de la succinate oxydase et la formation de HIF-1α dans l'hypoxie (Figure 2).

Figure 2. Interaction de l'oxydation médiée par la succinate oxydase (C-II) et de l'activité transcriptionnelle de HIF-1α dans l'hypoxie. L'activation de C-II contribue à l'inhibition des réactions induites par la prolyl hydroxylase (PHD), à l'accumulation et à la translocation de HIF-1α vers le noyau, et à l'expression des gènes d'adaptation dépendants de HIF-1α. C-II, C-III, C-IV - complexes enzymatiques mitochondriales TAC, cycle de l'acide tricarbonique PHD, réaction médiée par la prolyl hydroxylase.

Cependant, il convient de garder à l'esprit qu'une accumulation tissulaire excessive de succinate dans des conditions pathologiques liées à une altération de la fonction oxydative de la SDH ou à une déficience de cette enzyme peut entraîner une teneur tissulaire excessivement élevée en HIF-1α et, éventuellement, une potentialisation incontrôlée de prolifération, encéphalomyopathie et tumeurs (Chávez et al., 2000). Ainsi, il a été démontré que les mutations de la succinate déshydrogénase induisaient un carcinome rénal, gastrique et thyroïdien, ainsi qu'une dégénérescence des neurones épineux du striatum (maladie de Huntington) (Baysal, 2003 Selak et al., 2005).


Mécanismes moléculaires de la régulation redox de la Na,K-ATPase

Cette revue examine les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation redox de la Na,K-ATPase. L'enzyme crée un gradient transmembranaire d'ions sodium et potassium, nécessaire à l'activité vitale de toutes les cellules animales, et agit comme un récepteur des stéroïdes cardiotoniques (CTS), qui régulent la prolifération cellulaire et l'apoptose. La fonction de la Na,K-ATPase dépend de l'état redox de la cellule. Bien que le stress oxydatif ait initialement inhibé l'enzyme, il est clair maintenant que la régulation redox de l'activité Na,K-ATPase est un processus complexe qui ne peut pas être expliqué uniquement par des dommages oxydatifs à la protéine. L'activité de la Na,K-ATPase est maximale aux concentrations physiologiques en oxygène et diminue à la fois par l'hypoxie et l'hyperoxie, ainsi qu'en raison de la diminution ou de l'augmentation des concentrations intracellulaires de glutathion. Ainsi, une gamme spécifique de conditions redox fournit une activité maximale de la Na,K-ATPase. Or il est évident qu'une perturbation de l'activité Na,K-ATPase dans un certain nombre de pathologies telles que l'hypoxie, l'ischémie, le diabète, la maladie d'Alzheimer est associée à une modification du statut redox des cellules. La fonction de récepteur de la Na,K-ATPase dépend également du statut redox des cellules et elle doit être prise en compte lors de l'étude des effets des stéroïdes cardiotoniques sur les cellules et les tissus. Le point très particulier de cette revue est les modifications redox des groupes thiol dans les sous-unités Na,K-ATPase et les processus de régulation dans lesquels ils sont impliqués dans des conditions normales et pathologiques. Un aperçu des mécanismes moléculaires de la régulation redox permet de mieux comprendre ce qui est nécessaire pour prévenir le dysfonctionnement de la Na,K-ATPase dans des conditions pathologiques et ainsi réduire les dommages cellulaires.


Hypoxie prénatale chez le rat

Dans nos études pendant plus de deux décennies, nous avons développé et utilisé intensivement un modèle d'hypoxie normobare utilisant des rats Wistar de laboratoire à différents jours de gestation, qui est décrit en détail dans nos premiers travaux (Zhuravin, 2002 Lavreneva et al., 2003). Pour cela, nous utilisons une chambre de 100 L fournie avec un équipement d'analyse de gaz, une thermorégulation et une installation pour l'élimination de l'excès de CO2. Les conditions hypoxiques sont obtenues en remplaçant l'oxygène par de l'azote jusqu'à 7 % d'O2 concentration (ou autre niveau souhaité) pendant 10 min puis en restant à ce niveau pendant 3 h. Ce paradigme fournit un cadre fiable et reproductible pour maintenir des conditions hypoxiques et obtenir le matériel pour d'autres expériences à partir des fœtus ou des ratons au cours des différentes étapes de leur développement postnatal. L'analyse détaillée des données obtenues dans ces études a été récemment revue dans Zhuravin et al. (2018). Ci-dessous, nous discuterons des principaux effets de l'hypoxie prénatale sur les propriétés anatomiques, biochimiques et fonctionnelles du cerveau du rat (Figure 2) en comparant les résultats de nos études avec les données d'autres groupes de recherche utilisant différents paradigmes d'hypoxie.

Figure 2. Déficits postnatals observés dans le modèle d'hypoxie prénatale chez le rat.

Changements structurels dans le cerveau du rat après une hypoxie prénatale

Il existe une quantité importante de données démontrant que l'hypoxie prénatale entraîne un ensemble de changements physiologiques chez les embryons de rat conduisant à des changements fonctionnels et comportementaux au cours de la période postnatale, notamment une réduction du poids corporel des nouveau-nés (Gross et al., 1981 Olivier et al., 2005 Dubrovskaya et Zhuravin, 2010). Bien que certains auteurs n'aient pas observé de changements significatifs dans le poids du cerveau des ratons après l'hypoxie prénatale (Gross et al., 1981 Liu ZH et al., 2011), ils ont signalé des changements dans le rapport entre le poids du cerveau et le poids corporel (Liu ZH et al., 2011) ainsi que le rapport ADN/protéine (Gross et al., 1981). Dans les expériences avec l'hypoxie prénatale chronique (10,5% O2, E4-E21), la diminution du poids du cerveau a été signalée à la fois chez les fœtus et les descendants de 6 semaines (Wei et al., 2016). Cependant, d'autres auteurs ont signalé une augmentation du poids du cerveau chez les descendants mâles de rats Sprague-Dawley, soumis à une hypoxie maternelle (10,5 % d'oxygène) au 21e jour de gestation (Zhang et al., 2016).

L'apnée obstructive du sommeil pendant la grossesse, et surtout en fin de gestation, est une complication assez fréquente chez la femme. L'hypoxie intermittente, à laquelle le fœtus est soumis au cours des épisodes d'apnée, induit un dysfonctionnement métabolique qui peut être détecté par une augmentation du poids corporel et un indice d'adiposité plus élevé chez la progéniture mâle adulte. Cela suggère des effets différentiels dépendants du sexe de la maladie sur l'expression des gènes fœtaux (Khalyfa et al., 2017).

Les altérations anatomiques et structurelles majeures du cerveau du rat après hypoxie prénatale se manifestent au niveau de la composition cellulaire de diverses structures cérébrales (le cortex, l'hippocampe, le striatum, le cervelet, etc.), dont la dégénérescence des cellules neuronales, la gliose et l'apoptose (Rees et Inder, 2005 Golan et Huleihel, 2006 Zhuravin et al., 2006 Liu ZH et al., 2011 Wang et al., 2017). Des niveaux accrus d'apoptose dans le cerveau de rat après une hypoxie sont corrélés à une régulation à la hausse des caspases, en particulier de la caspase-3 active, qui a contribué à l'altération de la composition neuronale de différentes couches corticales (Vasilev et al., 2016a). L'activation d'événements apoptotiques provoqués par l'hypoxie périnatale modélisant l'asphyxie à la naissance a également été montrée dans le cortex et la zone CA1 de l'hippocampe chez les ratons au cours des 2 premières semaines après l'agression entraînant une réduction de la densité cellulaire et l'accumulation de cellules avec fragmentation nucléaire spécifique de l'apoptose (Daval et Vert, 2004).

Fait important, il a également été montré que l'hypoxie prénatale affecte les cellules des zones neurogènes cérébrales et, en particulier, les niveaux d'expression de la protéine appariée box 6 (Pax6) qui joue un rôle important dans la neurogenèse, la prolifération cellulaire, la différenciation et la survie au cours de la développement du système nerveux central (Simpson et Price, 2002). Bien que chez les fœtus soumis à une hypoxie prénatale, les niveaux de Pax6 aient augmenté dans la zone sous-ventriculaire et la zone sous-granulaire du gyrus denté de l'hippocampe, ils ont été significativement diminués dans le cortex cérébral (So et al., 2017). Ce résultat est en corrélation avec le nombre réduit de cellules neuronales dans le cortex du rat au cours du premier mois de la vie postnatale observé dans nos études (Vasiliev et al., 2008).

En utilisant des techniques de microscopie optique et électronique, il a été démontré que l'hypoxie prénatale provoquait un retard dans la différenciation des neurones et la formation de contacts synaptiques dans les neuropiles du rat ainsi qu'affectant la myélinisation des fibres nerveuses aux niveaux ultrastructuraux à la fois dans le néocortex et les noyaux gris centraux (Zhuravin et al., 2006 Vasiliev et al., 2008 Vasilɾv et al., 2010). En particulier, les jours postnatals P10-30 dans le cortex cérébral, il y avait une diminution significative du nombre total de neurones pyramidaux (Vasiliev et al., 2008). Cependant, cette diminution n'a été observée que pendant le premier mois du développement postnatal du rat et uniquement dans le groupe soumis à une hypoxie prénatale sur E14, mais pas sur E18 (Dubrovskaya et Zhuravin, 2010 Vasilev et al., 2016b). Des changements dans la composition cellulaire ont également été observés dans l'hippocampe dorsal de rats hypoxiques, en particulier dans le CA1 avec un nombre accru de neurones possédant des dendrites apicales rétractées (Zhuravin et al., 2009a).

Les effets de l'hypoxie prénatale étaient plus profonds lorsqu'elle était appliquée au milieu plutôt qu'à la fin de la gestation et sont devenus moins apparents avec le développement des rats pendant la période postnatale (Nyakas et al., 1996 Dubrovskaya et Zhuravin, 2010). Étant donné que la formation de l'architecture anatomique principale du cerveau commence au jour embryonnaire 12 (E12) et que les précurseurs des neurones corticaux et striataux prolifèrent activement sur E14 et des neurones hippocampiques sur E15 (Rice et Barone, 2000), le moment de l'hypoxie ou d'autres agressions détermine leur impact sur la composition cellulaire et la structure de régions spécifiques du cerveau et affecte donc la formation des fonctions physiologiques qui leur sont liées. Par exemple, l'hypoxie prénatale sur E14 et E18 a entraîné différents résultats de migration neuronale dans les couches corticales du cortex de rat et l'exécution de tâches comportementales dans la vie postnatale (Vasilev et al., 2016b).

Changements dans le développement des fonctions cérébrales

Il existe de nombreux tests disponibles pour évaluer le développement de l'intégrité cérébrale chez le rat à des stades très précoces après la naissance, notamment l'accoutumance, le comportement exploratoire, la réactivité et la coordination motrice. Les tests les plus couramment utilisés comprennent le réflexe de redressement du corps, la géotaxie négative, le placement, le ralliement, l'élévation de la tête, l'ascension sur un treillis métallique, qui sont largement examinés dans Rice et Barone (2000). Dans notre modèle d'hypoxie prénatale chez le rat, nous avons également observé un retard de la maturation des petits (poids corporel réduit au cours du premier mois de vie, temps d'ouverture des yeux retardé et début de la séparation de l'oreille externe de la peau de la tête) et le développement de diverses réactions sensori-motrices, y compris le réflexe de redressement du corps, la géotaxie négative, la réaction de placement des membres antérieurs, le maintien de l'équilibre sur une grille en rotation, etc. (Dubrovskaya et Zhuravin, 2010). Certaines caractéristiques du développement telles que la séparation ultérieure de l'oreille externe du crâne, la réaction de mise en place de la patte avant et la réaction de mise en place des moustaches se sont avérées retardées uniquement après une hypoxie prénatale sur E14 et non sur E18 (Dubrovskaya et Zhuravin, 2010 Vasilev et al. , 2016b).

Bien que le déficit des réactions motrices innées des rats nouveau-nés après l'hypoxie prénatale, observé dans nos études, devienne moins prononcé avec le développement du petit au cours du premier mois de la vie postnatale, l'exécution de mouvements plus habiles, par exemple, atteindre et pousser, et apprendre de nouvelles les réflexes moteurs étaient encore compromis à l'âge adulte (Zhuravin et al., 2002). Ceci est en corrélation avec les observations selon lesquelles les capacités motrices et de coordination restaient partiellement altérées chez les rats âgés soumis à une hypoxie prénatale, en particulier sous une forte demande en oxygène (Jänicke et Coper, 1994). Certains auteurs associent la cause du déficit moteur observé après hypoxie prénatale à un échec de la migration et de la maturation des cellules progénitrices oligodendrogliales provoquant un retard de myélinisation dans le cervelet (Barradas et al., 2016).

Contrairement aux fonctions motrices qui sont pratiquement compensées et restaurées au cours du premier mois de développement des chiots, les déficits cognitifs causés par l'hypoxie prénatale sur E14 ou E18 restent détectables à tous les stades testés de la vie postnatale. Par exemple, divers types de mémoire de rat (mémoire de travail, à court et à long terme) évaluées par un labyrinthe à 8 bras et une nouvelle reconnaissance d'objets ont été compromises et corrélées avec les changements structurels observés dans l'hippocampe (Zhuravin et al., 2011 Nalivaeva et al ., 2012 Cunha-Rodrigues et al., 2018). Certaines études établissent un lien entre les troubles de la mémoire de travail observés chez les rats juvéniles et adultes soumis à une hypoxie hypobare prénatale avec des niveaux accrus de phosphatidylinositol 4,5-diphosphates et de phosphatidylinositol 4-phosphates dans l'hippocampe et une expression régulée à la hausse de l'inositol de type 1,4,5- récepteur triphosphate (IP3R1) (Tyul'kova et al., 2015). Il a été démontré que l'hypoxie maternelle aux jours 15 ° 201321 entraîne une augmentation de l'activité des métalloprotéinases et une mort cellulaire significative dans l'hippocampe des ratons aux jours 0 20137 après la naissance, ce qui est en corrélation avec le développement aggravé de leurs fonctions neurocomportementales (Tong et al., 2010 ). D'autre part, il a été démontré que les déficits d'apprentissage chez les rats adultes soumis à une hypoxie prénatale étaient en corrélation avec une réduction significative du nombre de neurones positifs pour les marqueurs polysialylés dans la zone granuleuse dentée de l'hippocampe (Foley et al., 2005).

Il a été récemment rapporté que l'hypoxie-ischémie systémique transitoire prénatale créée chez les rats Sprague-Dawley par occlusion des artères utérines pendant 60 min sur E18 provoque un déficit moteur soutenu et une mauvaise interaction sociale chez les jeunes rats adultes, qui s'accompagnent d'une altération de la microstructure de la substance blanche et anomalies de diffusion dans l'hippocampe, le striatum et le thalamus (Robinson et al., 2018). Dans un modèle similaire d'hypoxie prénatale sur la progéniture de rats adultes E18, on a également démontré un comportement anxieux accru et une exploration spatiale réduite et un déficit de la mémoire d'accoutumance (Sab et al., 2013). Il a également été démontré que l'ischémie prénatale induite par la ligature unilatérale de l'artère utérine sur E17 induit une hyperactivité motrice et des déficits dans l'encodage de l'information, ainsi que la mémoire à court et à long terme chez la progéniture adulte (P40 à P80), bien qu'aucune altération de l'apprentissage spatial ou de la mémoire de travail ont été observées lors de tests sur des animaux dans le labyrinthe aquatique de Morris (Delcour et al., 2012).

Selon nos données, les rats soumis à une hypoxie prénatale démontrent une capacité réduite à apprendre de nouveaux réflexes instrumentaux. Ainsi, aux jours postnatals 20-30, le nombre de rats dans les groupes expérimentaux capables d'apprendre à pousser un piston à l'intérieur d'un tube étroit était 30 % inférieur à celui du groupe témoin et à l'âge de 3 mois, le nombre de rats hypoxiques capables d'apprentissage de ce réflexe pendant une certaine durée était 40 % plus faible que dans le groupe témoin (Zhuravin et al., 2002). En analysant la capacité des rats à se souvenir de la tâche apprise après un intervalle de 5 semaines, il a été constaté que les rats témoins étaient capables de se souvenir de la durée apprise des mouvements renforcés tandis que les rats hypoxiques revenaient au niveau avant l'entraînement, ce qui implique un déficit de mémoire important causé par hypoxie prénatale.

Des capacités d'apprentissage altérées des rats ont également été signalées dans d'autres paradigmes d'hypoxie prénatale. Ainsi, une agression hypoxique de 30 minutes par clampage complet du système vasculaire utérin sur E17 altère la mémoire spatiale dans le labyrinthe aquatique de Morris et provoque des déficits d'apprentissage dans le test d'évitement passif au cours du premier mois de développement (Cai et al., 1999 ). Ces anomalies, les auteurs liées à la réduction de l'expression et de l'activité de la NOS dans les zones cérébrales affectées. Au contraire, l'hypoxie intermittente gestationnelle induite par l'exposition contrôlée par ordinateur de rates Sprague-Dawley gravides soit à l'air ambiant soit à 10 % d'O2 alternativement toutes les 90 secondes à partir de E5 jusqu'à l'accouchement n'a entraîné aucun changement dans l'acquisition et la rétention d'une mémoire spatiale à l'âge de 1 et 4 mois (Gozal et al., 2003). Ce résultat, cependant, pourrait être attribué au développement d'une tolérance à l'hypoxie dans le cerveau fœtal causée par de courts épisodes répétés d'hypoxie maternelle.

Plasticité synaptique

La littérature existante suggère que les fonctions cérébrales altérées causées par l'hypoxie prénatale sont liées à des circuits de neurotransmetteurs altérés et à la plasticité synaptique (Herlenius et Lagercrantz, 2004 Barradas et al., 2016 McClendon et al., 2017). Chez les rats soumis à une hypoxie prénatale sur E14, nous avons également observé une réduction significative du nombre d'épines dendritiques synaptopodines positives (Zhuravin et al., 2011 Vasilev et al., 2016b) qui sont fondamentales pour la formation des contacts synaptiques et de la mémoire ( Martin et al., 2000 Zito et al., 2009 Segal, 2010). La diminution du nombre d'épines dendritiques positives aux synaptopodines était particulièrement évidente dans la couche moléculaire du néocortex et dans la zone CA1 de l'hippocampe, ce qui était en corrélation avec une altération de la mémoire de travail (Zhuravin et al., 2009b). Cette diminution du nombre d'épines dendritiques labiles dans la zone CA1 de l'hippocampe pourrait être liée aux modifications du cortex entorhinal qui, chez l'homme, est considéré comme l'événement le plus précoce dans le développement de la maladie d'Alzheimer (Killiany et al. ., 2002). Des dommages au niveau des cortex entorhinaux médial et latéral corrélés à des troubles de la mémoire ont en effet été rapportés chez des rats adultes soumis à une hypoxie prénatale sur E17 (Delcour et al., 2012). La réduction du nombre d'épines positives aux synaptopodines ainsi qu'une diminution de la capacité d'apprentissage sont également observées chez des rats normalement vieillissants, ce qui pourrait être l'une des raisons du déclin cognitif lié à l'âge avancé, et dans la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer ( Zhuravin et al., 2011 Arnold et al., 2013).

Les mécanismes d'altération des interactions neuronales causées par l'hypoxie prénatale dans le cerveau du rat sont plus complexes et n'impliquent pas seulement les modifications du nombre d'épines dendritiques et de contacts neuronaux, mais entraînent également une perturbation du développement de divers systèmes médiateurs dans la période postnatale ( Nyakas et al., 1994 Gerstein et al., 2005 Tyulkova et al., 2011). Comme nous l'avons également observé, l'hypoxie prénatale sur E14 a entraîné une diminution du nombre de terminaisons cholinergiques VAChT-positives qui forment des synapses sur les corps des neurones pyramidaux dans les couches V-VI du cortex pariétal. D'autre part, les niveaux d'EAAT se sont avérés beaucoup plus élevés chez les animaux hypoxiques, entraînant une activité épileptogène spontanée et une augmentation de l'allumage en réponse à des agents pharmacologiques et à d'autres stimuli externes (Zhuravin et al., 2018) et même un faible choc électrique pourrait induire épisodes de convulsions chez des rats de 1,5 an soumis à une hypoxie prénatale sur E14 avec une durée moyenne plus prononcée que chez les animaux témoins (Kalinina et al., 2015).

Changements au niveau moléculaire

Les changements structurels et fonctionnels du cerveau du rat après l'hypoxie prénatale sont soulignés par des altérations significatives de ses caractéristiques biochimiques, notamment diverses classes de molécules (acides nucléiques, protéines et lipides) et des voies métaboliques (Gross et al., 1981 White et Lawson, 1997 Peyronnet et al. ., 2000 Beltran-Parrazal et al., 2010 Camm et al., 2011). Par exemple, l'hypoxie prénatale aiguë sur E14 affecte les activités des différentes formes (cytosolique, membranaire et soluble) des acétyl- et butyryl-cholinestérases (AChE et BChE) dans le cortex sensorimoteur détectées à divers stades de l'ontogenèse postnatale (Lavreneva et al., 2003 Kochkina et al., 2015). L'augmentation de l'activité BChE cérébrale pourrait avoir un effet compensatoire sur la réponse au stress du cerveau en raison de la capacité de l'enzyme à hydrolyser divers agents toxiques (pour une revue, voir Lockridge, 2015). Cependant, avec le vieillissement, elle peut entraîner une neurodégénérescence et est considérée comme un indicateur de la maladie d'Alzheimer chez l'homme (Greig et al., 2002). Des changements dans les activités de l'AChE et de la BChE après l'hypoxie prénatale sont également observés dans le plasma sanguin de rats à divers stades de développement postnatal, ce qui pourrait affecter leurs réponses immunitaires et de stress (Kozlova et al., 2018).

L'hypoxie prénatale sur E14 a également affecté les niveaux d'expression cérébrale et l'activité de peptidases telles que la néprilysine et les enzymes de conversion de l'endothéline (Nalivaeva et al., 2004, 2012) et a altéré le système adénylate cyclase (Zhuravin et al., 2002). En particulier, l'activité enzymatique de l'adénylate cyclase dans le striatum, qui est inversement corrélée à la capacité des rats à apprendre les réflexes instrumentaux, était beaucoup plus élevée chez les rats soumis à une hypoxie prénatale et corrélée à leurs déficits d'apprentissage.

L'hypoxie, et l'hypoxie prénatale en particulier, sont connues pour réguler l'expression de l'APP dont le gène a un élément sensible à l'hypoxie (Lahiri et al., 2003). Cette protéine joue un rôle important dans le développement du système nerveux (Young-Pearse et al., 2007) et le peptide Aβ produit à partir de son précurseur a un rôle causal dans le développement de la maladie d'Alzheimer (Hardy et Selkoe, 2002) . L'analyse du contenu en APP chez des rats soumis à une hypoxie prénatale a également révélé des changements significatifs dans les niveaux de cette protéine dans le cortex sensorimoteur (Nalivaeva et al., 2003). L'hypoxie prénatale a non seulement conduit à une augmentation du contenu de la forme membranaire de l'APP à différents stades postnatals du développement du rat, mais a également réduit la production de ses formes solubles (sAPP) qui ont des propriétés neuritogéniques protectrices (pour une revue, voir Chasseigneaux et Allinquant, 2012 ). De plus, les changements les plus significatifs après l'hypoxie prénatale sur E14 ont été observés sur P10-P30 lorsque la formation de réseaux neuronaux du cerveau du rat est la plus active et que tout déficit en facteurs neuritogéniques pourrait être à l'origine de dysfonctionnements cognitifs. Ces données témoignent également indirectement que l'hypoxie prénatale pourrait modifier l'activité des enzymes α-sécrétase, qui sont importantes pour libérer la sAPPα et donc empêcher la formation d'Aβ. Le déficit en α-sécrétase après hypoxie prénatale pourrait également expliquer la diminution de la production d'AChE soluble puisque cette activité peut également être impliquée dans la sécrétion d'AChE (Nalivaeva et Turner, 1999). De plus, il a été démontré que l'hypoxie maternelle chez le rat entraîne une augmentation de l'activité des métallopeptidases matricielles (MMP) et une diminution de l'expression de l'inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases (TIMP) dans le cerveau des rats nouveau-nés, ce qui peut également être à l'origine du remodelage des circuits neuronaux. pendant le développement du cerveau (Tong et al., 2010).

Bien qu'elles n'aient pas été étudiées dans les modèles d'hypoxie prénatale, il existe des preuves que les conditions hypoxiques peuvent altérer l'expression du complexe γ-sécrétase (Liu et al., 2016) qui non seulement régule le développement animal via la signalisation Notch, mais est également une enzyme majeure impliquée dans la production d'A & 003B2 et la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (Hartmann et al., 2001). Des études sur des souris transgéniques modélisant la maladie d'Alzheimer ont confirmé que l'hypoxie prénatale accélère le développement de la pathologie (Zhang et al., 2013).

L'un des facteurs importants qui prédispose à la formation de la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer est le déficit de la clairance amyloïde (pour une revue, voir Baranello et al., 2015). Nos études et d'autres ont montré que l'hypoxie prénatale entraîne un déficit significatif de la principale enzyme de dégradation de l'amyloïde, la néprilysine, dans le cerveau du rat à divers stades du développement postnatal (Nalivaeva et al., 2004, 2012 Wang et al., 2014). Avec les déficits d'autres enzymes dégradant l'amyloïde, par exemple l'enzyme de conversion de l'endothéline, l'enzyme de conversion de l'angiotensine et l'enzyme dégradant l'insuline, qui sont également affectés par l'hypoxie ou l'ischémie prénatale (Nalivaeva et al., 2004), une activité réduite de la NEP peut entraîner à une insuffisance permanente de la clairance amyloïde au fil des ans et prédispose donc au développement de la pathologie de la maladie d'Alzheimer plus tard dans la vie (Nalivaeva et al., 2008 Wang et al., 2010).

D'autre part, nous avons observé une augmentation du niveau d'expression de TTR dans le plexus choroïde de ratons soumis à une hypoxie prénatale (Vasilev et al., 2018). Il est suggéré que le TTR joue un rôle contributif dans la régulation des niveaux de cerveau Aβ (Li et Buxbaum, 2011 Du et al., 2012). Étant donné que l'expression de l'APP dans le cerveau du rat est également augmentée après l'hypoxie prénatale (Nalivaeva et al., 2004), il est possible que l'augmentation de la TTR puisse également fonctionner comme une mesure pour protéger le cerveau de l'accumulation potentielle de niveaux neurotoxiques d'A & 003B2 et compenser partiellement toute réduction de l'activité NEP. Cependant, la TTR elle-même pourrait subir un mauvais repliement et une agrégation des protéines conduisant à l'amylose TTR (Coles et Young, 2012).


Le rat-taupe nu comme modèle animal en recherche biomédicale : perspectives actuelles

Résumé: Le rat-taupe nu (RMN) est un rongeur souterrain qui a attiré l'attention de la communauté de la recherche biomédicale ces dernières années, alors que les mécanismes moléculaires qui sous-tendent sa biologie inhabituelle commencent à être démêlés. Avec une mortalité externe très faible, les RMN ont une durée de vie inhabituellement longue tout en ne montrant aucun signe de vieillissement, comme la neurodégénérescence ou le cancer. De plus, vivre sous terre dans de grandes colonies (100 à 300 animaux) entraîne des niveaux comparativement élevés de dioxyde de carbone et d'oxygène, à partir desquels les RMN ont développé une résistance extrême à l'hypoxie et à l'hypercapnie. Dans cet article, nous avons résumé les derniers développements de la recherche RMN et son impact sur la recherche biomédicale, dans le but de fournir un arrière-plan solide qui informera et inspirera d'autres investigations.

Mots clés: rat-taupe nu, longévité, cancer, hypoxie, nociception, douleur

Le rat-taupe nu (RMN) (Heterocephalus glaber) est un mammifère souterrain, qui a récemment suscité l'intérêt des scientifiques dans divers domaines de recherche. Contrairement à la majorité des mammifères, les RMN sont poïkilothermes et eusociaux, c'est-à-dire qu'ils ont le sang froid et qu'ils n'ont qu'une seule femelle reproductrice au sein d'une colonie. 1 En plus de ces caractéristiques, qui ont une traduisibilité biomédicale limitée, les RMN ont également développé plusieurs adaptations physiologiques pour s'habituer à leurs conditions environnementales extrêmes, ce qui a conduit les chercheurs à étudier ce mammifère avec l'hypothèse qu'en comprenant la biologie extrême des RMN, plus comprendre la physiologie normale des mammifères. Bien qu'étudiées depuis plusieurs décennies, ce sont les avancées récentes de la technologie de séquençage qui ont contribué à alimenter l'essor actuel de la recherche consacrée à mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la biologie RMN, et en font ainsi un modèle majeur de la recherche biomédicale.

Dans cet article, nous décrirons d'abord les caractéristiques physiologiques inhabituelles des RMN par rapport à d'autres mammifères, avant de nous concentrer sur des découvertes récentes qui démontrent l'impact significatif que cette espèce modèle relativement nouvelle a sur la recherche biomédicale dans des domaines tels que la longévité, le cancer, le cerveau hypoxique. blessure et nociception. Enfin, nous discuterons des limites des RMN en tant que modèle de laboratoire dans les études biomédicales, ainsi que de mettre en évidence certaines perspectives futures pour mieux comprendre la biologie extraordinaire des RMN.

Eusocialité RMN et poïkilothermie

Les RMN appartiennent à la famille des rats-taupes africains Bathyergidae et se trouvent dans les régions arides d'Afrique de l'Est, principalement en Somalie, au Kenya et en Éthiopie. Les bathyergides sont endémiques à l'Afrique subsaharienne et vivent dans une variété d'habitats qui diffèrent en ce qui concerne leur humidité relative, les types de sol et la diversité de la végétation. 2 Selon une récente analyse phylogénétique moléculaire, les bathyergides peuvent être divisés en six genres principaux : Bathyergus, Georychus, Heliophobius, Fukomys, Cryptomys et Hétérocéphalie. 3 Les espèces de ces genres peuvent être divisées en espèces solitaires (par exemple, le rat-taupe du Cap, Georychus capensis et le rat-taupe argenté, Heliophobius argenteocinereus), des espèces sociales (par exemple, le rat-taupe du Natal, Cryptomys hottentotus natalensis, et le rat-taupe Mahali, Cryptomys hottentotus mahali), et espèces eusociales : (par exemple, la RMN, H. glaber, et le rat-taupe Damaraland [DMR], Fukomys damarensis). 2,4

Comme les insectes sociaux, tels que les abeilles ou les termites, les RMN sont eusociaux et vivent en colonies pouvant compter jusqu'à 300 animaux. 1,4,5 L'eusocialité stricte, définie par le chevauchement des générations au sein d'une colonie, les soins coopératifs à la progéniture et la division du travail entre les groupes d'animaux reproducteurs et non reproducteurs, est extrêmement rare chez les mammifères et seuls les RMN et les DMR remplissent toutes ces caractéristiques. 1 Au sein de chaque colonie, une seule femelle reproductrice donne naissance à des petits et reste reproductivement active jusqu'à un âge avancé. 6,7 Morphologiquement, la femelle reproductrice est généralement plus grande que les autres rats-taupes de la colonie, 8 et supprime activement la capacité de reproduction des membres mâles et femelles de la colonie, 9 à l'exception d'un à trois mâles reproducteurs. Il est important de noter que, bien que maintenus à un stade prépubère tout en étant soumis à la suppression de la reproduction par la femelle reproductrice, 10 individus non reproducteurs sont capables de s'accoupler et de se reproduire efficacement lorsque l'occasion se présente, par exemple après la mort de la femelle reproductrice, ou lorsqu'ils sont séparés en tant que un couple reproducteur en captivité. 7

Comme nous le verrons dans les sections suivantes, ce mode de vie hautement social a un impact important sur la biologie des RMN, car on pense que l'eusocialité favorise l'apparition de la longévité, mais peut également aggraver les conditions hypoxiques/hypercapniques rencontrées par les RMN dans les terriers.

Le réseau souterrain de chambres et de tunnels où vivent les RMN peut s'étendre jusqu'à trois kilomètres, selon la disponibilité de nourriture et le nombre d'individus composant la colonie. 11 Comme de nombreux mammifères souterrains, les RMN se nourrissent principalement de racines, de tubercules et de bulbes de diverses espèces de plantes géophytes. 11 Cet habitat souterrain, en plus d'offrir une bonne protection contre la prédation, offre également des conditions climatiques stables, permettant de maintenir une température ambiante et des niveaux d'humidité dans les terriers. La température varie de 28°C à 32°C selon la profondeur du terrier avec peu de changement saisonnier, tandis que l'humidité est uniformément élevée (jusqu'à 90 & 37). 11,12 Cette température ambiante constante élevée est un facteur critique pour les RMN, car ils ont une faible capacité de thermorégulation. Les RMN présentent une température corporelle (Tb) étonnamment basse (environ 32 °C), 12 même en comparaison avec d'autres mammifères fouisseurs (par exemple, le petit rat-taupe aveugle, Spalax Leucodon: 37°C le rat-taupe argenté, H. argentiocinereus: 35°C et le spermophile du sud-est, Geomys pinetis: 36.1°C), 12 qui présentent également une Tb inférieure à celle des autres mammifères, en raison de taux de perte de chaleur plus élevés et de risques accrus de surchauffe et de perte d'eau pendant les activités de creusement dans les températures relativement plus élevées des terriers qu'au-dessus du sol. 12,13 Lorsqu'ils sont exposés à des températures en dehors de leur zone thermoneutre (31°C à 34°C), les RMN ne maintiennent pas leur Tb, et donc la Tb suit la température ambiante 12,14 (un fait que toute personne recevant un envoi de RMN peut attester pour « une boîte d'animaux à peine en mouvement se transforme après 30 minutes dans un incubateur à 32 °C, en une boîte d'animaux très énergétiques). Les RMN sont donc définis comme des poïkilothermes, 14 et on pourrait en effet prédire ce phénotype en considérant certaines de leurs caractéristiques morphologiques telles qu'une peau épaisse et glabre et peu de graisse sous-cutanée. 15 Cependant, ils possèdent un tissu adipeux brun qui est une propriété similaire des espèces homéothermiques 16 et utilisent leur environnement social pour réguler leur Tb, notamment par regroupement en groupes. 17

A notre connaissance, les RMN sont le seul mammifère poïkilotherme. Cette faible capacité de thermorégulation, probablement due à leurs faibles taux d'hormones thyroïdiennes 18, peut avoir des implications importantes pour d'autres aspects de la physiologie de la RMN, tels que la longévité ou la tolérance à l'hypoxie.

Les adaptations physiologiques à leurs conditions de vie extrêmes, ainsi que leurs traits mammifères très inhabituels, tels que l'eusocialité et la poïkilothermie, font de la RMN un modèle animal unique pour les études biomédicales.

Aperçu de la longévité et du vieillissement en bonne santé

À travers les espèces, la durée de vie maximale (MLSP) est positivement corrélée à la masse corporelle, de sorte qu'à mesure que la masse corporelle augmente, la mortalité extrinsèque (par exemple, la prédation) diminue et les espèces peuvent investir davantage dans le maintien de la fécondité et de la survie à long terme. 19 La RMN semble être l'une des rares exceptions à cette règle : similaire en masse à la souris de laboratoire, C57/BL6, Mus musculus (RMN adulte : 35 821175 g et souris adulte C57/BL6 : 25 821135 g), les RMN ont une MSLP de 32 ans contre 4 ans pour les souris. 20 Il a été suggéré que le mode de vie fouisseur des RMN et d'autres rongeurs à longue durée de vie contribue à l'allongement de la durée de vie, car il diminue également fortement la mortalité extrinsèque. Une analyse récente des données d'âge et de masse corporelle des vertébrés, tenant compte de l'habitat et de l'écologie, a montré une corrélation claire entre les modes de vie fouisseurs ou volants et l'allongement de la durée de vie. 19 Cependant, il a été avancé qu'un facteur de longévité plus important est l'eusocialité. En utilisant des données qui incluaient des espèces vaguement eusociales (telles que le loup, le chacal et le coyote), ainsi que la RMN et la DMR, il a été conclu que bien que la masse corporelle représente environ 30 % de la variation de la MLSP, la sociabilité affectait 3,3 % , tandis que l'habitat n'expliquait que 0,01 & 37 de l'effet. 21

En plus de la longue durée de vie, les RMN remplissent également tous les critères associés à une sénescence négligeable : la reine se reproduit tout au long de sa vie avec une fécondité pleinement maintenue, et il n'y a pas de changement lié à l'âge dans les fonctions physiologiques ou de changement progressif du taux de mortalité, comme cela est généralement observé dans la plupart des autres espèces qui présentent une détérioration progressive tout au long de la vie. 22 Les RMN ne montrent également aucun changement lié à l'âge dans le taux métabolique basal, la graisse corporelle, la densité minérale osseuse, et seulement de très petits changements dans la fonction cardiovasculaire et gastro-intestinale. 23,24 Les RMN montrent cependant une diminution rapide des fonctions lorsqu'elles atteignent le MLSP et vieillissent très rapidement juste avant la mort. 22,25

Les enquêtes sur les adaptations moléculaires et les changements métaboliques des RMN ont mis au jour quelques indices sur les raisons pour lesquelles ce petit rongeur vit une vie longue et en bonne santé. Contrairement à la notion selon laquelle les dommages oxydatifs sont nocifs pour la santé, les RMN présentent des niveaux élevés de dommages oxydatifs à l'ADN dès le plus jeune âge, mais semblent capables de traiter ces dommages plus efficacement que d'autres organismes. 25 Il a été suggéré que le génome RMN a un faible taux de mutation de fond et une faible diversité de nucléotides, ce qui indiquerait un contrôle plus efficace des dommages à l'ADN, mais il n'est pas clair si cette observation n'est pas seulement une conséquence du petit pool génétique et de la consanguinité extrême. , puisqu'il peut également être observé dans le DMR eusocial. 26,27 Il est intéressant de noter que dans les DMR, il a été observé que les dommages oxydatifs sont plus faibles chez les femelles reproductrices à vie plus longue que chez les autres membres de la colonie, 28 ce qui suggère que le statut de reproduction est probablement important. En effet, les preuves indiquent que la femelle reproductrice dans les colonies DMR vit plus longtemps que les femelles non reproductrices, 29 et il serait intéressant de déterminer si la même chose est vraie pour les RMN.

Par rapport aux souris, les protéines RMN ont des niveaux plus élevés de résidus de cystéine, qui ont été suggérés pour agir comme un tampon des dommages oxydatifs. Alors que les organismes vieillissants accumulent des protéines qui présentent à la fois une cystéine oxydée de manière irréversible et une polyubiquitination, 30 RMN ne montrent aucun changement lié à l'âge dans leurs faibles niveaux globaux de l'une ou l'autre, ce qui indique que leurs protéines sont maintenues dans un état sain tout au long de leur vie. 25 En outre, le génome RMN montre une expansion des familles de protéines de choc thermique HSP70 et HSP90, qui pourraient jouer un rôle dans la prévention du mauvais repliement des protéines. 31 Il est intéressant de noter que le dépliement des protéines en réponse au traitement à l'urée était beaucoup plus prononcé chez la souris qu'en RMN, et alors que la quantité de protéines dépliées augmentait avec l'âge chez les souris, ce n'était pas le cas dans les RMN. 25 En outre, il a été démontré que les ligases d'ubiquitine du domaine RING sont enrichies en pseudogènes dans le génome RMN, ce qui suggère qu'il existe des niveaux inférieurs d'ubiquitination. Les cellules hépatiques 32 RMN ont également une activité protéasome cytosolique plus élevée que les souris, ce qui suggère une dégradation et un renouvellement accrus des protéines. 33,34 De plus, les cellules hépatiques RMN présentent une autophagie accrue, qui a déjà été associée à une durée de vie plus longue chez les oiseaux, et pourrait contribuer à un métabolisme cellulaire plus sain. 35 Un facteur contribuant au métabolisme sain des protéines pourrait être le changement observé dans le traitement des ribosomes, où l'ARNr RMN 28S est clivé en deux molécules. 36 Suite à cette rupture, les cellules RMN ont une fidélité de traduction plus élevée, ce qui est cohérent avec l'observation antérieure selon laquelle il y a moins d'accumulation de protéines ubiquitinées ou d'agrégats liés à l'âge de protéines mal repliées. 36 Il a été supposé que ce changement dans le traitement de l'ARNr 28S était présent chez l'ancêtre commun du clade hystricognath (auquel appartiennent les Bathyergidae), puisqu'il est également présent dans le tuco tuco d'Amérique du Sud (Ctenomys brasiliensis) et Degu (Octodon octodon), mais pas chez le cobaye sud-américain ou le DMR africain, 27 suggérant qu'il était présent avant qu'une dispersion géographique ne se produise, même s'il a été perdu par des espèces sur les deux continents.

Les RMN ne montrent aucun signe de neurodégénérescence, mais elles expriment des niveaux plus élevés d'amyloïde et une version fortement phosphorylée de la protéine tau, toutes deux associées à la maladie d'Alzheimer, par rapport à un modèle murin transgénique de la maladie d'Alzheimer . 37,38 Cependant, aucune agrégation de ces protéines ou formation de plaques n'a été observée, et il a été suggéré qu'une teneur élevée en tau amyloïde et phosphorylée pourrait fonctionner comme des régulateurs neuronaux dans un environnement de stress oxydatif élevé. 38 Le maintien de l'intégrité neuronale a également été attribué à la neuréguline 1 et à son récepteur ErbB4, qui sont tous deux élevés chez les rongeurs à longue durée de vie, les RMN présentant les niveaux observés les plus élevés. 39 La neuréguline 1 a également été indiquée comme cardio-protectrice 40 et il est à noter que les RMN ne présentent pas de vieillissement cardiovasculaire significatif. 24 Un autre facteur de transcription impliqué dans la santé cardiovasculaire et la longévité est le facteur nucléaire lié au facteur érythroïde 2 (NRF2). 41,42 NRF2 régule la transcription des antioxydants, des chaperons et d'autres molécules cytoprotectrices. 43 Deux régulateurs de NRF2, Keap1 et βTrCP, qui ciblent NRF2 pour la dégradation, 44,45 sont négativement corrélés avec MLSP et les niveaux élevés d'activité NRF2 dans les espèces souterraines peuvent avoir résulté d'une évolution convergente. 24,46

Les modèles murins de longévité sont associés à une restriction calorique et à une diminution de la signalisation du facteur de croissance analogue à l'insuline. 47,48 Ces animaux sont généralement plus petits, ce qui suggère qu'au sein d'une espèce, une masse corporelle plus petite est corrélée à une durée de vie plus longue. 49 En tenant compte des niveaux de récepteurs du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1R) dans les tissus de 16 espèces de rongeurs avec différentes tailles corporelles et MLSP, il a été montré que les niveaux d'IGF1R dans le cerveau, mais pas dans d'autres tissus, sont fortement corrélés négativement avec MLSP . 50 Hystricognaths, y compris les cobayes, les porcs-épics à crête, la DMR et la RMN ont développé un métabolisme alternatif du glucose qui ne repose pas sur l'insuline et le récepteur de l'insuline, mais utilise plutôt l'IGF2R et sa protéine de liaison, qui ressemble étroitement à un mode de manipulation du glucose habituellement observé chez le fœtus, 51 ce qui est en accord avec l'observation d'une signalisation IGF1R abaissée dans des modèles de rongeurs restreints en calories. 47

Mécanismes moléculaires de la résistance au cancer

Selon Cancer Research UK52, il y a eu plus de 330 000 nouveaux cas de cancer en 2011 et plus de 160 000 décès liés au cancer en 2012 au Royaume-Uni (respectivement Ӭ,5% et Ӭ.2% de la population britannique) . Ces statistiques indiquent l'importance d'accroître notre compréhension de la pathogenèse du cancer afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La RMN, aux côtés d'autres espèces résistantes au cancer, offre un aperçu unique de la pathogenèse du cancer, en tant qu'espèce résistante au cancer, car elle possède vraisemblablement une pléthore de mécanismes différents que la recherche biomédicale pourrait exploiter pour le traitement du cancer chez les patients.

RMN, et d'autres rongeurs à longue durée de vie tels que les DMR, et le rat-taupe aveugle (BMR) (Spalax galili), ne semblent pas développer de cancer tout au long de leur longue vie et, en outre, le cancer ne peut pas être induit artificiellement. De plus, lors de la transformation de l'oncogène avec l'antigène SV40 grand T (LT) et Ras G12V, qui conduit généralement à la formation de tumeurs chez les souris et les cellules de rat, les cellules RMN subissent une crise lorsqu'elles sont transplantées dans des souris immunodéficientes (la crise est un état terminal entraînant une nécrose en raison de dommages à l'ADN et d'un dysfonctionnement chromosomique). 56,57 Il a donc été proposé que la crise puisse agir comme un mécanisme suppresseur de tumeur dans les cellules RMN. 57

Un mécanisme courant de prévention du cancer chez les organismes à longue durée de vie, tels que les humains, est la sénescence réplicative, la suppression de l'activité de la télomérase dans les cellules somatiques pendant la vie adulte. 58 Dans les cellules réplicatives, la télomérase empêche le raccourcissement des régions télomériques des chromosomes, et dans les organismes à sénescence réplicative, cette activité est limitée aux cellules souches adultes.Cependant, chez les rongeurs, l'activité de la télomérase semble co-évoluer avec la masse corporelle plutôt qu'avec la durée de vie, et les petits rongeurs à longue durée de vie tels que les RMN et l'écureuil gris de l'Est, Sciurus carolinensis, conservent l'activité de la télomérase dans les cellules somatiques, suggérant que d'autres mécanismes anticancéreux doivent exister. 59 Il a été observé que chez la plupart des rongeurs à longue durée de vie (p. petits rongeurs comme les souris. 60,61

La clé de la résistance au cancer par RMN pourrait être un phénomène appelé inhibition de contact précoce (ECI), qui implique les voies du rétinoblastome (Rb) et p53 et p16 (Figure 1). 54 La voie Rb contient des régulateurs du contrôle du cycle cellulaire, en particulier la progression G1, et p53 est impliqué dans l'apoptose et des mutations d'arrêt du cycle cellulaire dans les deux oncogènes peuvent être trouvées dans la majorité des cancers. 62 Les lignées cellulaires de mammifères cultivées cessent de proliférer lorsqu'elles forment une monocouche grâce à un mécanisme appelé inhibition de contact, qui utilise l'inhibiteur de kinase cycline-dépendante p27 pour arrêter le cycle cellulaire en phase G1. 63 Les fibroblastes RMN stoppent la prolifération à une densité cellulaire trois fois inférieure à celle des fibroblastes de souris, dès que les contacts cellule-cellule sont établis. 54 Cette ECI est médiée par l'arrêt du cycle cellulaire via les voies Rb et p16, 64 et une réponse apoptotique utilisant la voie p53. 65 L'inhibition de ces deux facteurs à l'aide de la LT abolit l'ECI dans les cellules RMN, mais lorsque l'ECI est perdue, les cellules RMN dépendent de la régulation positive de p27 pour l'inhibition du contact si l'un des facteurs est bloqué, les cellules commencent à se développer plus densément, mais subissent finalement apoptose. 54 En supposant que l'ICE est un mécanisme important pour la résistance au cancer dans les RMN, alors déterminer comment elle est déclenchée pourrait être un pas en avant important dans l'identification d'un mécanisme potentiel d'inhibition de la croissance tumorale chez l'homme. Il a été récemment suggéré que l'ICE est initiée par l'acide hyaluronique (HA), un disaccharide non ramifié acide glucuronique/N-acétylglucosamine polymère de la matrice extracellulaire. 66 Les fibroblastes RMN isolés produisent une HA de masse moléculaire élevée (HMM-HA) (RMN : 6 à 12 MDa, comparé à l'HA de souris : 0,5 à 3 MDa), et une enzyme responsable de la synthèse de l'HA, la HA synthase HAS2, est surexprimée chez l'adulte. RMN des fibroblastes cutanés par rapport à ses niveaux dans les fibroblastes murins et humains. 67 De plus, la RMN HAS2 a deux changements d'acides aminés qui pourraient expliquer sa haute activité et l'enzyme qui décompose l'HA, la hyaluronidase, affiche une activité plus faible. 67 Il a été suggéré que HMM-HA agit via son récepteur, CD44, pour activer l'expression élevée de p16 qui coïncide avec l'ECI. Fait intéressant, les gènes codant pour CD44 et HMMR (un autre récepteur HA), montrent des signes de sélection positive dans les RMN, 68 et les cellules RMN traitées avec des bloqueurs de CD44, ou cultivées avec de la hyaluronidase, montrent une absence d'ECI et des niveaux réduits de p16, tandis que les cellules embryonnaires humaines les cellules rénales (HEK) surexprimant la RMN HAS2 ont commencé à sécréter du HMM-HA. 67 Cependant, il n'a pas été testé si ces cellules HEK ont des niveaux élevés de p16 ou présentent des propriétés ECI. Il a également été démontré que le BMR sécrète du HMM-HA, bien que ses cellules ne présentent pas d'ECI, 69 et on ne sait pas si elles ont des niveaux élevés de p16 ou de p27. Les DMR partagent l'un des deux changements d'acides aminés trouvés dans la RMN HAS2, et sécrètent également HMM-HA, mais il reste à déterminer s'ils montrent une ECI. 27 Il a été suggéré que HAS2 subit une sélection purificatrice chez d'autres mammifères, mais il reste à déterminer si cela peut être lié ou non à la résistance au cancer. 70 BMR ont cependant une mutation dans le domaine de liaison à l'ADN du p53 gène, ce qui conduit à une diminution de l'activité de p53 et de la voie pro-apoptotique en aval, 71 et qui pourrait contribuer à la mort cellulaire nécrotique observée. Les RMN ne montrent pas de changements dans l'expression de p53, ils montrent cependant une sélection positive dans le locus de p53 et des motifs de proline supplémentaires dans un domaine riche en proline, qu'ils partagent avec les humains et qui pourrait être un mécanisme de stabilisation co-évolué avec une durée de vie prolongée et une réponse améliorée aux dommages de l'ADN. 68 Plus récemment, il a été découvert que les RMN expriment un produit supplémentaire à partir des inhibiteurs du locus de la kinase 4 dépendante de la cycline (INK4) (Figure 1). 72 En plus de p15, p16 et du cadre de lecture alternatif, l'épissage alternatif de l'exon 1 p15 et des exons 2 et 3 p16 crée pALT (nommé pour l'épissage alternatif), qui est présent dans les cellules et les tissus RMN, mais n'est pas trouvé dans cellules de souris ou humaines. Fait intéressant, son expression est fortement induite au cours de l'ICE et des facteurs de stress, tels que le rayonnement ultraviolet, et le locus INK4a/b a été fortement régulé à la hausse par l'encombrement cellulaire et l'accumulation de HMM-HA, 72 suggérant qu'il joue un rôle dans la mécanisme de défense cellulaire des RMN. Lorsqu'il est exprimé dans des cellules humaines, pALT a obtenu une induction plus forte du cycle cellulaire que p15 ou p16 seul. 72 Voir la figure 1 pour un résumé des mécanismes de résistance au cancer proposés en RMN.

Figure 1 Inhibition de contact précoce (ECI) en RMN.
Remarques : (A) La transcription du locus RMN INKa/b donne naissance à un nouveau variant d'épissage, pALT, constitué du premier exon de p15 et des deuxième et troisième exons de p16. (B) Avec l'augmentation de la densité cellulaire, les niveaux d'expression de pALT et p16 augmentent, tandis que HMM-HA est sécrétée par les cellules, ensemble ces événements participent à l'ICE. Dans d'autres organismes, l'inhibition du contact est probablement signalée par une augmentation de l'expression de p27 et se produit à une densité cellulaire plus élevée. Adapté de Seluanov A, Hine C, Azpurua J, et al. L'hypersensibilité à l'inhibition de contact fournit un indice de la résistance au cancer du rat-taupe nu. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009106(46):19352� 54 et Tian X, Azpurua J, Ke Z, et al. Le locus INK4 du rongeur résistant aux tumeurs, le rat-taupe nu, exprime une isoforme hybride p15/p16 fonctionnelle. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015112(4):1053�. 72
Abréviation : RMN, rat-taupe nu.

Tolérance à l'hypoxie comme adaptation à un habitat souterrain

L'hypoxie, un faible niveau d'oxygène, est impliquée dans de nombreuses pathologies, notamment l'ischémie cérébrale (par exemple, un accident vasculaire cérébral), les malformations cardiaques, le cancer et les troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d'Alzheimer. 73󈞷 Une caractéristique de l'ischémie est qu'elle produit la mort cellulaire parce que les cellules utilisent principalement l'oxygène pendant le métabolisme aérobie pour produire de l'adénosine tri-phosphate (ATP), et donc la privation d'oxygène prive les cellules de la capacité de produire suffisamment d'ATP. Le système nerveux central est particulièrement sensible aux agressions hypoxiques en raison de ses besoins énergétiques élevés par rapport à ses faibles réserves énergétiques. La plupart de l'ATP utilisé par les neurones est dédié au maintien des gradients ioniques et des potentiels membranaires lors de la transmission synaptique. 76,77 La réduction rapide des niveaux d'ATP cellulaire pendant les agressions hypoxiques/ischémiques entraîne une perturbation de l'homéostasie des ions et des neurotransmetteurs, 78,79 une augmentation des niveaux de calcium intracellulaire, 80 et conduit à des dommages neuronaux irréversibles et à la mort cellulaire. 81 De plus, l'accumulation de sous-produits toxiques créés au cours du métabolisme anaérobie, tels que l'acide lactique et les protons, induisent une acidose tissulaire qui peut aggraver la neurotoxicité par l'activation des canaux ioniques à détection d'acide (ASIC). 82

L'utilisation de modèles animaux sensibles à l'hypoxie, tels que les souris et les rats de laboratoire, a fait progresser notre compréhension de certains des mécanismes de médiation des dommages neuronaux induits par l'hypoxie et a ainsi identifié certaines cibles thérapeutiques moléculaires. Cependant, il est tout aussi judicieux d'étudier comment les organismes tolérants à l'hypoxie font face à de faibles niveaux d'oxygène, car ces organismes ont développé des stratégies physiologiques, cellulaires et/ou moléculaires réussies pour survivre aux agressions hypoxiques, et il est possible que la compréhension mécaniste de ces stratégies pourrait identifier de nouvelles cibles pour la prévention et/ou le traitement des blessures liées à l'hypoxie.

De nombreux vertébrés connaissent des périodes d'hypoxie dans le cadre de leur activité normale, 83,84 comme les mammifères plongeurs et hibernants (p. Cystophora cristata, et les spermophiles arctiques, Spermophilus parryii), les reptiles (par exemple, la tortue peinte de l'Ouest, Chrysémys picta), les poissons (par exemple, le carassin, Carassius carassius) et les amphibiens (p. ex. la grenouille rousse, Rana temporaire). De plus, les espèces souterraines ont également fait l'objet d'une attention particulière pour leur extrême résistance à l'hypoxie, 84󈟂 y compris les RMN, qui rencontrent probablement des niveaux d'oxygène aussi bas que 6%, 12,87 en raison d'une combinaison de leur habitat souterrain, mal ventilé et de grande taille. taille de la colonie.

La capacité de faire face à de faibles niveaux d'oxygène soutenus est facilitée par l'hémoglobine RMN, qui a une affinité pour l'oxygène plus élevée que les souris 88, assurant ainsi l'apport d'oxygène dans des conditions de faible teneur en oxygène. De plus, la tolérance à l'hypoxie par RMN peut également s'expliquer par son taux métabolique basal étonnamment bas (entre 0,27 et 1 mL d'O2/g/h dans sa plage thermoneutre), 12,14,23,85,89 par rapport à la souris (&# 621,2 mL O2/g/h), 90,91 permis par sa faible Tb. Au cours de l'hypoxie 3 & 37, le taux métabolique RMN est encore plus réduit. 85 La suppression métabolique est une adaptation physiologique courante des espèces tolérantes à l'hypoxie, 92 afin de réduire la consommation d'ATP, de sorte que l'offre corresponde à la demande lorsque les pools d'ATP disponible sont réduits pendant les périodes hypoxiques. 93 Par ailleurs, l'existence d'interactions étroites entre Tb et hypoxie est connue depuis plusieurs années. 94 Par exemple, on pense que l'hypothermie est neuroprotectrice dans les agressions hypoxiques, notamment en réduisant les taux métaboliques du cerveau, 95 bien que les avantages cliniques de l'hypothermie thérapeutique soient encore débattus. 96 Ainsi, la thermorégulation poïkilothermique particulière des RMN les établit comme un modèle mammifère unique pour étudier la suppression métabolique dans l'hypoxie, 97 et le rôle de la thermorégulation dans le développement de conditions pathologiques induites par l'hypoxie.

En plus des adaptations physiologiques au niveau de l'organisme, les RMN ont développé une tolérance à l'hypoxie au niveau neuronal. Dans l'hippocampe de souris sensibles à l'hypoxie, la déplétion en oxygène a induit un déclin rapide de la transmission synaptique tandis que l'anoxie a entraîné la mort neuronale en dix minutes. 98 En revanche, les tranches d'hippocampe des RMN ont maintenu une activité synaptique pendant l'hypoxie et, de manière plus radicale, dans les 30 à 40 premières minutes de l'anoxie. 98 De plus, un nombre important de tranches de RMN (environ 75 & 37), ont récupéré une activité synaptique fonctionnelle lors du retour à la normoxie, alors qu'aucune récupération n'a été observée dans les tranches de souris. 98 De plus, moins de mort cellulaire se produit dans les tranches d'hippocampe organotypiques provenant de RMN par rapport aux tranches de rats après privation d'oxygène-glucose. 99 Ces résultats soutiennent fortement le fait que les neurones RMN sont capables de faire face à des agressions hypoxiques sévères avec une neurotoxicité atténuée par rapport à la souris. En fait, les tranches d'hippocampe RMN perfusées avec des solutions hypoxiques ont accumulé moins de calcium que les tranches de souris, 100 suggérant un mécanisme adaptatif pour diminuer la signalisation du calcium intracellulaire et éviter la neurotoxicité qui en résulte.

La modulation des récepteurs neuronaux NMDA (NMDAR) est un acteur majeur de l'excitotoxicité, afin de réduire la neurotoxicité médiée par le calcium, qui est courante chez les animaux tolérants à l'hypoxie. 101� Chez les souris néonatales tolérantes à l'hypoxie, l'expression différentielle des sous-unités GluN2 NMDAR est associée à la sensibilité à l'hypoxie. 106 L'expression de la sous-unité GluN2D est transitoire au cours du développement et on pense qu'elle confère une tolérance à l'hypoxie aux nouveau-nés car elle raccourcit le temps d'ouverture des canaux et diminue l'entrée du calcium neuronal. 106 En revanche, les RMN maintiennent des niveaux élevés de la sous-unité GluN2D à l'âge adulte, ce qui implique qu'ils conservent la capacité de réduire l'accumulation de calcium induite par l'hypoxie tout au long de leur vie. 107 Une régulation à la hausse similaire des sous-unités GluN2D est également trouvée dans le BMR, 103 suggérant une convergence évolutive de ces mécanismes moléculaires de tolérance à l'hypoxie. Ainsi, les RMN sont l'un des rares mammifères connus pour moduler leur activité glutamatergique pour faire face avec succès aux défis hypoxiques, 84,103 bien que les mécanismes moléculaires d'une telle régulation ne soient pas entièrement compris. D'autres recherches utilisant des RMN tolérantes à l'hypoxie amélioreront notre connaissance des mécanismes moléculaires réduisant la neurotoxicité médiée par le glutamate et le calcium dans les agressions hypoxiques, et pourraient ouvrir de nouvelles voies pour des stratégies thérapeutiques.

Les nocicepteurs sont des neurones sensoriels qui peuvent être activés par des stimuli nocifs, généralement perçus comme de la douleur, tels que la chaleur, le froid, la force mécanique ou des produits chimiques. 108� La capacité d'un organisme à détecter des stimuli nocifs est essentielle à sa survie, un point validé par la similitude des nocicepteurs avec les organismes du règne animal, 109,111� mais la douleur chronique, qui ne sert souvent aucun avantage pour la survie, est très répandue 19 % de la population humaine adulte devraient ressentir une douleur chronique à un moment donné de leur vie, et la majorité de ces patients décrivent leurs analgésiques comme inadéquats. 115 Des études récentes utilisant la RMN comme nouveau modèle dans la recherche sur la nociception ont permis d'identifier certains des mécanismes moléculaires à l'origine de la douleur, ce qui renforce ainsi la validité de l'utilisation de cette espèce dans la recherche à visée biomédicale, comme nous le verrons maintenant.

Chez les mammifères, la plupart des nocicepteurs sont des fibres C non myélinisées, mais il existe également des fibres A faiblement myélinisées. 109 110 116 fibres C peuvent être largement classées en populations non peptidergiques et peptidergiques, ces dernières exprimant la substance neurotransmettrice P (SP) et le peptide lié au gène de la calcitonine. 117 Les RMN sont particulières en ce que leurs nerfs cutanés présentent une relative rareté de fibres C, 118 mais plus curieusement encore, les fibres C RMN cutanées semblent complètement dépourvues de SP et de peptide lié au gène de la calcitonine. 119 Une enquête sur les comportements nocifsifs a révélé que les RMN répondent par des comportements d'évitement aux stimuli thermiques et mécaniques nocifs similaires à ceux des souris. 120 121 RMN développent une hyperalgésie mécanique, mais pas thermique lors de l'injection d'un adjuvant complet de Freund, et ne présentent pas d'hyperalgésie thermique induite par le facteur de croissance nerveuse. 121 Les RMN sont également comportementales insensibles à la capsaïcine, aux vapeurs d'ammoniac et aux démangeaisons induites par l'histamine, qui sont toutes connues pour activer les fibres C peptidergiques chez d'autres mammifères. 122,123 Il est intéressant de noter que les neurones isolés du ganglion de la racine dorsale (DRG) répondent à la fois à la capsaïcine et à l'histamine, ce qui suggère que le manque de comportement n'est pas dû à l'insensibilité des neurones sensoriels, et la capsaïcine active les neurones sensoriels dans la préparation des nerfs cutanés in vitro. 121,123 Cependant, l'infusion intrathécale de SP, avant l'administration de capsaïcine ou d'histamine, sauve respectivement les comportements nocifensive et de grattage. 121,124 Ces résultats suggèrent que les récepteurs de la neurokinine-1 SP sont présents et fonctionnels dans les circuits de la moelle épinière RMN et, comme chez la souris, les récepteurs de la neurokinine-1 sont exprimés dans la corne dorsale superficielle de la moelle épinière RMN (Figure 2). 121

Figure 2 Circuits de douleur dans la RMN.
Remarques : ( A ) La souris et la RMN ont des fibres C sensibles et insensibles à la capsaïcine. L'injection sous-cutanée de capsaïcine, la substance qui donne un goût piquant aux feuilles de piment, dans la peau de la patte induit des comportements douloureux (léchage) chez la souris (panneau du haut), mais pas la RMN (panneau du milieu), cependant, l'administration intrathécale de SP avant l'injection de capsaïcine sauve la sensibilité comportementale à la capsaïcine et induit de la douleur (panneau inférieur). ( B ) Le domaine IV de la RMN NaV1.7 contient un motif d'acides aminés qui confère une insensibilité aux acides (EKE), un motif partagé par d'autres animaux fouisseurs et ceux qui vivent en grand nombre dans les grottes, mais manquant chez d'autres espèces. Adapté de Park TJ, Lu Y, Jüttner R, et al. Insensibilité sélective à la douleur inflammatoire chez le rat-taupe africain nu (Heterocephalus glaber). PLoS Biol. 20086(1):e13. 121 Smith ES, Omerbašić D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR. La base moléculaire de l'insensibilité aux acides chez le rat-taupe africain nu. Science. 2011334(6062):1557�. 126 Fang X, Seim I, Huang Z, et al. Adaptations à un environnement souterrain et longévité révélées par l'analyse des génomes de rat-taupe. Représentant de cellule. 20148(5):1354�. 27
Abréviations : DMR, Damaraland NaV de rat-taupe, RMN du sodium voltage-dépendant, SP de rat-taupe nu, substance P.

Les RMN sont également insensibles à la douleur et aux vapeurs acides induites par l'acide. 121,125 En utilisant la préparation in vitro des nerfs cutanés, l'acide n'a pas réussi à exciter les neurones sensoriels RMN, 121 suggérant ainsi que l'absence de réponse nociveensive à l'acide est que les neurones RMN sont insensibles à l'acide. Une enquête plus approfondie a révélé que les neurones RMN DRG isolés répondent à l'acide et que les capteurs de protons RMN, tels que ASIC1a, ASIC1b et le potentiel de récepteur transitoire vanilloïde 1 ont une sensibilité aux protons similaire à celle des homologues de souris. 126 Comment alors les neurones RMN ne déclenchent-ils pas de potentiels d'action en réponse à l'acide ? Nous avons identifié que les courants de sodium voltage-dépendants (NaV) étaient plus fortement inhibés par l'acide dans les neurones RMN DRG que les neurones DRG de souris. Le clonage et l'analyse fonctionnelle ultérieurs ont démontré que la RMN NaV1.7 a une variation d'acides aminés résultant en des acides aminés plus chargés négativement qui rendent le canal plus sensible au bloc de protons : 126 acide agit comme un anesthésique, plutôt qu'un activateur, des neurones sensoriels RMN. Fait intéressant, le motif NaV1.7 de résistance aux acides est partagé entre la RMN et d'autres espèces souterraines ou troglodytiques, 126 127 suggérant qu'il s'agit d'une adaptation à un environnement riche en dioxyde de carbone (Figure 2). Dans le sang, le dioxyde de carbone se dissocie en bicarbonate et protons, et un excès de dioxyde de carbone peut conduire à une acidification des tissus, entraînant, outre d'autres effets sur le métabolisme, des douleurs acides.

Les RMN présentent également des changements extrêmes dans le système opioïde par rapport à d'autres mammifères. Chez le rat, les opioïdes tels que la morphine ou la codéine induisent une forte réponse antinociceptive, réduisant par exemple la latence de réponse lors d'un test de plaque chauffante. 129 Dans les RMN, les opioïdes conduisent à des comportements hyperactifs et agressifs, tels que des animaux s'entretuant. 120 Des investigations supplémentaires ont révélé que les agonistes opioïdes mu et delta provoquent une hyperalgésie réversible à la naloxone (un antagoniste des opioïdes) dans les RMN du test de la plaque chauffante, tandis que seul un agoniste kappa spécifique aux opioïdes provoque une analgésie, 130 suggérant que certains aspects de la nociception sont signalés par un -système nociceptif opioïde.Cependant, dans le test au formol, la morphine et les agonistes synthétiques des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa étaient antinociceptifs, 131 132 indiquant que pour certains aspects de la nociception périphérique, les systèmes opioïdes jouent un rôle dans la RMN.

Perspectives et limites futures

Les RMN constituent une ressource incroyable pour la recherche biomédicale avec une traduction potentielle des soins de santé en raison de ce que ces mammifères ont évolué afin de faire face à leur habitat extrême (par exemple, l'hypoxie/hypercapnie), et en montrant de nombreuses adaptations aux facteurs de stress biologiques (par exemple, la longévité et le cancer la résistance). Bien que certains de ces phénotypes soient partagés avec d'autres espèces de vertébrés (par exemple, la tolérance à l'hypoxie/hypercapnie chez les mammifères hibernants et d'autres espèces de rats-taupes), les RMN possèdent une combinaison de caractéristiques qui les désignent comme un modèle animal singulier (Figure 3). Cependant, il est à noter que la majorité des études de la littérature actuelle ont comparé les RMN avec la souris ou le rat, et qu'il existe une relative méconnaissance des espèces qui, d'un point de vue phylogénétique, sont plus proches des RMN. , par exemple, le rat dassie (Pétromus typique), et l'aulacode (Thyronomie), qui, avec les bathyergides, appartiennent à l'infraordre Phiomorpha. D'autres comparaisons entre espèces permettront de mieux comprendre à quel point les RMN sont uniques et aideront ainsi à établir les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la physiologie de la RMN.

Figure 3 Adaptations physiologiques de la RMN.
Notes : Résumé schématique des adaptations physiologiques des RMN. Les lignes pleines entre les cases représentent les interactions connues entre les traits physiologiques, les lignes pointillées indiquent les liens putatifs. Les domaines biomédicaux ou les maladies auxquelles chaque adaptation physiologique peut être liée sont en rouge. Photo reproduite avec l'aimable autorisation de l'auteur LN Schuhmacher.
Abréviation : RMN, rat-taupe nu.

Il est important de noter que les adaptations physiologiques étudiées en RMN par rapport à un domaine biomédical particulier chevauchent souvent des domaines de recherche secondaires. Par exemple, les voies médiées par l'hypoxie sont impliquées dans la tumorigenèse 133 et les agressions hypoxiques aggravent les maladies neurodégénératives 134. Il pourrait donc être rentable d'explorer ces aspects dans les RMN qui, à l'état sauvage, vivent dans un environnement hypoxique chronique sans développer ces pathologies. De plus, la tolérance cellulaire RMN au stress oxydatif élevé, principalement examinée au regard de leur extrême longévité, 25 135 peut être impliquée dans d'autres aspects de sa physiologie, car les espèces réactives de l'oxygène, notamment générées lors de l'hypoxie, agissent sur les voies moléculaires impliquées dans le cancer, l'inflammation et les maladies neurodégénératives. 136,137 Certaines des interactions les plus frappantes entre les adaptations RMN sont résumées dans la figure 3.

Néanmoins, l'utilisation des RMN comme modèle animal de laboratoire standard présente certaines limites expérimentales. Tout d'abord, comme les souris et les rats de laboratoire couramment utilisés, les RMN sont des rongeurs et on peut donc discuter de l'écart relatif séparant ces espèces des humains, afin de développer des stratégies thérapeutiques translationnelles appropriées. Plus précisément, la reproduction RMN en laboratoire est plus incertaine et chronophage que pour les colonies souris/rat, notamment du fait qu'il n'y a qu'une seule femelle reproductrice par colonie et que la période de gestation est beaucoup plus longue que celle des souris. 7,138 Ainsi, le développement de RMN transgéniques serait difficile à réaliser dans un avenir proche, mais avec les progrès rapides de la technologie d'édition du génome, comme CrispR, et la simplicité toujours croissante et les coûts décroissants de la fabrication de souris transgéniques, le potentiel de génération de knock- chez les souris qui expriment des gènes d'intérêt à partir des RMN est une possibilité certaine, cette ligne de recherche est facilitée par le génome RMN ayant été séquencé. Enfin, il y a aussi l'élément logistique à considérer : les RMN sont des mammifères poïkilothermes, eusociaux, ce qui signifie que pour abriter cette espèce, une installation de recherche doit disposer d'un espace suffisant pour accueillir un grand système de cages (interconnecté par des tunnels), qui ne rentre pas dans la norme systèmes de rayonnages à cages, il est également nécessaire de pouvoir contrôler à la fois la température et l'humidité dans cet espace.

En résumé, nous pensons que l'étude des RMN et de leur biologie extrême améliorera notre compréhension de la biologie normale, ce qui à son tour aidera notre enquête sur les mécanismes sous-jacents à diverses maladies biologiques qui ont un impact croissant sur la société moderne, telles que les maladies neurodégénératives, le vieillissement, le cancer et les accidents vasculaires cérébraux.

Les auteurs ne rapportent aucun conflit d'intérêt dans ce travail.

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