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Existe-t-il une relation entre la mélatonine, la norépinéphrine et la dépression chez l'homme ?

Existe-t-il une relation entre la mélatonine, la norépinéphrine et la dépression chez l'homme ?


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Je lis un livret sur la mélatonine publié en 1996, intitulé "La mélatonine et l'horloge biologique". Ce paragraphe particulier a attiré mon attention et j'aimerais mieux comprendre ce qu'il signifie :

L'exigence d'une fonction de récepteur bêta intacte pour la synthèse de la mélatonine et l'effet stimulateur de la noradrénaline sur la synthèse et la libération de la mélatonine mettent en évidence une relation théorique entre la mélatonine et la dépression.

J'ai regardé la biosynthèse du métabolisme de la norépinéphrine et du tryptophane et je ne vois pas comment les deux cycles sont connectés. Existe-t-il un lien entre le système de la noradrénaline et la synthèse de la mélatonine chez l'homme ?


Cette réponse répond à votre question sur un lien entre la norépinéphrine et la mélatonine, mais je n'ai rien à dire sur la dépression.

Chez les vertébrés, le lien entre la noradrénaline (NE) et la mélatonine réside dans la régulation de la voie de biosynthèse de la mélatonine.

L'arylalkamine N-acétyltransférase (AANAT) est une enzyme de la voie de biosynthèse de la mélatonine et contrôle le rythme diurne de la production de mélatonine dans la glande pinéale. La NE est libérée en tant que neurotransmetteur par les neurones innervant la glande pinéale, eux-mêmes régulés par le stimulateur circadien de l'hypothalamus. L'un des effets de la NE sur la glande pinéale est d'augmenter la transcription du gène AANAT via les récepteurs adrénergiques et les niveaux d'AMPc.

L'article cité ci-dessous décrit cela, ainsi que d'autres rythmes diurnes pertinents chez la viscache, un rongeur de la famille des chinchillas. Cet animal a été choisi car il a un comportement diurne intéressant avec deux pics apparents dans la biosynthèse de la mélatonine. C'est un bon point de départ pour d'autres recherches dans la littérature sur ce sujet.

Calderon, C et al. (2008) Rythmes quotidiens de la noradrénaline, de l'ARNm des récepteurs β1-adrénergiques, de la sérotonine, de l'ARNm de l'arylalkylamine N-acétyltransférase, de l'arylalkylamine N-acétyltransférase et de l'hydroxyindol-O-méthyltransférase, et de la mélatonine dans la glande pinéale de la viscache. Recherche sur le rythme biologique 39 : 93-107


Sérotonine, inhibition et humeur négative

Les prédictions pavloviennes de futurs résultats aversifs conduisent à une inhibition, une suppression et un retrait comportementaux. Il existe des preuves considérables de l'implication de la sérotonine à la fois dans l'apprentissage de ces prédictions et des conséquences inhibitrices qui en découlent, bien que moins pour une relation causale entre les deux. Dans le contexte d'un modèle très simplifié de chaînes de pensées chargées affectivement, nous interprétons les effets combinés de la sérotonine en termes d'élagage d'un arbre de décisions possibles (c'est-à-dire en éliminant les choix qui ont des résultats attendus faibles ou négatifs). Nous montrons comment une baisse de l'inhibition comportementale, résultant putativement d'une baisse de sérotonine influencée expérimentalement ou psychiatriquement, pourrait entraîner des erreurs de prédiction négatives inattendues et un changement aversif significatif dans les statistiques de renforcement. Nous suggérons une interprétation de cette découverte qui aide à dissoudre la contradiction apparente entre le fait que l'inhibition de la recapture de la sérotonine est le traitement de première intention de la dépression, bien que la sérotonine elle-même soit plus fortement liée aux résultats et prédictions aversifs qu'appétissants.

Déclaration de conflit d'intérêts

Intérêts concurrents. Les auteurs ont déclaré qu'ils n'existaient pas de conflit d'intérêts.

Les figures

Figure 1. Modèles de pensée de Markov

Figure 1. Modèles de pensée de Markov

L'espace d'état abstrait est divisé en quatre…

Figure 2. Probabilité de continuer un train…

Figure 2. Probabilité de poursuivre un train de pensées

Pour les valeurs V ( s )…

Figure 3. Apprentissage avec inhibition comportementale

Figure 3. Apprentissage avec inhibition comportementale

(A, B) Avec ?? 5HT = 0, pour un particulier…

Figure 4. Inhibition réduite

Figure 4. Inhibition réduite

Ces graphiques montrent des statistiques sur l'effet de l'apprentissage V valeurs…

Figure 5. Recherche de récompense et biais de rappel

Figure 5. Recherche de récompense et biais de rappel

Les deux parcelles sont de la même forme que…

Les deux graphiques sont sous la même forme que la figure 4A, montrant le pourcentage d'utilités par rapport au cas d'apprentissage standard ?? 5HT = 20, en fonction de ?? 5HT (la courbe bleue en gras est exactement celle de la figure 4A). (A) Étant donné un biais dépendant de l'humeur sur l'état de départ, avec , les graphiques montrent les conséquences de diverses valeurs de ??. Négatif ??, favorisant les états de faible valeur, conduit à des résultats moyens sensiblement négatifs. (B) Le contrôle instrumental du choix d'action, un modèle putatif des effets dopaminergiques, peut également exacerber ou améliorer les résultats, selon la valeur du paramètre ?? régissant un choix d'actions softmax.

LES GLUCIDES

Les glucides sont des polysaccharides naturels et jouent un rôle important dans la structure et la fonction d'un organisme. Chez les organismes supérieurs (humains), il a été démontré qu'ils affectent l'humeur et le comportement. Manger un repas riche en glucides déclenche la libération d'insuline dans le corps. L'insuline aide à faire entrer le sucre dans le sang dans les cellules où elle peut être utilisée pour produire de l'énergie et, simultanément, elle déclenche l'entrée du tryptophane dans le cerveau. Le tryptophane dans le cerveau affecte les niveaux de neurotransmetteurs.

La consommation de régimes pauvres en glucides a tendance à précipiter la dépression, car la production de substances chimiques cérébrales, la sérotonine et le tryptophane, qui favorisent la sensation de bien-être, est déclenchée par les aliments riches en glucides. Il est suggéré que les aliments à faible indice glycémique (IG) tels que certains fruits et légumes, grains entiers, pâtes, etc. sont plus susceptibles d'avoir un effet modéré mais durable sur la chimie du cerveau, l'humeur et le niveau d'énergie que les aliments à IG élevé - principalement des bonbons - qui ont tendance à apporter un soulagement immédiat mais temporaire.


L'exercice physique comme synchroniseur du système circadien

Contrairement à la lumière, les mécanismes impliqués dans la synchronisation par des repères temporels non photiques, tels que l'exercice physique, sont moins bien compris. Ces dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour l'exercice physique en tant que signal non-photique pour entraîner l'horloge circadienne humaine. En plus de ses avantages évidents pour la santé, l'exercice physique est une méthode préférée, par rapport aux interventions pharmaceutiques, pour synchroniser le système circadien. Dans certaines conditions, l'exercice physique programmé retarde considérablement la phase du stimulateur circadien humain [ 8-10 ], ce qui peut aider à faciliter l'adaptation circadienne aux horaires nécessitant un retard dans le cycle veille-sommeil comme dans le travail posté tournant dans le sens des aiguilles d'une montre [ 11, 12 ]. En outre, certaines études montrent que l'exercice physique peut accélérer le réentraînement du rythme veille-sommeil humain vers un cycle veille-sommeil fortement modifié [13, 14], ce qui soutient son application en tant que traitement des désalignements du rythme circadien résultant de jets. le décalage ou le travail posté par exemple.

Des études chez l'animal démontrent que l'exercice vigoureux de course sur roues, même lorsqu'il n'est pas programmé, empêche la perte de rythmicité chez les rats maintenus sous une lumière constante (une condition qui induit une arythmie chez cette espèce) et accélère l'émergence du modèle circadien chez les animaux arythmiques déplacés vers une faible lumière . L'exercice physique favorise un couplage plus fort dans le système circadien multioscillatoire [ 15 ]. De plus, chez certaines espèces de rongeurs diurnes comme Octodon octodon et Arvicanthis niloticus, la disponibilité d'une roue dans la cage peut induire une inversion de phase, d'un comportement diurne à un comportement nocturne. Le mécanisme par lequel l'exercice physique induit la nocturne doit être situé en aval de l'horloge [ 16-18 ].

Les effets de l'exercice physique sur le système circadien nécessitent cependant un entraînement répété à moyen et long terme. Dans une étude pionnière, Van Someren et al. [ 19 ] ont administré un programme de formation de 3 mois à des hommes âgés en bonne santé. Il a rapporté que l'entraînement physique induisait une réduction significative de la fragmentation de leur rythme de phase de repos. Les rythmes fragmentés sont caractéristiques du vieillissement et des maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer ou de Parkinson. Ainsi, l'exercice physique programmé peut être utilisé pour améliorer certains symptômes négatifs associés à ces conditions débilitantes [ 20 ].

L'utilité réelle de l'exercice physique en tant que chronobiotique chez l'homme n'est pas encore claire et les résultats sont controversés. L'une des raisons est que les études portant sur les effets de l'exercice sur la rythmicité circadienne sont entravées par le manque de contrôles pour les zeitgebers en compétition, tels que la lumière et le statut athlétique (individus sédentaires aux athlètes olympiques) [21]. En fait, il existe des rapports montrant que les amplitudes rythmiques des sujets en bonne forme physique ont tendance à être plus élevées que chez les individus inaptes [22]. Ainsi, la normalisation de ces facteurs est nécessaire avant de pouvoir tirer une conclusion ferme concernant les effets de l'exercice sur le rythme circadien humain. système. Néanmoins, il est de plus en plus évident qu'un exercice physique de durée et d'intensité variées peut provoquer des déphasages indépendants de ceux produits par la lumière [ 11 ].

En résumé, un examen des références sur les horaires de repos-activité et l'exercice physique suggère qu'une combinaison des deux peut être utilisée pour potentialiser l'entraînement du système circadien. Les horaires de repos-activité à eux seuls peuvent entraîner le SCN, mais dans une plage de périodes très étroite autour de 24 heures. L'exercice physique peut induire des effets plus importants et, par conséquent, il pourrait élargir cette gamme. Cependant, le fait que seules certaines personnes aveugles, sans photoréception circadienne, restent entraînées pendant 24 heures suggère que les signaux non photiques, y compris l'activité physique, devraient être considérés comme des zeitgebers faibles par rapport au cycle lumière-obscurité [23].


Psych anormal chapitre 7

Deux diagnostics à envisager :
Trouble dépressif majeur (les critères 1 et 2 sont remplis)
Trouble dysthymique (les symptômes sont "légers mais pas chroniques", la dépression dure plus longtemps mais est moins invalidante, symptômes constants pendant au moins deux ans)

Des études de jumeaux démontrent une forte composante génétique
Les études d'adoption ont également impliqué un facteur génétique dans les cas de dépression unipolaire sévère
En utilisant des techniques du domaine de la biologie moléculaire, les chercheurs ont trouvé des preuves que la dépression unipolaire peut être liée à des gènes spécifiques

Neurotransmetteurs : sérotonine et noradrénaline (faibles taux)

Lien entre dépression et deuil :
Lorsqu'un être cher meurt, un processus inconscient commence et la personne en deuil régresse au stade oral et expérimente l'introjection - une orientation des sentiments de l'être aimé sur soi-même. Pour la plupart des gens, l'introjection est temporaire et pour certains, le deuil s'aggrave avec le temps si le deuil est grave et qu'il en résulte une dépression de longue durée.
Ceux qui ont des problèmes de stade oral sont plus à risque de développer une dépression
De nouveaux psychanalystes proposent que la dépression survient lorsque les relations des gens les laissent en danger et en insécurité

Points forts : Des études ont offert un soutien général à l'idée psychodynamique selon laquelle la dépression peut être déclenchée par une perte majeure (par exemple, la dépression anaclitique)
La recherche suggère également que les personnes dont les besoins de l'enfance n'ont pas été satisfaits sont plus susceptibles de devenir déprimées après avoir subi une perte.

Limites : Les pertes précoces et les pratiques parentales inadéquates conduisent parfois à la dépression, mais peuvent ne pas être généralement responsables du développement du trouble
De nombreux résultats de recherche sont incohérents
Certaines caractéristiques du modèle sont presque impossibles à tester

Pensée négative - Beck théorise quatre composantes cognitives interdépendantes qui se combinent pour produire une dépression unipolaire :
Attitudes inadaptées-
des attitudes autodestructrices se développent pendant l'enfance
-Beck suggère que des situations bouleversantes plus tard dans la vie peuvent déclencher un cycle prolongé de pensées négatives

Pensées négatives-
Les personnes déprimées font également des erreurs dans leur pensée, notamment : des déductions arbitraires, la minimisation du positif et l'amplification du négatif
Les personnes déprimées ont aussi des pensées automatiques :
un train constant de pensées désagréables qui suggèrent l'insuffisance et le désespoir

Points forts : De nombreuses études ont produit des preuves à l'appui de l'explication de Beck : Forte corrélation entre le niveau de dépression et le nombre d'attitudes inadaptées
La triade cognitive et les erreurs de logique sont observées chez les personnes souffrant de dépression
la pensée automatique a été liée à la dépression

Limites : La recherche ne parvient pas à montrer que de tels schémas cognitifs sont la cause et le noyau de la dépression unipolaire

Impuissance apprise-
cette théorie affirme que les gens deviennent déprimés lorsqu'ils pensent que : ils n'ont plus le contrôle sur les renforts (récompenses et punitions) dans leur vie, ils sont eux-mêmes responsables de cet état d'impuissance
La théorie est basée sur le travail de Seligman avec des chiens de laboratoire
Il y a eu un soutien important de la recherche pour ce modèle
Les versions récentes de cette théorie se concentrent sur les attributions, les attributions internes qui sont globales et stables conduisent à un plus grand sentiment d'impuissance et de dépression possible (exemple- "it toute ma faute"[interne], "i ruine tout ce que je touche" [global] et "i le sera toujours" [stable ]
Si les gens font d'autres types d'attributions, cette réaction est peu probable (exemple : "elle a joué un rôle dans cela aussi" [externe], "la façon dont je me suis comporté au cours des deux dernières semaines a fait exploser cette relation" [spécifique]. "Je ne sais pas ce qui m'a pris-je n'agis généralement pas comme ça" [instable]

Forces - des centaines d'études ont soutenu la relation entre les styles d'attribution, l'impuissance et la dépression

Limitations - l'impuissance en laboratoire ne correspond pas à la dépression de toutes les manières, une grande partie de la recherche repose sur des sujets animaux, la composante attributionnelle de la théorie soulève des questions particulièrement difficiles en termes de modèles animaux de dépression


CONCLUSIONS

Les théories biochimiques simples qui lient de faibles niveaux de sérotonine à une humeur dépressive ne sont plus tenables. Cependant, les comptes rendus expérimentaux et informatiques de la façon dont la sérotonine influence le traitement émotionnel jettent une lumière intrigante sur la neuropsychologie de la dépression et son traitement pharmacologique.

La question de savoir si ces informations peuvent être exploitées pour prédire la réponse thérapeutique au traitement par ISRS au niveau individuel est un sujet important pour la traduction clinique.


Mélatonine et COVID-19

Des chercheurs de la Cleveland Clinic ont récemment rapporté que les patients qui prenaient de la mélatonine avaient une probabilité presque 30 % plus faible d'être testés positifs pour le SRAS-CoV-2, le virus produisant le COVID-19, et cette réduction était encore plus importante (30 à 52 %) dans ceux qui étaient afro-américains (1).

Ces résultats semblent robustes, tenant compte de variables telles que la présence d'autres maladies, l'âge et les antécédents de tabagisme. C'est un bon exemple de « médecine en réseau », utilisant de grandes bases de données de dossiers de santé électroniques et de données biologiques, et également d'explorer la réutilisation de substances déjà disponibles. Bien que des études randomisées contrôlées par placebo devront être menées avant de pouvoir parler avec certitude, cela soulève la possibilité qu'une substance facilement disponible puisse potentiellement réduire le risque d'infection. Il semble donc que ce soit le bon moment pour examiner ce que nous savons sur la mélatonine, comment elle est actuellement utilisée et ses avantages et risques possibles.

La mélatonine est une hormone sécrétée par la glande pinéale à l'arrière du cerveau lorsque le maître chronométreur du corps dans l'hypothalamus (le « SCN ») sent qu'il fait noir dehors et qu'il fait nuit (2). La mélatonine circule dans tout le corps, signalant qu'il fait nuit. L'un des endroits qu'elle affecte est le SCN lui-même, où il se lie à des récepteurs spécialisés et réduit son éveil (2). Pendant quelques décennies, les chercheurs ont exploré si la mélatonine pouvait être utile dans le traitement de divers troubles liés au sommeil. Ce n'est pas un médicament approuvé par la FDA, mais il est vendu en vente libre comme additif alimentaire et est souvent acheté comme somnifère. Le marché mondial de la mélatonine en 2016 était de l'ordre de 851 millions de dollars, et il a été estimé qu'il atteindra environ 1,5 milliard de dollars d'ici 2021 (3).

La mélatonine a été utilisée avec succès dans certaines conditions de sommeil impliquant des troubles de l'horloge biologique, notamment le syndrome de la phase de sommeil retardée et le cycle veille-sommeil de moins de 24 heures. En revanche, ses bienfaits dans l'insomnie, qui n'est pas due à des troubles de l'horloge biologique, sont beaucoup moins clairs. Bien que certains individus expriment leur enthousiasme sur la base de leur expérience personnelle, ses effets ont été pour la plupart très modestes dans les études contrôlées contre placebo systématiques (2). De grandes revues de toutes les études répondant aux critères scientifiques de base ont tendance à constater que dans l'insomnie, le temps nécessaire pour s'endormir est raccourci en moyenne d'environ sept minutes, tandis que le temps total de sommeil peut être augmenté d'environ huit minutes (4,5). Il n'est pas inclus dans les médicaments recommandés pour l'insomnie dans les directives de l'American Academy of Sleep Medicine. Cependant, il continue d'être étudié pour d'autres troubles, par exemple le traitement éventuel du délire ou la réduction potentielle des dommages causés aux cellules nerveuses par un accident vasculaire cérébral.

Il existe un certain nombre de préoccupations concernant l'auto-administration de mélatonine. Comme il est vendu en vente libre, le processus de fabrication est beaucoup moins surveillé par rapport aux médicaments approuvés par la FDA. Une étude portant sur 31 produits canadiens (avant qu'elle ne soit interdite là-bas pour une utilisation en vente libre) a révélé que la quantité de mélatonine était en fait comprise entre -83 % et 478 % de ce que l'étiquette indiquait, et d'autres substances non étiquetées ont souvent été trouvées. (6). Même lorsque la posologie est connue, elle peut avoir un large éventail d'effets secondaires, notamment de la somnolence, des maux de tête et des étourdissements. Des études suggèrent que la prise de mélatonine à proximité des repas, le matin ou le soir, altère la capacité du corps à traiter le glucose, entraînant des niveaux de glucose plus élevés, suggérant aux chercheurs que la mélatonine ne doit être prise qu'au moins deux heures après un repas (7). Un article récent sur l'histoire de cas a décrit un gonflement du visage induit par la mélatonine chez un patient en oncologie et a passé en revue les cas rares de difficultés à avaler et à respirer, et de gonflement périphérique et de bouffées vasomotrices, chez les personnes qui le prennent pour le décalage horaire (8). La mélatonine affecte également les organes reproducteurs et réduit la fertilité chez une variété d'animaux, bien que cela soit vrai chez l'homme continue d'être étudié. La mélatonine peut également interagir avec une variété de médicaments, y compris certains pour le contrôle des naissances, l'amincissement du sang et le diabète.

En résumé, une étude intrigante a trouvé une association entre la prise de mélatonine et un taux plus faible de tests positifs pour le coronavirus. Il est important de se rappeler qu'il s'agit d'une association statistique et qu'elle ne montre pas qu'une chose cause les autres études randomisées contrôlées par placebo seront nécessaires avant que nous puissions avoir la moindre certitude que la mélatonine aide à prévenir le COVID-19. Il y a aussi beaucoup de choses que nous ne savons pas, par exemple le dosage, la formulation ou la durée d'administration.La mélatonine est disponible sans ordonnance en tant qu'additif alimentaire pour cette raison, elle est fabriquée sans l'examen minutieux de la quantité et de la pureté qui seraient requis d'un médicament approuvé par la FDA. Il peut avoir une variété d'effets secondaires et peut interagir avec d'autres médicaments. Jusqu'à ce que nous en sachions plus sur ces problèmes, il est prudent de consulter un médecin pour décider de le prendre ou non.

Certaines parties de cet article sont adaptées de Comprendre les somnifères.

1. Zhou, Y. et al. : Une approche de médecine en réseau pour l'investigation et la validation en population des manifestations de la maladie et de la réorientation des médicaments pour la biologie PLoS COVID-19, 6 novembre 2020. https://doi.org/10.1371/journal .pbio.3000970 Voir aussi : Cleveland Clinic Consult QD, 13/11/20 : Melatonin a Promising Candidate for Prevention and Treatment of COVID-19. https://consultqd.clevelandclinic.org/melatonin-a-promising-candidate-for-prevention-and-treatment-of-covid-19/

3. Mikulic, M. : Taille totale du marché des suppléments mondiaux de mélatonine en 2016 et 2021. Statista, 7 février 2019.

4. Ferracioli-Oda, E Qawasmi, G Bloch, M.H. : Méta-analyse : la mélatonine pour le traitement des troubles primaires du sommeil. PLoS One. 17 mai 2013 : e63773 DOI : 10.1371/journal.pone.0063773

5. Buscemi, N. et al. : L'efficacité et l'innocuité de la mélatonine exogène pour les troubles primaires du sommeil : une méta-analyse. Stagiaire J. Gén. Méd. 20 : 1151-1158, 2005. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1490287/

6. Erland LA, Saxena PKM Produits de santé naturels et suppléments en élatonine : présence de sérotonine et variabilité importante de la teneur en mélatonine. J Clin Sleep Med 2017132 : 275-281.

7. Rubio-Sastre, P. et al. : L'administration aiguë de mélatonine chez l'homme altère la tolérance au glucose le matin et le soir. Sommeil 37 : 1715-1719, 2014.


Mélatonine et dépression : y a-t-il un chevauchement physiologique ?

Quel est le lien entre la mélatonine et les hypothèses monoamines et neurotrophiques de la dépression ?

Depuis le rapport de deux agents pharmacologiques à la fin des années 1950, la physiopathologie du TDM a été liée à une déplétion des neurotransmetteurs monoaminergiques, tels que la noradrénaline, la sérotonine et la dopamine (5, 60). Les premières études ont montré que les épisodes dépressifs sévères pouvaient être traités efficacement avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et des antidépresseurs tricycliques (TCA), qui partagent une disponibilité accrue des catécholamines cérébrales comme voie commune. L'implication d'autres monoamines a été étudiée, avec des preuves croissantes du rôle de la sérotonine avec l'introduction des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) dans les années 1960.

Étant donné que la production de mélatonine se produit à partir de la sérotonine après stimulation des récepteurs adrénergiques (voir la section Quelle est la voie de production de mélatonine ? ci-dessus), il a été émis l'hypothèse qu'une perturbation de la sécrétion de mélatonine pourrait être présente dans la phase aiguë de la maladie dépressive, et peut-être être liée à sa physiopathologie. De plus, la mélatonine contrôle la signalisation de la dopamine dans les régions du cerveau antérieur, de l'hypothalamus et de l'hippocampe (61&# x0201363). Il est à noter que la dopamine n'est pas seulement le précurseur de la noradrénaline, mais a également été impliquée dans la régulation circadienne de la production de mélatonine (64), via l'activation des récepteurs de la dopamine D4 par des signaux noradrénergiques (65).

Plusieurs études cliniques ont tenté d'identifier les altérations des niveaux absolus de mélatonine en tant que facteur possible d'états dépressifs compte tenu de la régulation physiologique détaillée ci-dessus de la mélatonine, il s'agissait d'une proposition trompeuse et les preuves sont au mieux controversées. Alors que certaines études antérieures ont signalé des taux sériques ou salivaires nocturnes plus faibles de mélatonine chez les individus déprimés, d'autres n'ont signalé aucune différence, voire des taux plus élevés par rapport aux témoins (39). Une étude (38) a rapporté que les individus ayant des niveaux de mélatonine dans les deux quartiles les plus bas présentaient un risque plus élevé de symptomatologie sévère, néanmoins, les auteurs ont décrit des niveaux similaires de mélatonine nocturne chez les patients déprimés et les témoins. Les études qui ont étudié la production nocturne de 6-sulfatoxymélatonine (aMT6s) n'ont trouvé aucune différence entre les individus déprimés et les témoins avant le traitement (66, 67), suggérant l'absence d'une relation linéaire entre le comportement dépressif et les niveaux de mélatonine. Une étude (37) a trouvé des niveaux inférieurs de mélatonine plasmatique au coucher chez les personnes déprimées présentant des caractéristiques mélancoliques. Ces données indiquent que le manque d'accord dans les résultats sur les niveaux de mélatonine chez les individus déprimés peut être le résultat (1) de la diversité des phénomènes comportementaux et étiologiques dans les états dépressifs [comme précédemment commenté (14)] (2) l'hétérogénéité méthodologique, comme l'incohérence dans les méthodes d'évaluation de la mélatonine, les difficultés à se conformer au protocole de collecte de la mélatonine et les distinctions entre les conceptions des études et (3) la prémisse erronée selon laquelle (manque ou excès) de mélatonine pourrait contribuer ou contrecarrer (comme antidépresseur) la dépression doit évoluer à la compréhension que la mélatonine est une molécule intégrative qui affecte potentiellement l'humeur par la régulation de la physiologie et du comportement à plusieurs niveaux.

Bien que les mécanismes d'action immédiats des antidépresseurs actuels soient bien compris, le retard des résultats cliniques traduit le manque de connaissances sur les voies complètes qui déterminent en fin de compte la réponse clinique. Cette réponse retardée a déplacé les théories vers l'hypothèse neuroplastique, selon laquelle des niveaux réduits de facteurs neurotrophiques entraînent des changements morphologiques atrophiques, en particulier au niveau synaptique (5). Des études animales qui examinent les changements neurobiologiques induits par des modèles expérimentaux qui conduisent à des comportements de type dépressif ont mis en évidence la pertinence des phénomènes de neuroplasticité dans la dépression (70). L'activation des voies de signalisation cellulaire par des stratégies antidépressives élèverait éventuellement les niveaux de facteurs de croissance (par exemple, BDNF, VEGF, VGF), favoriserait la prolifération sur les cellules progénitrices de l'hippocampe et, finalement, restaurerait les synapses monoaminergiques (70�).

La mélatonine exerce des actions neuroprotectrices en contrecarrant les effets excitotoxiques du glutamate induits par le NMDA, y compris l'altération de la signalisation BDNF et la mort cellulaire (73). La mélatonine exogène peut moduler de manière différentielle la libération de glutamate dans les structures du SNC chez les rongeurs (74), ce qui suggère qu'elle pourrait corriger le déséquilibre du système glutamatergique chez les patients souffrant de troubles de l'humeur. Cet ensemble de preuves suggère que la mélatonine peut augmenter la neuroplasticité dans le SNC en agissant sur le système glutamatergique.

La 6-sulfatoxymélatonine urinaire (aMT6S) peut-elle être un biomarqueur de traitement ?

Les biomarqueurs sont des molécules facilement accessibles qui discriminent la présence ou l'absence d'une maladie ou prédisent la réponse au traitement. Ils sont basés sur les caractéristiques génomiques, protéomiques, fonctionnelles et structurelles qui caractérisent les troubles. Les « biomarqueurs diagnostiques ” identifiables à n'importe quel stade de la maladie sont souvent mesurés avant le traitement. Le terme « biomarqueurs de traitement » fait référence soit à des valeurs de référence qui prédisent l'efficacité des traitements et guident le choix thérapeutique, soit à une variation à court terme entre la référence et une phase précoce du traitement (75).

Un groupe prometteur de biomarqueurs de traitement pour l'IRSN/ISRS recherche des changements constants dans l'inhibition de la recapture neuronale des monoamines associés aux changements d'humeur ultérieurs (généralement après 4 semaines). Pour mesurer directement le blocage des transporteurs neuronaux de monoamines, il serait nécessaire d'évaluer les modifications d'un produit moléculaire immédiat au niveau postsynaptique qui résulte directement de la libération du neurotransmetteur (voir section Quelle est la voie de production de mélatonine ?). Nous avons proposé l'évaluation de la 6-sulfatoxymélatonine (aMT6s, Figure 2) pour détecter si le blocage de la recapture neuronale de la noradrénaline le premier jour de la médication a eu lieu. Cela peut être fait en utilisant la relation entre le contenu du matin en aMT6s 1 jour avant et 1 jour après le versement de la thérapie. Cette procédure ne devrait pas évaluer l'implication de la mélatonine ou de la glande pinéale dans le mécanisme d'action des antidépresseurs, mais plutôt produire un proxy des événements immédiats qui suivent les conséquences des antidépresseurs au niveau synaptique. Le même protocole pourrait théoriquement être utilisé pour les IRSN et les ISRS, car la fonction des pinéalocytes dépend de l'absorption de la sérotonine, qui est médiée par le transporteur trouvé dans les membranes neuronales.

Étant donné que la différence de concentration urinaire d'aMT6s dans les phases claires et sombres reflète l'activité pinéale, il a été suggéré qu'une augmentation de la production nocturne d'aMT6s après la première dose d'antidépresseur pourrait fonctionner comme une empreinte de l'intégrité de ce système. il pourrait prédire une amélioration ultérieure des symptômes dépressifs (76). Une première étude pour tester cette hypothèse a évalué l'association d'un biomarqueur 𠇊MT6-SNRI” et l'amélioration des symptômes dépressifs chez les patients atteints de TDM prenant un placebo (m = 12) ou des antidépresseurs (m = 22 fluoxétine, duloxétine ou Hypericum perforatum) pendant 8 semaines. Les groupes placebo et IRSN ont montré une amélioration des symptômes dépressifs, mais seul le groupe traité avec le médicament a montré une augmentation significative de l'excrétion urinaire d'aMT6 dans la première urine de la journée (77). Chez les patients prenant de la clomipramine, la fraction d'aMT6 excrétés de 24h00 à 06h00 par rapport à la quantité totale excrétée en 24h était significativement plus élevée 24h après la première dose qu'à l'inclusion (avant le traitement) chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs. répondeurs (78). Le même schéma a été observé chez 22 femmes prenant de la nortriptyline (79) et 20 femmes prenant de la fluoxétine (80) : seuls les répondeurs avaient une augmentation significative des niveaux d'aMT6s. Dans l'ensemble, ces études suggèrent que le biomarqueur urinaire 𠇊MT6” révèle si le blocage de l'absorption neuronale était efficace le premier jour d'administration, représentant ainsi que l'aMT6 reflète l'intégrité des systèmes monoaminergiques nécessaires à l'action antidépressive. L'avantage de cette méthode par rapport à celles qui mesurent les changements de teneur en monoamines dans les leucocytes, les plaquettes ou encore le plasma est l'estimation directe de l'augmentation de l'efficacité de la neurotransmission qui est l'inducteur de la plasticité neuronale.

La mélatonine exogène et les agonistes de la mélatonine ont-ils des effets thérapeutiques et/ou prophylactiques sur la dépression ?

Dans une série d'expériences élégantes, Nagy et al. (81) ont montré que le modèle de 24 heures de la recapture dorsale de la 5-HT du raphé chez les souris C57BL/6J sous des photopériodes raccourcies peut être modifié au niveau transcriptionnel par la mélatonine spécifiquement chronométrée. Les données suggèrent qu'un traitement quotidien à la mélatonine peut induire et maintenir l'expression de l'ARNm du récepteur 5HT1A tout au long de la phase lumineuse. Dans la même lignée, Otsuka et al. (82), utilisant les mêmes souris, ont montré que des traitements quotidiens à la mélatonine 2 h avant la fin de la phase lumineuse peuvent restaurer l'amplitude du rythme quotidien des teneurs en 5-HT dans l'amygdale. Dans les modèles avec des validités faciales et de construction plus élevées, tels que le stress léger chronique imprévisible (CUMS), la mélatonine à des concentrations élevées (10 mg/kg) a montré des effets de type antidépresseur, empêchant la diminution de la teneur en noradrénaline et l'expression de la tyrosine induite par le CUMS. transporteur d'hydroxylase, de dopamine-b-hydroxylase et de noradrénaline dans la médullosurrénale (83), ainsi que des comportements de type dépressif, tels qu'une altération de l'apport en saccharose, une détérioration physique du pelage et une diminution du toilettage (84, 85).

Dans l'ensemble, il existe une hétérogénéité substantielle dans l'ensemble des preuves cliniques concernant l'utilisation prophylactique ou thérapeutique de la mélatonine exogène ou des agonistes de la mélatonine dans la dépression, ce qui complique une évaluation concluante. Des approches méthodologiques différentes et de petits échantillons de commodité empêchent des comparaisons solides entre les études, car il n'y a pas de consensus sur le dosage et le calendrier. De plus, il est connu que la sécrétion de mélatonine pinéale montre une grande différence interindividuelle ainsi qu'une dépendance significative à l'exposition à l'obscurité chaque nuit (86) ainsi, les doses thérapeutiques ou les taux sériques optimaux restent à déterminer.

Une revue systématique récente (87) a inclus huit essais contrôlés randomisés en double aveugle utilisant la mélatonine exogène comme stratégie d'augmentation dans la dépression majeure, le trouble bipolaire ou le trouble affectif saisonnier en comparaison avec un placebo. La dose de mélatonine exogène variait de 0,125 à 10 mg. Parmi les trois études qui ont évalué la mélatonine dans le contexte de la dépression, une a montré que la mélatonine améliorait la qualité subjective du sommeil mais pas les symptômes dépressifs [(88), en utilisant 5� mg de mélatonine à libération lente], la seconde n'a montré aucun effet [(89), utilisant 6 mg] et le troisième comparait l'utilisation de 3 mg de mélatonine à libération lente plus 15 mg de buspirone versus 15 mg de buspirone et un placebo, montrant un effet antidépresseur significatif de l'association mélatonine (90). Sur les quatre études utilisant la mélatonine pour le TAS, une (91) a montré un effet antidépresseur significatif (en utilisant 0,125 mg deux fois par jour), tandis que les trois autres n'ont pas montré d'effets significatifs (92�). Une autre revue systématique (95) a regroupé les résultats d'essais cliniques testant l'effet prophylactique ou thérapeutique de la mélatonine pour la dépression chez l'adulte, y compris les comorbidités. Parmi les trois études qui ont testé la mélatonine prophylactique, une étude portant sur des personnes âgées souffrant de troubles du sommeil a montré des scores dépressifs plus faibles après une supplémentation de 5 mg de mélatonine au coucher. Deux autres études ont porté sur des personnes atteintes du syndrome du côlon irritable et n'ont trouvé aucun effet antidépresseur de 3 mg de mélatonine. Parmi les études testant la mélatonine comme traitement de la dépression, une a montré une diminution des scores dépressifs chez les personnes atteintes du syndrome de la phase de sommeil retardé traitées avec de la mélatonine 5 mg entre 19h00 et 21h00, les six autres n'ont trouvé aucun effet antidépresseur significatif. Les effets indésirables rapportés dans ces études comprennent une légère somnolence, des maux de tête, un mauvais sommeil, des rêves vifs, une somnolence diurne et une sensation de flou.

Suite aux preuves initiales de l'effet antidépresseur potentiel de la mélatonine, les efforts ont été orientés vers le développement d'antidépresseurs ayant une activité agoniste de la mélatonine. Parmi eux, l'agomélatine (S20098, N-[2-(7-méthoxynapht-1-yl)éthyl]acétamide) signalée pour la première fois en 1992, est de loin la mieux étudiée. Cette molécule synthétique a une forte affinité pour les récepteurs MT1 et MT2, mais présente également une affinité modérée pour le récepteur de la sérotonine 5HT2C. Il existe peu de preuves cliniques de l'effet de l'agomélatine sur la réduction des symptômes dépressifs globaux : les résultats montrent une réponse plus élevée de l'agomélatine et un taux de rémission plus faible par rapport au placebo (96, 97) et son efficacité similaire à celle d'autres antidépresseurs (c.-à-d., paroxétine, fluoxétine, sertraline, escitalopram et venlafaxine) (97, 98). Cependant, la plupart des études n'ont pas montré d'effets supérieurs ou supplémentaires. L'agomélatine semble être mieux tolérée que les autres agents antidépresseurs, car aucun événement indésirable significatif n'a été signalé et elle n'a pas présenté de symptômes d'arrêt significatifs. Certaines études suggèrent que l'agomélatine offre des avantages pour l'insomnie initiale, une amélioration de la qualité et de l'efficacité du sommeil, une somnolence diurne réduite, mais aucun changement dans l'architecture du sommeil des patients déprimés (97). Dans une étude (99), l'agomélatine a été utilisée chez des patients difficiles à traiter et réfractaires montrant une amélioration significative après 12 semaines. Il est à noter que les échantillons sont globalement composés de cas de dépression légère à modérée. De plus, la plupart des études ont comparé l'agomélatine à de faibles doses d'autres antidépresseurs. Enfin, les preuves de l'efficacité de la mélatonine ou de l'agomélatine dans la prévention ou le traitement du TAS sont très controversées (100), sans aucun soutien solide pour sa prescription.

Les connaissances sur l'utilisation clinique de la mélatonine sont de plus en plus nombreuses, avec des preuves soutenant la prescription de mélatonine exogène pour quelques situations cliniques. Dans le cas de l'insomnie chronique chez l'adulte, quelques études montrent des avantages modestes pour l'endormissement, la latence d'endormissement et la durée totale du sommeil, bien que la signification clinique soit encore discutable (101, 102). Pour cette recommandation, les doses typiques sont de l'ordre de 1 mg. La mélatonine est également actuellement recommandée comme traitement adjuvant de l'insomnie chez les enfants et les adolescents, en particulier chez les personnes présentant un TDAH ou un autisme comorbides (103). Dans ce cas, la dose prescrite doit être initialement de 0,2𠄰,5 mg, 3𠄴 h avant le coucher, avec une augmentation progressive jusqu'à 3 mg pour les enfants ou 5 mg pour les adolescents (104).

Les troubles du rythme circadien veille-sommeil sont un ensemble d'affections cliniques pour lesquelles la mélatonine est classiquement indiquée. Pour les troubles du sommeil chez les travailleurs postés, le réajustement au sommeil nocturne après un quart de travail de nuit ou la promotion du sommeil diurne souhaité peut être atteint avec des doses ne dépassant pas 1 mg environ 30 minutes avant le début du sommeil souhaité (105, 106 ). Dans le cas du syndrome du décalage horaire des voyages vers l'est, la mélatonine exogène peut favoriser l'ajustement de la phase de sommeil lorsqu'elle est prise à l'heure de coucher souhaitée (107, 108). Pour les personnes atteintes d'un trouble de la phase veille-sommeil retardé, 0,5 à 5 mg de mélatonine programmés à ߡ,5𠄲 h avant l'heure habituelle du coucher, début du sommeil significativement avancé (109�). Enfin, 0,5 mg de mélatonine 1 h avant l'heure du coucher préférée ou à une heure fixe peut accélérer la synchronisation des personnes atteintes d'un trouble du rythme veille-sommeil sur 24 h (107).

En conclusion, les preuves soutenant l'utilisation clinique de la mélatonine doivent être analysées très attentivement. Un effet thérapeutique potentiel de la mélatonine pour les troubles de l'humeur ne peut être attendu que s'il est compatible avec la régulation physiologique de la mélatonine détaillée dans cette revue. La mélatonine pinéale est un message neuro-endocrinien d'obscurité qui est physiologiquement sécrété chez l'homme après quelques minutes dans l'obscurité, atteignant un pic peu de temps après, servant d'indice temporel interne aux cellules, tissus et systèmes. La production extra-pinéale de mélatonine se produit de manière constitutive, et la production ou la suppression à la demande peut également être régulée par les niveaux de glucocorticoïdes et les différents stades d'une réponse inflammatoire déclenchée par des cellules immunocompétentes. Par conséquent, l'optimisation des utilisations thérapeutiques potentielles de la mélatonine dans les troubles psychiatriques doit englober les spécificités d'une molécule intégrative inextricablement liée à l'entraînement, au métabolisme, à l'immunité, à la neurotransmission et à l'homéostasie cellulaire.


Mélatonine

D Avantages non prouvés de la mélatonine

La sécrétion de mélatonine peut être diminuée chez les patients souffrant de troubles psychiatriques, en particulier de dépression (86). Certaines formes de dépression semblent impliquer une dérégulation du système nerveux central des neurones contenant de la noradrénaline et de la sérotonine et de leurs récepteurs (87, 88). Par conséquent, au moins d'un point de vue théorique, une hypothèse intéressante est que les altérations de la sécrétion de mélatonine reflètent des états pathologiques, car les deux systèmes jouent un rôle important dans la régulation de la sécrétion de mélatonine (52, 89).Malheureusement, aucun changement constant dans la sécrétion de mélatonine n'a été trouvé qui reflète la dépression (32, 89). Par conséquent, les mesures de la mélatonine ne peuvent pas être utilisées pour diagnostiquer la dépression, et le traitement de la dépression par la mélatonine n'est pas approprié. Le trouble affectif saisonnier, caractérisé par des épisodes récurrents de dépression, d'hypersomnie et d'augmentation de l'appétit en automne et en hiver, remplit les critères d'un trouble du rythme (90). Ces patients présentent un changement dans les rythmes de la température centrale, mais le rythme et l'amplitude de la mélatonine semblent être inchangés (90). Le traitement préféré est l'exposition programmée à une lumière vive, et il n'est pas clair si l'administration de mélatonine pourrait être bénéfique pour ce groupe de patients (90). La sécrétion de mélatonine ne semble pas être altérée chez les femmes atteintes du syndrome prémenstruel (91). Les patients souffrant d'anorexie mentale peuvent avoir des taux sanguins de mélatonine élevés, mais cela n'a aucune implication thérapeutique (92). Il a été rapporté que l'administration de 3 mg de mélatonine au coucher à des femmes périménopausées et ménopausées améliore la fonction thyroïdienne, entraîne une modification des gonadotrophines vers des niveaux plus juvéniles et pourrait avoir une certaine activité antidépressive (93, 94). L'utilisation de mélatonine seule pour le soulagement des symptômes de la ménopause, y compris les bouffées de chaleur, ne semble pas être efficace (95).

À des doses pharmacologiques très élevées, la mélatonine agit comme un antioxydant, peut-être par le biais de mécanismes non médiés par les récepteurs. Il a été affirmé que cette propriété de la mélatonine pourrait avoir un effet préventif sur les maladies affectées par les radicaux libres (66). Comme indiqué par Reppert et Weaver (29), cet effet antioxydant nécessite des concentrations de mélatonine environ 100 fois supérieures à la sécrétion physiologique de mélatonine (1 nM). Par conséquent, un effet antioxydant de la mélatonine peut avoir une certaine application thérapeutique, mais certainement pas dans la mesure revendiquée dans les livres d'auto-assistance (66).

Il a également été affirmé que la mélatonine peut inverser le vieillissement (96). Certains chercheurs ont étudié des souches de souris présentant un défaut génétique bien décrit de la biosynthèse de la mélatonine pinéale, qui ne pourraient donc pas fabriquer de mélatonine (29, 36). Dans certaines de ces souches de souris déficientes en mélatonine, la durée de vie a augmenté de 20 %, mais pas chez les souris femelles C57BL/6. La durée de vie a en fait été raccourcie dans la souche de souris C3H/He secondaire à des tumeurs de l'appareil reproducteur (29, 36). Ainsi, aucune preuve n'indique que la mélatonine administrée à des souris productrices de mélatonine peut augmenter la longévité. La suggestion que la mélatonine peut augmenter la longévité chez l'homme est basée sur de pures spéculations (29).


Contenu

Difficulté des études génétiques Modifier

Historiquement, les études de gènes candidats ont été un axe majeur d'étude. Cependant, comme le nombre de gènes réduit la probabilité de choisir un gène candidat correct, les erreurs de type I (faux positifs) sont très probables. Les études sur les gènes candidats présentent fréquemment un certain nombre de défauts, notamment des erreurs de génotypage fréquentes et une puissance statistique insuffisante. Ces effets sont aggravés par l'évaluation habituelle des gènes sans tenir compte des interactions gène-gène. Ces limitations se reflètent dans le fait qu'aucun gène candidat n'a atteint une signification à l'échelle du génome. [5]

Gènes candidats Modifier

5-HTTLPR Modifier

Une étude de 2003 a proposé qu'une interaction gène-environnement (GxE) puisse expliquer pourquoi le stress de la vie est un prédicteur d'épisodes dépressifs chez certains individus, mais pas chez d'autres, en fonction d'une variation allélique de la région promotrice liée au transporteur de sérotonine (5- HTTLPR). [6] Cette hypothèse a été largement discutée à la fois dans la littérature scientifique et dans les médias populaires, où elle a été surnommée le « gène de l'orchidée », mais n'a de manière concluante pas réussi à se répliquer dans des échantillons beaucoup plus grands, et les tailles d'effet observées dans des travaux antérieurs ne sont pas cohérentes. avec la polygénicité observée de la dépression. [7]

BDNF Modifier

Les polymorphismes du BDNF ont également été supposés avoir une influence génétique, mais les premiers résultats et recherches n'ont pas réussi à se reproduire dans des échantillons plus grands, et les tailles d'effet trouvées par des estimations antérieures sont incompatibles avec la polygénicité observée de la dépression. [8]

SIRT1 et LHPP Modifier

Une étude GWAS de 2015 chez des femmes chinoises Han a identifié positivement deux variantes dans les régions introniques proches de SIRT1 et LHPP avec une association significative à l'échelle du génome. [9] [10]

Polymorphismes des transporteurs de noradrénaline Modifier

Les tentatives pour trouver une corrélation entre les polymorphismes des transporteurs de noradrénaline et la dépression ont donné des résultats négatifs. [11]

Une revue a identifié plusieurs gènes candidats fréquemment étudiés. Les gènes codant pour le 5-HTT et le 5-HT2A récepteur étaient associés de manière incohérente à la dépression et à la réponse au traitement. Des résultats mitigés ont été trouvés pour les polymorphismes Val66Met du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Les polymorphismes du gène de la tryptophane hydroxylase ont été provisoirement associés à un comportement suicidaire. [12] Une méta-analyse de 182 études génétiques cas-témoins publiées en 2008 a révélé que l'apolipoprotéine E verepsilon 2 était protectrice et que les génotypes GNB3 825T, MTHFR 677T, SLC6A4 44bp et SLC6A3 40 bpVNTR 9/10 confèrent un risque. [13]

Sommeil Modifier

La dépression peut être liée à des anomalies du rythme circadien [14] ou de l'horloge biologique. Par exemple, le sommeil paradoxal (REM) - le stade auquel le rêve se produit - peut être rapide et intense chez les personnes déprimées. Le sommeil paradoxal dépend de la diminution des niveaux de sérotonine dans le tronc cérébral [15] et est altéré par des composés, tels que les antidépresseurs, qui augmentent le tonus sérotoninergique dans les structures du tronc cérébral. [15] Dans l'ensemble, le système sérotoninergique est le moins actif pendant le sommeil et le plus actif pendant l'éveil. L'éveil prolongé dû à la privation de sommeil [14] active les neurones sérotoninergiques, conduisant à des processus similaires à l'effet thérapeutique des antidépresseurs, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les personnes déprimées peuvent présenter une amélioration significative de leur humeur après une nuit de privation de sommeil. Les ISRS peuvent dépendre directement de l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique centrale pour leur effet thérapeutique, le même système qui a un impact sur les cycles de sommeil et d'éveil. [15]

Luminothérapie Modifier

Les recherches sur les effets de la luminothérapie sur les troubles affectifs saisonniers suggèrent que la privation de lumière est liée à une diminution de l'activité du système sérotoninergique et à des anomalies du cycle du sommeil, en particulier l'insomnie. L'exposition à la lumière cible également le système sérotoninergique, fournissant plus de soutien pour le rôle important que ce système peut jouer dans la dépression. [16] La privation de sommeil et la luminothérapie ciblent toutes deux le même système de neurotransmetteurs cérébraux et les mêmes zones cérébrales que les antidépresseurs, et sont maintenant utilisées en clinique pour traiter la dépression. [17] La ​​luminothérapie, la privation de sommeil et le déplacement du temps de sommeil (thérapie par avance de phase de sommeil) sont utilisés en combinaison rapidement pour interrompre une dépression profonde chez les personnes hospitalisées pour TDM (Trouble Dépressif Majeur). [16]

L'augmentation et la diminution de la durée du sommeil semblent être un facteur de risque de dépression. [18] Les personnes atteintes de TDM présentent parfois des variations diurnes et saisonnières de la gravité des symptômes, même en cas de dépression non saisonnière. L'amélioration de l'humeur diurne était associée à l'activité des réseaux neuronaux dorsaux. Une augmentation de la température centrale moyenne a également été observée. Une hypothèse a proposé que la dépression était le résultat d'un changement de phase. [19]

L'exposition à la lumière diurne est en corrélation avec une diminution de l'activité du transporteur de sérotonine, ce qui peut sous-tendre le caractère saisonnier de certaines dépressions. [20]

Hypothèse monoamine de la dépression Modifier

De nombreux antidépresseurs augmentent de manière aiguë les niveaux synaptiques du neurotransmetteur monoamine, la sérotonine, mais ils peuvent également augmenter les niveaux de noradrénaline et de sérotonine. L'observation de cette efficacité a conduit à la hypothèse monoamine de dépression, qui postule que le déficit de certains neurotransmetteurs est responsable de la dépression, voire que certains neurotransmetteurs sont liés à des symptômes spécifiques. Des niveaux normaux de sérotonine ont été liés à la régulation de l'humeur et du comportement, au sommeil et à la digestion, la norépinéphrine à la réponse de combat ou de fuite et la dopamine au mouvement, au plaisir et à la motivation. Certains ont également proposé la relation entre les monoamines et les phénotypes tels que la sérotonine dans le sommeil et le suicide, la noradrénaline dans la dysphorie, la fatigue, l'apathie, le dysfonctionnement cognitif et la dopamine dans la perte de motivation et les symptômes psychomoteurs. [22] La principale limitation de l'hypothèse monoamine de la dépression est le décalage thérapeutique entre le début du traitement antidépresseur et l'amélioration perçue des symptômes. Une explication de ce décalage thérapeutique est que l'augmentation initiale de la sérotonine synaptique n'est que temporaire, car la décharge des neurones sérotoninergiques dans le raphé dorsal s'adapte via l'activité de la 5-HT.1A autorécepteurs. On pense que l'effet thérapeutique des antidépresseurs provient d'une désensibilisation des autorécepteurs sur une période de temps, augmentant éventuellement l'activation des neurones sérotoninergiques. [23]

Sérotonine Modifier

Les premières études sur la sérotonine dans la dépression ont examiné des mesures périphériques telles que le métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA) et la liaison plaquettaire. Les résultats étaient généralement incohérents et peuvent ne pas se généraliser au système nerveux central. Cependant, les preuves provenant d'études de liaison aux récepteurs et de défis pharmacologiques fournissent des preuves d'un dysfonctionnement de la neurotransmission de la sérotonine dans la dépression. [24] La sérotonine peut influencer indirectement l'humeur en modifiant les biais de traitement émotionnel observés au niveau cognitif/comportemental et neuronal. [25] [24] La réduction pharmacologique de la synthèse de la sérotonine et l'amélioration pharmacologique de la sérotonine synaptique peuvent produire et atténuer les biais affectifs négatifs, respectivement. Ces biais de traitement émotionnel peuvent expliquer l'écart thérapeutique. [25]

Dopamine Modifier

Alors que diverses anomalies ont été observées dans les systèmes dopaminergiques, les résultats ont été incohérents. Les personnes atteintes de TDM ont une réponse de récompense accrue à la dextroamphétamine par rapport aux témoins, et il a été suggéré que cela résulte d'une hypersensibilité des voies dopaminergiques due à une hypoactivité naturelle. Alors que les polymorphismes des récepteurs D4 et D3 ont été impliqués dans la dépression, les associations n'ont pas été systématiquement reproduites. Une incohérence similaire a été trouvée dans les études post-mortem, mais divers agonistes des récepteurs de la dopamine sont prometteurs dans le traitement du TDM. [26] Il existe certaines preuves qu'il existe une diminution de l'activité de la voie nigrostriée chez les personnes atteintes de dépression mélancolique (retard psychomoteur). [27] Le rôle de la dopamine dans la dépression est étayé par la découverte constante d'une diminution du liquide céphalo-rachidien et des métabolites jugulaires de la dopamine, [28] ainsi que des découvertes post mortem d'une altération du récepteur de la dopamine D3 et de l'expression du transporteur de dopamine. [29] Des études chez les rongeurs ont soutenu un mécanisme potentiel impliquant un dysfonctionnement induit par le stress des systèmes dopaminergiques. [30]

Catécholamines Modifier

Un certain nombre de preuves indiquant une diminution de l'activité adrénergique dans la dépression ont été rapportées. Les résultats comprennent une diminution de l'activité de la tyrosine hydroxylase, une diminution de la taille du locus coeruleus, une augmentation de la densité des récepteurs alpha 2 adrénergiques et une diminution de la densité des récepteurs alpha 1 adrénergiques. [28] En outre, le knock-out du transporteur de noradrénaline dans les modèles de souris augmente leur tolérance au stress, impliquant la noradrénaline dans la dépression. [31]

Une méthode utilisée pour étudier le rôle des monoamines est l'épuisement des monoamines. L'épuisement du tryptophane (le précurseur de la sérotonine), de la tyrosine et de la phénylalanine (les précurseurs de la dopamine) entraîne une diminution de l'humeur chez les personnes prédisposées à la dépression, mais pas chez les personnes non prédisposées. D'un autre côté, l'inhibition de la synthèse de la dopamine et de la noradrénaline avec l'alpha-méthyl-para-tyrosine n'entraîne pas systématiquement une diminution de l'humeur. [32]

Monoamine oxydase Modifier

Une ramification de l'hypothèse de la monoamine suggère que la monoamine oxydase A (MAO-A), une enzyme qui métabolise les monoamines, peut être trop active chez les personnes déprimées. Cela entraînerait à son tour une baisse des niveaux de monoamines. Cette hypothèse a reçu le soutien d'une étude TEP, qui a trouvé une activité significativement élevée de la MAO-A dans le cerveau de certaines personnes déprimées. [33] Dans les études génétiques, les altérations des gènes liés à la MAO-A n'ont pas été systématiquement associées à la dépression. [34] [35] Contrairement aux hypothèses de l'hypothèse de la monoamine, une activité réduite mais non accrue de la MAO-A était associée à des symptômes dépressifs chez les adolescents. Cette association n'a été observée que chez les jeunes maltraités, ce qui indique que les facteurs biologiques (gènes MAO) et psychologiques (maltraitance) sont importants dans le développement des troubles dépressifs. [36] De plus, certaines preuves indiquent qu'un traitement perturbé de l'information au sein des réseaux neuronaux, plutôt que des changements dans l'équilibre chimique, pourrait être à l'origine de la dépression. [37]

Limitations Modifier

Depuis les années 1990, la recherche a découvert de multiples limites de l'hypothèse de la monoamine, et son insuffisance a été critiquée au sein de la communauté psychiatrique. [38] D'une part, le dysfonctionnement du système sérotoninergique ne peut pas être la seule cause de la dépression. Tous les patients traités par antidépresseurs ne présentent pas d'amélioration malgré l'augmentation généralement rapide de la sérotonine synaptique. Si des améliorations significatives de l'humeur se produisent, ce n'est souvent pas avant au moins deux à quatre semaines. Une explication possible de ce décalage est que l'amélioration de l'activité des neurotransmetteurs est le résultat d'une désensibilisation des autorécepteurs, qui peut prendre des semaines. [39] Une enquête intensive n'a pas réussi à trouver des preuves convaincantes d'un dysfonctionnement primaire d'un système monoamine spécifique chez les personnes atteintes de TDM. Les antidépresseurs qui n'agissent pas par le système des monoamines, comme la tianeptine et l'opipramol, sont connus depuis longtemps. Il y a également eu des résultats incohérents en ce qui concerne les taux sériques de 5-HIAA, un métabolite de la sérotonine. [40] Des expériences avec des agents pharmacologiques qui provoquent une déplétion en monoamines ont montré que cette déplétion ne provoque pas de dépression chez les personnes en bonne santé. [41] [42] Un autre problème qui se présente est que les médicaments qui épuisent les monoamines peuvent en fait avoir des propriétés antidépressives. De plus, certains ont avancé que la dépression peut être marquée par un état hypersérotoninergique. [43] Déjà limitée, l'hypothèse de la monoamine a encore été simplifiée à l'extrême lorsqu'elle est présentée au grand public. [44]

Liaison de récepteur Modifier

En 2012, les efforts visant à déterminer les différences dans l'expression des récepteurs des neurotransmetteurs ou pour la fonction dans le cerveau des personnes atteintes de TDM à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP) avaient montré des résultats incohérents. En utilisant la technologie d'imagerie TEP et les réactifs disponibles en 2012, il est apparu que le récepteur D1 pouvait être sous-exprimé dans le striatum des personnes atteintes de TDM. 5-HT1A la littérature sur la liaison aux récepteurs est incohérente, cependant, elle penche vers une diminution générale du cortex mésiotemporal. 5-HT2A la liaison aux récepteurs semble être non régulée chez les personnes atteintes de TDM. Les résultats des études sur la liaison 5-HTT sont variables, mais ont tendance à indiquer des niveaux plus élevés chez les personnes atteintes de TDM. Les résultats des études de liaison aux récepteurs D2/D3 sont trop incohérents pour tirer des conclusions. Les preuves soutiennent une activité accrue de la MAO chez les personnes atteintes de TDM, et il peut même s'agir d'un marqueur de trait (non modifié par la réponse au traitement). La liaison aux récepteurs muscariniques semble être augmentée dans la dépression et, compte tenu de la dynamique de liaison au ligand, suggère une activité cholinergique accrue. [45]

Quatre méta-analyses sur la liaison aux récepteurs dans la dépression ont été réalisées, deux sur le transporteur de la sérotonine (5-HTT), une sur la 5-HT1A, et un autre sur le transporteur de dopamine (DAT). Une méta-analyse sur le 5-HTT a rapporté que la liaison était réduite dans le mésencéphale et l'amygdale, la première étant en corrélation avec l'âge et la seconde avec la gravité de la dépression. [46] Une autre méta-analyse sur le 5-HTT comprenant à la fois des études de liaison aux récepteurs post-mortem et in vivo a rapporté que bien que les études in vivo aient trouvé une réduction du 5-HTT dans le striatum, l'amygdale et le mésencéphale, les études post-mortem n'ont trouvé aucune association significative. [47] 5-HT1A s'est avéré être réduit dans le cortex cingulaire antérieur, le lobe mésiotemporal, l'insula et l'hippocampe, mais pas dans l'amygdale ou le lobe occipital. Le 5-HT le plus utilisé1A les ligands ne sont pas déplacés par la sérotonine endogène, ce qui indique que la densité ou l'affinité des récepteurs est réduite. [48] ​​La liaison au transporteur de dopamine n'est pas modifiée dans la dépression. [49]

Biais émotionnel Modifier

Les personnes atteintes de TDM présentent un certain nombre de biais dans le traitement émotionnel, comme une tendance à évaluer les visages heureux de manière plus négative et une tendance à allouer plus de ressources attentionnelles aux expressions tristes. [50] Les personnes déprimées ont également une mauvaise reconnaissance des visages heureux, en colère, dégoûtés, craintifs et surpris, mais pas tristes. [51] La neuroimagerie fonctionnelle a démontré une hyperactivité de diverses régions du cerveau en réponse à des stimuli émotionnels négatifs et une hypoactivité en réponse à des stimuli positifs. Une méta-analyse a rapporté que les sujets déprimés présentaient une activité réduite dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche et une activité accrue dans l'amygdale en réponse à des stimuli négatifs. [52] Une autre méta-analyse a signalé une activité élevée de l'hippocampe et du thalamus dans un sous-groupe de sujets déprimés naïfs de médicaments, non âgés et sans comorbidité. [53] Le décalage thérapeutique des antidépresseurs a été suggéré comme étant le résultat d'antidépresseurs modifiant le traitement émotionnel conduisant à des changements d'humeur. Ceci est soutenu par l'observation que l'administration d'ISRS aigus et subchroniques augmente la réponse aux visages positifs. [54] Le traitement antidépresseur semble inverser les biais de congruence de l'humeur dans les zones limbiques, préfrontales et fusiformes. La réponse dlPFC est améliorée et la réponse de l'amygdale est atténuée pendant le traitement des émotions négatives, les premières ou qui reflètent une régulation descendante accrue. Le gyrus fusiforme et d'autres zones de traitement visuel répondent plus fortement aux stimuli positifs avec un traitement antidépresseur, ce qui est censé refléter un biais de traitement positif. [55] Ces effets ne semblent pas être uniques aux antidépresseurs sérotoninergiques ou noradrénergiques, mais se produisent également dans d'autres formes de traitement telles que la stimulation cérébrale profonde. [56]

Circuits neuronaux Modifier

Une méta-analyse de la neuroimagerie fonctionnelle dans la dépression a observé un schéma d'activité neuronale anormale supposé refléter un biais de traitement émotionnel. Par rapport aux témoins, les personnes atteintes de TDM ont montré une hyperactivité des circuits du réseau de saillance (SN), composé des noyaux pulvinaires, de l'insula et du cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC), ainsi qu'une diminution de l'activité des circuits régulateurs composés du striatum et dlPFC. [57]

Un modèle neuroanatomique appelé modèle limbique-cortical a été proposé pour expliquer les premiers résultats biologiques de la dépression. Le modèle tente de relier les symptômes spécifiques de la dépression à des anomalies neurologiques.Une activité élevée de l'amygdale au repos a été proposée pour sous-tendre la rumination, car il a été rapporté que la stimulation de l'amygdale était associée au rappel intrusif de souvenirs négatifs. L'ACC a été divisée en régions prégéniales (pgACC) et sous-géniales (sgACC), la première étant électrophysiologiquement associée à la peur, et la dernière étant métaboliquement impliquée dans la tristesse chez les sujets sains. L'hyperactivité des régions orbitofrontales latérales et insulaires, ainsi que des anomalies dans les régions préfrontales latérales ont été suggérées pour sous-tendre les réponses émotionnelles inadaptées, étant donné les rôles des régions dans l'apprentissage de la récompense. [59] [60] Ce modèle et un autre appelé "le modèle striatal cortical", qui s'est concentré davantage sur des anomalies dans la boucle cortico-basal ganglia-thalamo-cortical, ont été soutenus par la littérature récente. Une activité striatale réduite, une activité OFC élevée et une activité sgACC élevée étaient tous des résultats cohérents avec les modèles proposés. Cependant, l'activité amygdale a été signalée comme diminuée, contrairement au modèle limbique-cortical. De plus, seules les régions préfrontales latérales ont été modulées par le traitement, ce qui indique que les zones préfrontales sont des marqueurs d'état (c'est-à-dire qu'elles dépendent de l'humeur), tandis que les anomalies sous-corticales sont des marqueurs de traits (c'est-à-dire qu'elles reflètent une susceptibilité). [61]

Récompense Modifier

Alors que la gravité de la dépression dans son ensemble n'est pas corrélée à une réponse neuronale émoussée à la récompense, l'anhédonie est directement corrélée à une activité réduite dans le système de récompense. [62] L'étude de la récompense dans la dépression est limitée par l'hétérogénéité dans la définition et les conceptualisations de la récompense et de l'anhédonie. L'anhédonie est largement définie comme une capacité réduite à ressentir du plaisir, mais les questionnaires et les évaluations cliniques font rarement la distinction entre le « vouloir » motivationnel et le « plaisir » consommé. Alors qu'un certain nombre d'études suggèrent que les sujets déprimés évaluent les stimuli positifs de manière moins positive et moins excitante, un certain nombre d'études ne parviennent pas à trouver une différence. De plus, la réponse aux récompenses naturelles telles que le saccharose ne semble pas être atténuée. L'émoussement affectif général peut expliquer les symptômes « anhédoniques » de la dépression, car la méta-analyse des stimuli positifs et négatifs révèle une évaluation réduite de l'intensité. [63] [64] Comme l'anhédonie est un symptôme important de la dépression, la comparaison directe de sujets déprimés avec des sujets sains révèle une activation accrue du cortex cingulaire antérieur subgenual (sgACC) et une activation réduite du striatum ventral, et en particulier du noyau accumbens ( NAcc) en réponse à des stimuli positifs. [65] Bien que la découverte d'une activité NAcc réduite pendant les paradigmes de récompense soit assez cohérente, la NAcc est composée d'une gamme de neurones fonctionnellement diversifiée, et un signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) dans cette région pourrait indiquer une variété de des choses comprenant une activité afférente réduite ou une production inhibitrice réduite. [66] Néanmoins, ces régions sont importantes dans le traitement de la récompense, et on pense que leur dysfonctionnement dans la dépression est à la base de l'anhédonie. On suppose que l'anhédonie résiduelle qui n'est pas bien ciblée par les antidépresseurs sérotoninergiques résulte de l'inhibition de la libération de dopamine par l'activation des récepteurs 5-HT2C dans le striatum. [65] La réponse à la récompense dans le cortex orbitofrontal médial (OFC) est atténuée dans la dépression, tandis que la réponse latérale de l'OFC est renforcée à la punition. L'OFC latéral montre une réponse soutenue à l'absence de récompense ou de punition, et on pense qu'il est nécessaire pour modifier le comportement en réponse à des éventualités changeantes. L'hypersensibilité dans le lOFC peut conduire à la dépression en produisant un effet similaire à l'impuissance acquise chez les animaux. [67]

Une réponse élevée dans le sgACC est une constatation cohérente dans les études de neuroimagerie utilisant un certain nombre de paradigmes, y compris les tâches liées à la récompense. [65] [68] [69] Le traitement est également associé à une activité atténuée dans le sgACC, [70] et l'inhibition des neurones dans l'homologue rongeur du sgACC, le cortex infralimbique (IL), produit un effet antidépresseur. [71] L'hyperactivité du sgACC a été supposée conduire à la dépression en atténuant la réponse somatique à la récompense ou aux stimuli positifs. [72] Contrairement aux études de la réponse d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle dans le sgACC pendant les tâches, le métabolisme au repos est réduit dans le sgACC. Cependant, cela n'est apparent que lorsque l'on corrige la réduction importante du volume de sgACC associée à la dépression. Des anomalies structurelles sont évidentes au niveau cellulaire, car les études neuropathologiques rapportent des marqueurs cellulaires sgACC réduits. Le modèle de dépression proposé à partir de ces résultats par Drevets et al. suggère qu'une activité réduite de sgACC entraîne une amélioration de l'activité du système nerveux sympathique et un retour d'information de l'axe HPA émoussé. [73] L'activité dans le sgACC peut également ne pas être causale dans la dépression, car les auteurs d'une revue qui a examiné la neuroimagerie chez des sujets déprimés pendant la régulation émotionnelle ont émis l'hypothèse que le schéma d'activité élevée du sgACC reflétait un besoin accru de moduler les réponses émotionnelles automatiques dans la dépression. Un sgACC plus étendu et un recrutement préfrontal général au cours du traitement émotionnel positif étaient associés à une réponse sous-corticale émoussée aux émotions positives et à l'anhédonie du sujet. Ceci a été interprété par les auteurs comme reflétant une régulation négative des émotions positives par le recrutement excessif du cortex préfrontal. [74]

Alors qu'un certain nombre de résultats de neuroimagerie sont régulièrement rapportés chez les personnes atteintes de trouble dépressif majeur, l'hétérogénéité des populations déprimées présente des difficultés d'interprétation de ces résultats. Par exemple, la moyenne entre les populations peut masquer certains résultats liés au sous-groupe alors qu'une activité dlPFC réduite est signalée dans la dépression, un sous-groupe peut présenter une activité dlPFC élevée. La moyenne peut également donner des résultats statistiquement significatifs, tels que des volumes hippocampiques réduits, qui sont réellement présents dans un sous-groupe de sujets. [75] En raison de ces problèmes et d'autres, y compris la cohérence longitudinale de la dépression, la plupart des modèles neuronaux sont probablement inapplicables à toutes les dépressions. [61]

Neuroimagerie structurelle Modifier

Les méta-analyses effectuées à l'aide de la cartographie d basée sur les graines ont signalé des réductions de la matière grise dans un certain nombre de régions frontales. Une méta-analyse de la dépression générale à début précoce a signalé des réductions de la matière grise dans le cortex cingulaire antérieur (ACC) bilatéral et le cortex préfrontal dorsomédial (dmPFC). [77] Une méta-analyse sur le premier épisode de dépression a observé des modèles distincts de réduction de la matière grise dans les populations combinées, la dépression sans médicament était associée à des réductions du cortex préfrontal dorsolatéral droit, de l'amygdale droite et de l'analyse du gyrus temporal inférieur droit sur une combinaison des dépressions sans médicaments et médicamenteuses ont trouvé des réductions de l'insula gauche, de l'aire motrice supplémentaire droite et du gyrus temporal moyen droit. [78] Une autre revue distinguant les populations médicamentées et sans médicament, bien que non limitée aux personnes ayant leur premier épisode de TDM, a trouvé des réductions de la population combinée dans le gyrus frontal bilatéral supérieur, moyen droit et inférieur gauche, ainsi que le parahippocampe bilatéral. Des augmentations de la matière grise thalamique et ACC ont été rapportées respectivement dans les populations sans médicament et sous médicament. [79] Une méta-analyse réalisée à l'aide d'une « estimation de la probabilité d'activation » a signalé des réductions du cortex paracingulaire, du dACC et de l'amygdale. [80]

À l'aide d'une cartographie paramétrique statistique, une méta-analyse a reproduit les résultats précédents de réduction de la matière grise dans l'ACC, le cortex préfrontal médian, le gyrus frontal inférieur, l'hippocampe et le thalamus, mais des réductions de l'OFC et de la matière grise du cortex préfrontal ventromédian ont également été signalées. [81]

Deux études sur la dépression du consortium ENIGMA ont été publiées, l'une sur l'épaisseur corticale et l'autre sur le volume sous-cortical. Une réduction de l'épaisseur corticale a été rapportée dans l'OFC bilatéral, l'ACC, l'insula, le gyri temporal moyen, le gyri fusiforme et le cortex cingulaire postérieur, tandis que des déficits de surface ont été trouvés dans les régions occipitale médiale, pariétale inférieure, orbitofrontale et précentrale. [82] Anomalies sous-corticales, y compris des réductions des volumes de l'hippocampe et de l'amygdale, qui étaient particulièrement prononcées dans la dépression à début précoce. [83]

Plusieurs méta-analyses ont été réalisées sur des études évaluant l'intégrité de la substance blanche en utilisant l'anisotropie fractionnelle (FA). Une FA réduite a été rapportée dans le corps calleux (CC) à la fois dans les populations naïves de traitement au premier épisode [85] [86] et dans les populations dépressives majeures générales. [84] [87] L'étendue des réductions de CC diffère d'une étude à l'autre. Il a été rapporté que les personnes atteintes de TDM n'ayant jamais pris d'antidépresseurs présentaient des réductions uniquement dans le corps du CC [85] et uniquement dans le genre du CC. [86] D'autre part, il a été rapporté que les échantillons MDD généraux présentaient des réductions dans le corps du CC, [86] le corps et le genre du CC, [84] et seulement le genre du CC. [87] Des réductions de FA ont également été rapportées dans le membre antérieur de la capsule interne (ALIC) [85] [84] et le faisceau longitudinal supérieur. [85] [86]

Neuroimagerie fonctionnelle Modifier

Les études sur l'activité de l'état de repos ont utilisé un certain nombre d'indicateurs de l'activité de l'état de repos, notamment l'homogénéité régionale (ReHO), l'amplitude des fluctuations à basse fréquence (ALFF), l'amplitude fractionnaire des fluctuations à basse fréquence (fALFF), le marquage du spin artériel (ASL) et La tomographie par émission de positons mesure le débit sanguin cérébral régional ou le métabolisme.

Des études utilisant ALFF et fALFF ont signalé des élévations de l'activité de l'ACC, le premier rapportant principalement des résultats plus ventraux et le dernier des résultats plus dorsaux. [88] Une analyse conjointe des études ALFF et CBF a convergé sur l'insula gauche, les personnes non traitées auparavant ayant une activité insula accrue. Une CBF caudée élevée a également été rapportée [89] Une méta-analyse combinant plusieurs indicateurs d'activité au repos a rapporté une activité cingulaire antérieure, striatale et thalamique élevée et une activité insula gauche, gyrus post-central et gyrus fusiforme réduite. [90] Une méta-analyse d'estimation de la probabilité d'activation (ALE) des études d'état de repos TEP/SPECT a rapporté une activité réduite dans l'insula gauche, le cortex cingulaire antérieur prégenuel et dorsal et une activité élevée dans le thalamus, le caudé, l'hippocampe antérieur et l'amygdale. [91] Par rapport à la méta-analyse ALE des études PET/SPECT, une étude utilisant une analyse de densité multi-noyaux a rapporté une hyperactivité uniquement dans les noyaux pulvinaires du thalamus. [57]

Régions du cerveau Modifier

La recherche sur le cerveau des personnes atteintes de TDM montre généralement des schémas d'interaction perturbés entre plusieurs parties du cerveau. Plusieurs zones du cerveau sont impliquées dans des études cherchant à mieux comprendre la biologie de la dépression :

Cingulate subgenual Modifier

Des études ont montré que la zone 25 de Brodmann, également connue sous le nom de cingulaire subgenual, est métaboliquement hyperactive dans la dépression résistante au traitement. Cette région est extrêmement riche en transporteurs de sérotonine et est considérée comme un régulateur pour un vaste réseau impliquant des zones comme l'hypothalamus et le tronc cérébral, qui influence les changements d'appétit et de sommeil l'amygdale et l'insula, qui affectent l'humeur et l'anxiété l'hippocampe, qui joue un rôle rôle important dans la formation de la mémoire et certaines parties du cortex frontal responsables de l'estime de soi. Ainsi, des perturbations dans cette zone ou une taille plus petite que la normale de cette zone contribuent à la dépression. La stimulation cérébrale profonde a été ciblée sur cette région afin de réduire son activité chez les personnes souffrant de dépression résistante au traitement. [92] : 576–578 [93]

Cortex préfrontal Modifier

Une revue a signalé une hypoactivité dans le cortex préfrontal des personnes souffrant de dépression par rapport aux témoins. [94] Le cortex préfrontal est impliqué dans le traitement et la régulation des émotions, et le dysfonctionnement de ce processus peut être impliqué dans l'étiologie de la dépression. Une étude sur le traitement antidépresseur a révélé une augmentation de l'activité des PFC en réponse à l'administration d'antidépresseurs. [95] Une méta-analyse publiée en 2012 a révélé que les zones du cortex préfrontal étaient hypoactives en réponse à des stimuli négatifs chez les personnes atteintes de TDM. [57] Une étude a suggéré que les zones du cortex préfrontal font partie d'un réseau de régions comprenant le cingulaire dorsal et prégenuel, le gyrus frontal moyen bilatéral, l'insula et le gyrus temporal supérieur qui semblent être hypoactifs chez les personnes atteintes de TDM. Cependant, les auteurs ont averti que les critères d'exclusion, le manque de cohérence et les petits échantillons limitent les résultats. [91]

Amygdale Modifier

L'amygdale, une structure impliquée dans le traitement émotionnel, semble être hyperactive chez les personnes atteintes d'un trouble dépressif majeur. [93] L'amygdale chez les personnes déprimées non médicamentées avait tendance à être plus petite que chez celles qui étaient médicamentées, mais les données globales ne montrent aucune différence entre les personnes déprimées et les personnes en bonne santé. [96] Pendant les tâches de traitement émotionnel, l'amygdale droite est plus active que la gauche, mais il n'y a pas de différences pendant les tâches cognitives, et au repos, seule l'amygdale gauche semble être plus hyperactive. [97] Une étude, cependant, n'a trouvé aucune différence dans l'activité de l'amygdale pendant les tâches de traitement émotionnel. [98]

Hippocampe Modifier

Une atrophie de l'hippocampe a été observée au cours de la dépression, en accord avec des modèles animaux de stress et de neurogenèse. [99] [100]

Le stress peut provoquer une dépression et des symptômes similaires à la dépression par le biais de changements monoaminergiques dans plusieurs régions clés du cerveau, ainsi que par la suppression de la neurogenèse hippocampique. [101] Cela conduit à une altération des régions cérébrales liées aux émotions et à la cognition, ainsi qu'à un dysfonctionnement de l'axe HPA. À travers le dysfonctionnement, les effets du stress peuvent être exacerbés, y compris ses effets sur la 5-HT. De plus, certains de ces effets sont inversés par l'action antidépressive, qui peut agir en augmentant la neurogenèse hippocampique. Ceci conduit à une restauration de l'activité HPA et de la réactivité au stress, rétablissant ainsi les effets délétères induits par le stress sur la 5-HT. [102]

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est une chaîne de structures endocriniennes qui sont activées lors de la réponse du corps à des facteurs de stress de toutes sortes. L'axe HPA implique trois structures, l'hypothalamus qui libère de la CRH qui stimule l'hypophyse pour libérer l'ACTH qui stimule les glandes surrénales pour libérer du cortisol. Le cortisol a un effet rétroactif négatif sur l'hypophyse et l'hypothalamus. Chez les personnes atteintes de TDM, l'activation montre souvent une augmentation chez les personnes déprimées, mais le mécanisme derrière cela n'est pas encore connu. [103] Des niveaux de cortisol basal accrus et une réponse anormale aux défis de la dexaméthasone ont été observés chez les personnes atteintes de TDM. [104] Le stress au début de la vie a été supposé être une cause potentielle de dysfonctionnement de l'HPA. [105] [106] La régulation de l'axe HPA peut être examinée par des tests de suppression de dexaméthasone, qui testent les mécanismes de rétroaction. La non-suppression de la dexaméthasone est une constatation courante dans la dépression, mais elle n'est pas suffisamment cohérente pour être utilisée comme outil de diagnostic. [107] Les changements de l'axe HPA sont responsables de certains des changements tels que la diminution de la densité minérale osseuse et l'augmentation du poids chez les personnes atteintes de TDM. Un médicament, le kétoconazole, actuellement en cours de développement s'est révélé prometteur dans le traitement du TDM. [108]

Neurogenèse hippocampique

Une neurogenèse hippocampique réduite entraîne une réduction du volume hippocampique. Un hippocampe génétiquement plus petit a été lié à une capacité réduite à traiter les traumatismes psychologiques et le stress externe, et à une prédisposition ultérieure à la maladie psychologique. [109] La dépression sans risque familial ou traumatisme de l'enfance a été liée à un volume hippocampique normal mais à un dysfonctionnement localisé. [110]

Un certain nombre de modèles animaux existent pour la dépression, mais ils sont limités dans la mesure où la dépression implique principalement des changements émotionnels subjectifs. Cependant, certains de ces changements se reflètent dans la physiologie et le comportement, ce dernier étant la cible de nombreux modèles animaux. Ces modèles sont généralement évalués selon quatre facettes de validité le reflet des symptômes de base dans le modèle la validité prédictive du modèle la validité du modèle en ce qui concerne les caractéristiques humaines de l'étiologie [111] et la plausibilité biologique. [112] [113]

Différents modèles pour induire des comportements dépressifs ont été utilisés. , le stress au début de la vie et l'impuissance acquise. [114] La validité de ces modèles dans la production de comportements dépressifs peut être évaluée avec un certain nombre de tests comportementaux. L'anhédonie et les déficits de motivation peuvent, par exemple, être évalués en examinant le niveau d'engagement d'un animal avec des stimuli gratifiants tels que le saccharose ou l'auto-stimulation intracrânienne. Les symptômes anxieux et irritables peuvent être évalués avec un comportement exploratoire en présence d'un environnement stressant ou nouveau, tel que le test en plein champ, l'alimentation supprimée par la nouveauté ou le labyrinthe plus élevé. La fatigue, la pauvreté psychomotrice et l'agitation peuvent être évaluées par l'activité locomotrice, l'activité de toilettage et des tests en plein champ.

Les modèles animaux possèdent un certain nombre de limitations dues à la nature de la dépression. Certains symptômes de base de la dépression, tels que la rumination, la faible estime de soi, la culpabilité et l'humeur dépressive ne peuvent pas être évalués chez les animaux car ils nécessitent un rapport subjectif. [113] D'un point de vue évolutif, les corrélats comportementaux des défaites de la perte sont considérés comme une réponse adaptative pour empêcher une nouvelle perte. Par conséquent, les tentatives pour modéliser la dépression qui cherche à induire la défaite ou le désespoir peuvent en fait refléter l'adaptation et non la maladie. De plus, alors que la dépression et l'anxiété sont fréquemment comorbides, la dissociation des deux dans les modèles animaux est difficile à réaliser. [111] L'évaluation pharmacologique de la validité est souvent déconnectée de la pharmacothérapie clinique en ce que la plupart des tests de dépistage évaluent les effets aigus, tandis que les antidépresseurs prennent normalement quelques semaines pour agir chez l'homme. [115]

Neurocircuits Modifier

Les régions impliquées dans la récompense sont des cibles courantes de manipulation dans les modèles animaux de dépression, y compris le noyau accumbens (NAc), l'aire tegmentale ventrale (VTA), le pallidum ventral (VP), l'habenula latéral (LHb) et le cortex préfrontal médial (mPFC). Des études provisoires d'IRMf chez l'homme démontrent une activité élevée de LHb dans la dépression. [116] L'habenula latérale se projette sur le RMTg pour inhiber les neurones dopaminergiques dans le VTA lors de l'omission de récompense. Dans des modèles animaux de dépression, une activité élevée a été rapportée dans les neurones LHb qui se projettent dans l'aire tegmentale ventrale (réduction ostensiblement de la libération de dopamine). La LHb projette également d'aversion les neurones mPFC réactifs, ce qui pourrait fournir un mécanisme indirect pour produire des comportements dépressifs. [117] La ​​potentialisation induite par l'impuissance apprise des synapses de LHb est inversée par un traitement antidépresseur, fournissant une validité prédictive. [116] Un certain nombre d'entrées de la LHb ont été impliquées dans la production de comportements dépressifs.Faire taire les projections GABAergiques de la NAc à la LHb réduit la préférence de place conditionnée induite dans l'agression sociale, et l'activation de ces terminaux induit la CPP. La décharge ventrale du pallidum est également élevée par la dépression induite par le stress, un effet pharmacologiquement valide, et le silence de ces neurones atténue les corrélats comportementaux de la dépression. [116] Des preuves in vivo provisoires provenant de personnes atteintes de TDM suggèrent des anomalies dans la signalisation de la dopamine. [118] Cela a conduit aux premières études sur l'activité et les manipulations de la VTA dans des modèles animaux de dépression. La destruction massive des neurones VTA améliore les comportements dépressifs, tandis que les neurones VTA réduisent le déclenchement en réponse au stress chronique. Cependant, des manipulations spécifiques plus récentes de la VTA produisent des résultats variables, le modèle animal spécifique, la durée de la manipulation de la VTA, la méthode de manipulation de la VTA et la sous-région de la manipulation de la VTA pouvant tous conduire à des résultats différents. [119] Les symptômes dépressifs induits par le stress et la défaite sociale, y compris l'anhédonie, sont associés à la potentialisation des entrées excitatrices des neurones épineux moyens exprimant le récepteur de la dopamine D2 (D2-MSN) et à la dépression des entrées excitatrices des neurones épineux moyens exprimant le récepteur de la dopamine D1 ( D1-MSN). L'excitation optogénétique des D1-MSN atténue les symptômes dépressifs et est gratifiante, tandis que la même chose avec les D2-MSN améliore les symptômes dépressifs. L'excitation des apports glutaminergiques de l'hippocampe ventral réduit les interactions sociales, et l'amélioration de ces projections produit une susceptibilité à la dépression induite par le stress. [119] Les manipulations de différentes régions du mPFC peuvent produire et atténuer des comportements dépressifs. Par exemple, l'inhibition des neurones mPFC spécifiquement dans le cortex intralimbique atténue les comportements dépressifs. Les résultats contradictoires associés à la stimulation mPFC, par rapport aux résultats relativement spécifiques dans le cortex infralimbique, suggèrent que le cortex prélimbique et le cortex infralimbique peuvent médier des effets opposés. [71] Les projections de mPFC vers les noyaux du raphé sont largement GABAergiques et inhibent l'activation des neurones sérotoninergiques. L'activation spécifique de ces régions réduit l'immobilité dans le test de nage forcée mais n'affecte pas le comportement en champ libre ou en nage forcée. L'inhibition du raphé déplace le phénotype comportemental du stress non contrôlé vers un phénotype plus proche de celui du stress contrôlé. [120]

Des études récentes ont attiré l'attention sur le rôle de la neuroplasticité altérée dans la dépression. Une revue a trouvé une convergence de trois phénomènes :

  1. Le stress chronique réduit la plasticité synaptique et dendritique
  2. Les sujets déprimés présentent des signes de neuroplasticité altérée (par exemple, raccourcissement et complexité réduite des arbres dendritiques)
  3. Les médicaments antidépresseurs peuvent améliorer la neuroplasticité au niveau moléculaire et dendritique.

La conclusion est que la neuroplasticité perturbée est une caractéristique sous-jacente de la dépression et est inversée par les antidépresseurs. [121]

Les taux sanguins de BDNF chez les personnes atteintes de TDM augmentent de manière significative avec un traitement antidépresseur et sont en corrélation avec une diminution des symptômes. [122] Des études post mortem et des modèles de rats démontrent une diminution de la densité neuronale dans l'épaisseur du cortex préfrontal chez les personnes atteintes de TDM. Les modèles de rats démontrent des changements histologiques compatibles avec les résultats de l'IRM chez l'homme, mais les études sur la neurogenèse chez l'homme sont limitées. Les antidépresseurs semblent inverser les changements dans la neurogenèse à la fois chez les modèles animaux et chez les humains. [123]

Diverses revues ont montré que l'inflammation générale peut jouer un rôle dans la dépression. [124] [125] Une méta-analyse des cytokines chez les personnes atteintes de TDM a révélé des niveaux accrus de niveaux pro-inflammatoires d'IL-6 et de TNF-a par rapport aux témoins. [126] Les premières théories ont vu le jour lorsqu'on a remarqué que la thérapie par interféron provoquait une dépression chez un grand nombre de personnes qui la recevaient. [127] La ​​méta-analyse des niveaux de cytokines chez les personnes atteintes de TDM a démontré des niveaux accrus d'IL-1, IL-6, protéine C réactive, mais pas d'IL-10. [128] [129] Un nombre accru de cellules T présentant des marqueurs d'activation, des niveaux de néoptérine, d'IFN gamma, de récepteurs sTNFR et IL-2 ont été observés dans la dépression. [130] Diverses sources d'inflammation dans la maladie dépressive ont été émises et comprennent les traumatismes, les problèmes de sommeil, l'alimentation, le tabagisme et l'obésité. [131] Les cytokines, en manipulant les neurotransmetteurs, sont impliquées dans la génération de comportements de maladie, qui partagent un certain chevauchement avec les symptômes de la dépression. Les neurotransmetteurs supposés être affectés comprennent la dopamine et la sérotonine, qui sont des cibles courantes pour les médicaments antidépresseurs. L'induction de l'indolamine-2,3 dioxygénase par des cytokines a été proposée comme mécanisme par lequel un dysfonctionnement immunitaire provoque une dépression. [132] Une revue a trouvé une normalisation des niveaux de cytokines après un traitement réussi de la dépression. [133] Une méta-analyse publiée en 2014 a révélé que l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires tels que les AINS et les inhibiteurs de cytokines expérimentaux réduisait les symptômes dépressifs. [134] L'exercice peut agir comme un facteur de stress, diminuant les niveaux d'IL-6 et de TNF-a et augmentant ceux d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire. [135]

L'inflammation est également intimement liée aux processus métaboliques chez l'homme. Par exemple, de faibles niveaux de vitamine D ont été associés à un risque accru de dépression. [136] Le rôle des biomarqueurs métaboliques dans la dépression est un domaine de recherche actif. Des travaux récents ont exploré la relation potentielle entre les stérols plasmatiques et la gravité des symptômes dépressifs. [137]

Un marqueur de l'oxydation de l'ADN, la 8-Oxo-2'-désoxyguanosine, s'est avéré être augmenté à la fois dans le plasma et l'urine des personnes atteintes de TDM. Ceci, ainsi que la découverte d'une augmentation des taux d'isoprostanes F2 dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien, indiquent des dommages accrus aux lipides et à l'ADN chez les personnes atteintes de TDM. Les études avec la 8-Oxo-2' Deoxyguanosine variaient selon les méthodes de mesure et le type de dépression, mais le niveau de F2-Isoprostane était constant pour tous les types de dépression. Les auteurs ont suggéré des facteurs liés au mode de vie, une dérégulation de l'axe HPA, du système immunitaire et du système nerveux autonome comme causes possibles. [138] Une autre méta-analyse a trouvé des résultats similaires en ce qui concerne les produits de dommages oxydatifs ainsi qu'une diminution de la capacité oxydative. [139] Les dommages oxydatifs à l'ADN peuvent jouer un rôle dans le TDM. [140]

Dysfonctionnement mitochondrial :

Des marqueurs accrus de stress oxydatif par rapport aux témoins ont été trouvés chez les personnes atteintes de TDM. [141] Ces marqueurs comprennent des niveaux élevés de RNS et de ROS qui influencent l'inflammation chronique, endommageant la chaîne de transport d'électrons et les cascades biochimiques dans les mitochondries. Cela diminue l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial. [142] Le cerveau est très énergivore et a peu de capacité à stocker le glucose sous forme de glycogène et dépend donc fortement des mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial a été lié à la neuroplasticité amortie observée dans les cerveaux déprimés. [143]

Au lieu d'étudier une région du cerveau, l'étude des réseaux cérébraux à grande échelle est une autre approche pour comprendre les troubles psychiatriques et neurologiques, [144] soutenue par des recherches récentes qui ont montré que plusieurs régions du cerveau sont impliquées dans ces troubles. Comprendre les perturbations dans ces réseaux peut fournir des informations importantes sur les interventions pour traiter ces troubles. Des travaux récents suggèrent qu'au moins trois réseaux cérébraux à grande échelle sont importants en psychopathologie : [144]

Réseau exécutif central Modifier

Le réseau exécutif central est composé de régions fronto-pariétales, y compris le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex pariétal postérieur latéral. [145] [146] Ce réseau est impliqué dans des fonctions cognitives de haut niveau telles que le maintien et l'utilisation des informations dans la mémoire de travail, la résolution de problèmes et la prise de décision. [144] [147] Les déficiences de ce réseau sont courantes dans la plupart des troubles psychiatriques et neurologiques majeurs, y compris la dépression. [148] [149] Parce que ce réseau est crucial pour les activités de la vie quotidienne, ceux qui sont déprimés peuvent montrer une déficience dans les activités de base comme passer des tests et être décisif. [150]

Réseau en mode par défaut Modifier

Le réseau en mode par défaut comprend des hubs dans le cortex préfrontal et le cingulaire postérieur, avec d'autres régions proéminentes du réseau dans le lobe temporal médian et le gyrus angulaire. [144] Le réseau en mode par défaut est généralement actif pendant l'errance mentale et la réflexion sur des situations sociales. En revanche, lors de tâches spécifiques sondées en sciences cognitives (par exemple, de simples tâches d'attention), le réseau par défaut est souvent désactivé. [151] [152] La recherche a montré que les régions du réseau de mode par défaut (y compris le cortex préfrontal médian et le cingulaire postérieur) montrent une plus grande activité lorsque les participants déprimés ruminent (c'est-à-dire lorsqu'ils s'engagent dans une réflexion auto-centrée répétitive) que lorsqu'ils sont typiques, les participants en bonne santé ruminent. [153] Les personnes atteintes de TDM présentent également une connectivité accrue entre le réseau en mode par défaut et le cingulaire subgenual et le cortex préfrontal ventromédian adjacent par rapport aux personnes en bonne santé, aux personnes atteintes de démence ou d'autisme. De nombreuses études suggèrent que le cingulaire subgenual joue un rôle important dans le dysfonctionnement qui caractérise la dépression majeure. [154] L'activation accrue du réseau en mode par défaut pendant la rumination et la connectivité atypique entre les régions centrales du mode par défaut et le cingulaire subgenual peuvent être à l'origine de la tendance des personnes déprimées à rester « coincées » dans les pensées négatives et centrées sur elles-mêmes qui caractérisent souvent la dépression. . [155] Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre comment ces interactions de réseau correspondent à des symptômes spécifiques de la dépression.

Réseau de saillance Modifier

Le réseau de saillance est un réseau d'opercule cingulaire-frontal qui comprend des nœuds centraux dans le cingulaire antérieur et l'insula antérieure. [145] Un réseau de saillance est un réseau cérébral à grande échelle impliqué dans la détection et l'orientation des plus pertinents des stimuli externes et des événements internes présentés. [144] Les individus qui ont tendance à éprouver des états émotionnels négatifs (scores élevés sur les mesures de névrosisme) présentent une augmentation de l'insula antérieure droite lors de la prise de décision, même si la décision a déjà été prise. [156] On pense que cette activité anormalement élevée dans l'insula antérieure droite contribue à l'expérience de sentiments négatifs et inquiétants. [157] Dans le trouble dépressif majeur, l'anxiété fait souvent partie de l'état émotionnel qui caractérise la dépression. [158]



Commentaires:

  1. Aidann

    tête haute

  2. Braw)eigh

    Je me souviens que quelqu'un a publié des photos ...

  3. Alison

    que nous ferions sans votre phrase remarquable

  4. Vasile

    Great answer, bravo :)



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