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E8. Inhibiteurs multivalents - Biologie

E8. Inhibiteurs multivalents - Biologie


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Dans le guide d'étude précédent sur la liaison et la transcription, nous avons discuté de la façon dont une protéine pourrait se lier à l'ADN de manière coopérative si elle interagit avec une protéine pré-liée adjacente à son site de liaison normal ainsi qu'à son propre site de liaison. Une interaction entre le ligand multivalent et le récepteur est nécessaire pour l'interaction biologique initiale entre eux.

En diminuant le koff apparent comme décrit ci-dessus, de multiples interactions de liaison faible peuvent être efficacement transformées en interactions fortes. La création d'inhibiteurs médicamenteux multivalents des interactions virales ou bactériennes avec les récepteurs de la membrane cellulaire augmenterait leur efficacité. Par exemple, considérons la liaison du virus de la grippe à son récepteur sur une cellule. Deux protéines virales, l'hémagglutinine, ainsi que la neuraminidase, se lient aux résidus d'acide sialique sur les récepteurs glycoprotéiques des cellules. Un seul dérivé d'acide sialique monovalent (agissant comme un médicament) serait un inhibiteur de faible affinité de l'interaction virus-cellule. Un inhibiteur multivalent, dans lequel plusieurs dérivés d'acide sialique étaient liés de manière covalente à un liposome, s'est avéré être un inhibiteur beaucoup plus efficace car il pouvait se lier à plusieurs molécules d'hémagglutinine et de neuramindase sur la surface virale avec un Kd apparemment inférieur. Cet inhibiteur est 1000 fois plus puissant que l'inhibiteur monovalent. Cette technique peut être utilisée non seulement pour inhiber, mais aussi pour activer des réactions biologiques.

Figure : Inhibiteur multivalent du virus de la grippe

Un autre mécanisme peut également expliquer les effets amplifiés des ligands multivalents en plus des effets sur le koff (qui est lié à la concentration locale efficace du ligand au site récepteur - un effet également appelé effet chélate). Ceux-ci comprennent le regroupement induit par un ligand de récepteurs sur la surface cellulaire et la liaison de ligands multivalents à plus d'un site ou sous-site sur le récepteur. Ceux-ci sont illustrés ci-dessous.

Figure : Modèles de liaison de ligands multivalents


Cibler une conception d'inhibiteur d'entrée multivalent d'une infection à norovirus basée sur des expériences de RMN

Les norovirus se fixent à leurs cellules hôtes par l'intermédiaire d'antigènes de groupe sanguin histo (HBGA), et les composés qui interfèrent avec cette interaction sont susceptibles d'avoir un intérêt thérapeutique ou diagnostique. Il est montré que les études de liaison RMN peuvent simultanément identifier et différencier le site de liaison des ligands HBGA et des ligands complémentaires à partir d'une grande bibliothèque de composés, facilitant ainsi la conception de puissants ligands hétérobifonctionnels. Des expériences de RMN par différence de transfert de saturation (STD), des expériences de RMN filtrées par spin-lock et des expériences de NOE interligand (ILOE) en présence de particules pseudo-virales (VLP), ont identifié des composés qui se lient au site de liaison HBGA du norovirus humain. Sur la base de ces données, deux prototypes d'inhibiteurs d'entrée multivalents contre l'infection à norovirus ont été synthétisés. Un essai d'inhibition basé sur la résonance plasmonique de surface a montré des gains d'avidité de 1000 et un million de fois par rapport à un ligand univalent millimolaire. Cela suggère qu'une conception plus rationnelle d'inhibiteurs multivalents basée sur notre stratégie permettra d'identifier de puissants inhibiteurs d'entrée contre les infections à norovirus.


Une méthode basée sur un réseau pour identifier les inhibiteurs multivalents

Les interactions glucides-protéines jouent un rôle critique dans divers processus biologiques, et les agonistes/antagonistes de ces interactions sont utiles en tant que sondes biologiques et agents thérapeutiques. La plupart des protéines se liant aux glucides atteignent une liaison étroite grâce à la formation d'un complexe multivalent. Par conséquent, la structure et la présentation du ligand contribuent à la reconnaissance. Étant donné qu'il existe de nombreuses combinaisons potentielles de structure, d'espacement et d'orientation à considérer et que la meilleure ne peut être prédite, les approches à haut débit pour analyser les interactions glucides-protéines et concevoir des inhibiteurs sont attrayantes. Dans ce rapport, nous développons une stratégie pour faire varier la densité des néoglycoprotéines sur une surface d'un réseau de glycanes. Cette caractéristique de présentation a été combinée avec des variations dans la structure et la densité des glycanes pour produire une matrice avec environ 600 combinaisons de structure et de présentation des glycanes. La plate-forme de réseau unique permet de distinguer les différents types de complexes multivalents sur la surface du réseau. Pour illustrer les avantages de ce format, il a été utilisé pour identifier rapidement des sondes multivalentes pour diverses lectines. La nouvelle puce a d'abord été testée avec plusieurs lectines végétales, dont la concanavaline A (conA), l'isolectine B4 de Vicia villosa (VVL-B(4)) et l'agglutinine de Ricinus communis (RCA120). Ensuite, il a été utilisé pour identifier rapidement de puissants inhibiteurs multivalents de la lectine I de Pseudomonas aeruginosa (PA-IL), une protéine clé impliquée dans les infections opportunistes de P. aeruginosa, et la lectine de type galactose des macrophages de souris (mMGL-2), une protéine exprimée sur des cellules présentatrices d'antigène qui peuvent être utiles en tant que récepteur de ciblage de vaccin. Un avantage de l'approche est que les informations structurelles sur la lectine/le récepteur ne sont pas nécessaires pour obtenir un inhibiteur/sonde multivalent.

Les figures

Différents modes de liaison multivalents et…

Différents modes de liaison multivalents et la stratégie de tableau.

Les néoglycoprotéines utilisées dans le modèle…

Néoglycoprotéines utilisées dans les études modèles

Comparaison de la liaison ConA à…

Comparaison de la liaison ConA à Man6 et Man-α a) Liaison ConA à haute…


Fichiers supplémentaires

Synthèse, comportements d'auto-assemblage et effets d'inhibition de la glycosidase multivalente d'un dérivé de pérylène bisimide modifié par la désoxynojirimycine

J. Li, K. Wang, R. Li, J. Yang, M. Li, H. Zhang, Z. Cao et X. Li, J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1270 EST CE QUE JE: 10.1039/C8TB03122C

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E8. Inhibiteurs multivalents - Biologie

Les inhibiteurs d'entrée pourraient surmonter la limitation de la mutation virale.

La recherche antivirale bénéficie d'une approche à large spectre.

Les acides sialiques peuvent servir de plate-forme pour créer des médicaments antiviraux à large spectre.

Les médicaments ciblant l'acide sialique tels que le DAS-181 sont des stratégies antivirales prometteuses.

La multivalence est cruciale lors de la conception d'analogues de récepteurs à base d'acide sialique.

Au cours des dernières décennies, plusieurs médicaments antiviraux ont été développés pour traiter une gamme d'infections. Pourtant, le nombre d'infections virales traitables est encore limité et la résistance aux schémas thérapeutiques actuels est un problème sans cesse croissant. Par conséquent, des stratégies supplémentaires sont nécessaires pour fournir une guérison rapide aux personnes infectées. Une cible intéressante pour les médicaments antiviraux est le processus de fixation virale et d'entrée dans la cellule. Bien que la plupart des virus utilisent des récepteurs hôtes distincts pour se fixer à la cellule cible, certains virus partagent des récepteurs, dont les acides sialiques sont un exemple courant. Cette revue vise à faire le point sur les inhibiteurs d'entrée pour une gamme de virus ciblant l'acide sialique et donne un aperçu des perspectives pour ceux qui ont un potentiel à large spectre.

Rick Heida a obtenu sa maîtrise en sciences biomédicales à l'Université de Groningen aux Pays-Bas en 2017, avec un intérêt principal pour la microbiologie et l'immunologie. Actuellement, il poursuit son doctorat au département de technologie pharmaceutique et de biopharmacie de l'Université de Groningue sous la direction de Henderik W. Frijlink, Anke L.W. Huckriede et Wouter L.J. Hinrichs. Ses recherches portent principalement sur l'évaluation des inhibiteurs de l'entrée antivirale à large spectre et leur aptitude à être formulés sous forme de formulations en poudre sèche. Dans cette optique, il travaille sur l'optimisation des méthodes d'administration pulmonaire de formulations de poudre sèche chez les petits animaux de laboratoire.

Yoshita C. Bhide a obtenu son doctorat en virologie et immunologie en 2018 à l'Université de Groningen sous la direction d'Anke L.W. Huckriede. Sa recherche doctorale portait sur l'évaluation améliorée et à protection croisée des vaccins antigrippaux in vivo. Elle travaille maintenant comme chercheuse postdoctorale avec Henderik W. Frijlink. Ses recherches actuelles portent sur in vitro et in vivo évaluation de nouveaux inhibiteurs d'entrée contre les virus de la grippe. Ses recherches ont donné lieu à plusieurs publications évaluées par des pairs. En tant que virologue de formation, ses intérêts de recherche portent sur les maladies infectieuses, en particulier la pathogenèse virale et la modulation immunitaire, ainsi que le développement de vaccins et d'antiviraux.

Matteo Gasbarri a obtenu sa maîtrise en science des matériaux à l'Université Tor Vergata de Rome. Son mémoire de maîtrise portait sur les cellules solaires à pérovskite flexible et a été réalisé au Centre d'énergie solaire hybride et organique (CHOSE). En 2017, il rejoint Saule Technologies, développant des cellules photovoltaïques pérovskites de nouvelle génération. Depuis septembre 2017, il est doctorant au Laboratoire des nanomatériaux et interfaces supramoléculaires (SuNMIL) de l'École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), sous la direction de Francesco Stellacci. Ses recherches portent principalement sur le développement et la compréhension physico-chimique de nanomatériaux antiviraux non toxiques à large spectre.


E8. Inhibiteurs multivalents - Biologie

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Les articles du Choix de l'éditeur sont basés sur les recommandations des éditeurs scientifiques des revues MDPI du monde entier. Les rédacteurs en chef sélectionnent un petit nombre d'articles récemment publiés dans la revue qui, selon eux, seront particulièrement intéressants pour les auteurs ou importants dans ce domaine. L'objectif est de fournir un aperçu de certains des travaux les plus passionnants publiés dans les différents domaines de recherche de la revue.


Les références

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Conception et caractérisation d'inhibiteurs de BET bivalents

La signalisation cellulaire est souvent propagée par des interactions multivalentes. La multivalence crée de l'avidité, permettant une reconnaissance biophysique stable. La multivalence est une stratégie intéressante pour obtenir une liaison puissante aux cibles protéiques, car l'affinité des ligands bivalents est souvent supérieure à la somme des affinités monovalentes. La famille de coactivateurs transcriptionnels de bromodomaine et de domaine extraterminal (BET) comprend des bromodomaines en tandem à travers lesquels les protéines BET se lient aux histones acétylées et aux facteurs de transcription. Tous les antagonistes rapportés de la protéine BET BRD4 se lient de manière monovalente. Nous décrivons ici, à notre connaissance pour la première fois, un inhibiteur bivalent du bromodomaine BET - MT1 - qui a une puissance sans précédent. Des études biophysiques et biochimiques suggèrent que MT1 est un liant BRD4 bivalent intramoléculaire qui est plus de 100 fois plus puissant, dans les tests cellulaires, que l'antagoniste monovalent correspondant, JQ1. MT1 significativement (P < 0,05) a retardé la progression de la leucémie chez la souris, par rapport à JQ1. Ces données qualifient une puissante sonde chimique pour les bromodomaines BET et une justification pour le développement ultérieur d'inhibiteurs multidomaines des protéines de lecture épigénétiques.


Multivalence : Concepts, Recherche & Applications

La multivalence est un phénomène répandu, avec des applications couvrant la chimie supramoléculaire, la chimie des matériaux, la chimie pharmaceutique et la biochimie. Ce manuel avancé offre aux étudiants et aux scientifiques débutants une excellente introduction aux principes fondamentaux des interactions multivalentes, tout en élargissant les connaissances des chercheurs expérimentés dans le domaine.

Multivalence : concepts, recherche et applications est divisé en trois parties. La première partie fournit des connaissances de base sur divers aspects de la multivalence et de la coopérativité et présente des méthodes pratiques pour leur étude. Des aspects fondamentaux tels que la thermodynamique, la cinétique et le principe de molarité efficace sont décrits, et les méthodes de caractérisation, les méthodologies expérimentales et les méthodes de traitement des données sont également discutées. Les parties deux et trois donnent un aperçu des systèmes actuels dans lesquels la multivalence joue un rôle important en chimie et en biologie, en mettant l'accent sur les règles de conception, la chimie sous-jacente et les principes fondamentaux de la multivalence. Les systèmes couverts vont des systèmes à base de produits chimiques/matériaux tels que les dendrimères et les capteurs, aux systèmes biologiques, y compris la reconnaissance cellulaire et la liaison aux protéines. Des exemples et des études de cas issus de la biochimie/chimie bioorganique ainsi que des systèmes synthétiques figurent tout au long du livre.

  • Présente aux étudiants et aux jeunes scientifiques le domaine des interactions multivalentes et aide les chercheurs expérimentés à utiliser les méthodologies dans leur travail
  • Comprend des exemples et des études de cas de la biochimie/chimie bioorganique, ainsi que des systèmes synthétiques tout au long du livre
  • Édité par des experts de premier plan dans le domaine avec des contributions de scientifiques établis

Multivalence : concepts, recherche et applications est recommandé pour les étudiants diplômés et les jeunes scientifiques en chimie supramoléculaire et domaines connexes, à la recherche d'une introduction aux interactions multivalentes. Il est également très utile aux universitaires et scientifiques expérimentés de l'industrie travaillant sur des recherches relatives aux systèmes multivalents et coopératifs en chimie supramoléculaire, chimie organique, chimie pharmaceutique, biologie chimique, biochimie, science des matériaux et nanotechnologie.

Biographies de l'auteur

Jurriaan Huskens, PhD (1968) est professeur titulaire de « Nanofabrication moléculaire » à l'Université de Twente, aux Pays-Bas. Les intérêts de recherche actuels englobent : la chimie supramoléculaire aux interfaces, les matériaux supramoléculaires, la multivalence, la nanofabrication et les combustibles solaires.

Leonard J. Prins, PhD est professeur de chimie organique à l'Université de Padoue, en Italie. Ses intérêts de recherche actuels incluent la réactivité des réseaux dans les systèmes chimiques complexes et l'origine de la coopérativité dans les catalyseurs multivalents.

Rainer Haag, PhD a rejoint la Freie Universität Berlin en tant que professeur titulaire de chimie organique et macromoléculaire en 2004. Il siège actuellement au comité de rédaction de l'Angewandte Chemistry et est le porte-parole du centre de recherche collaboratif 765 sur la "multivalence".

Bart Jan Ravoo, PhD (1970) est professeur titulaire à la Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Allemagne, où il est responsable du groupe "Synthèse de systèmes à l'échelle nanométrique". Depuis 2016, il est co-directeur du Center for Soft Nanoscience (SoN). Ses principaux intérêts de recherche sont les matériaux mous fabriqués par auto-assemblage, les nanoparticules fonctionnelles et les monocouches auto-assemblées.


Forte inhibition de la sous-unité B de la toxine cholérique par des inhibiteurs multivalents abordables à base de polymères

Le choléra est une infection bactérienne potentiellement mortelle qui affecte un grand nombre de personnes dans les pays en développement. Elle est causée par la toxine cholérique (CT), un AB5 toxine sécrétée par Vibrio cholera. La toxine comprend une sous-unité A toxique et une sous-unité B pentamère qui se lient à la surface des cellules intestinales. Plusieurs inhibiteurs monovalents et multivalents de la toxine ont été synthétisés mais sont trop compliqués et coûteux pour une utilisation pratique dans les pays en développement. Le méta-nitrophényl α-galactoside (MNPG) est un ligand prometteur connu pour la CT, et ici des composés monovalents et multivalents basés sur le MNPG ont été synthétisés. Nous présentons la synthèse de MNPG dans des rendements considérablement améliorés et son utilisation tout en étant liée à un échafaudage multivalent. Nous avons utilisé des polymères économiques comme échafaudages polyvalents, à savoir le polyacrylamide, le dextrane et les polyglycérols hyperramifiés (hPG). La réaction de cycloaddition d'alcyne azoture catalysée par le cuivre (CuAAC) a produit les inhibiteurs qui ont été testés dans un essai de type ELISA et un essai d'inhibition du gonflement des organoïdes intestinaux. Les propriétés inhibitrices variaient considérablement selon le type de polymère, et les conjugués les plus puissants présentaient des CI50 valeurs de l'ordre du nanomolaire.


Voir la vidéo: Les différents types dinhibiteurs (Mai 2022).