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Existe-t-il un modèle circadien d'entrée de gamme de la sérotonine, de la ghréline, de la dopamine et du sentiment de bien-être ?

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Je m'intéresse depuis longtemps aux rythmes circadiens et je suis récemment tombé sur une variété d'articles qui semblent indiquer que les neurotransmetteurs, transférases et hormones suivants sont connectés. Il y a des mentions d'une certaine rythmicité circadienne et du maintien de l'homéostasie pour ces composés (les niveaux de sérotonine chez l'homme sont-ils affectés par la lumière ?) :

  • Sérotonine
  • Dopamine
  • Mélatonine
  • HIOMT, NAT
  • Ghréline
  • Leptine

De plus, leur expression est liée au noyau suprachiasmatique et à l'exposition à la lumière.

Je suis intéressé s'il y a un bon article ou une conférence qui traite du système homéostatique dont ces composés font partie. Je m'intéresse particulièrement à leur effet sur la sensation de bien-être.

Il me semble que tous ces composés sont en quelque sorte liés au déplacement et à l'alimentation. Cependant, je ne peux pas me concentrer sur plusieurs articles distincts qui décrivent comment, et je recherche un seul article qui pourrait faire la lumière sur le lien entre ces composés.


La sérotonine et la régulation du bilan énergétique des mammifères


Le maintien de l'équilibre énergétique nécessite une régulation de la quantité et du moment de la prise alimentaire. Des décennies d'expériences utilisant des manipulations pharmacologiques et génétiques ultérieures ont démontré l'importance de la signalisation de la sérotonine dans cette régulation. De nombreux progrès ont été réalisés ces dernières années dans la compréhension de l'impact des systèmes sérotoninergiques du système nerveux central (SNC) via un large éventail de récepteurs de la sérotonine sur le comportement alimentaire et le métabolisme. Une attention particulière a été accordée aux mécanismes par lesquels la sérotonine affecte les voies du bilan énergétique au sein de l'hypothalamus. La façon dont les facteurs en amont pertinents pour l'équilibre énergétique régulent la libération de sérotonine hypothalamique est moins claire, mais des travaux portant sur cette question sont en cours. En règle générale, l'étude de la régulation sérotoninergique centrale de l'équilibre énergétique a été principalement axée sur l'hypothalamocentrique, mais les structures non hypothalamiques qui ont été impliquées dans la régulation de l'équilibre énergétique reçoivent également une innervation sérotoninergique et expriment plusieurs sous-types de récepteurs de la sérotonine. De plus, il y a une appréciation croissante des divers mécanismes par lesquels la sérotonine périphérique affecte la régulation du bilan énergétique. Il est clair que la régulation sérotoninergique de l'équilibre énergétique est un domaine caractérisé à la fois par des progrès rapides et par un ensemble étendu et diversifié de mécanismes centraux et périphériques encore à définir.


Introduction

L'alimentation est un comportement qui assure un approvisionnement adéquat et varié de substrats nutritionnels essentiels pour maintenir les niveaux d'énergie pour le métabolisme de base, l'activité physique, la croissance et la reproduction et donc, pour la survie de chaque organisme vivant sur Terre. Dans le cas des mammifères, qui doivent maintenir une température corporelle stable, le maintien d'un taux métabolique élevé nécessite la disponibilité constante d'une quantité suffisante de réserves d'énergie. L'équilibre étroit entre la demande et les dépenses énergétiques est affiné par un dialogue adapté entre les systèmes cérébraux homéostatiques et hédoniques qui sont régulés par des signaux périphériques impliqués dans le comportement alimentaire et l'homéostasie énergétique. Les mécanismes de contrôle de l'alimentation restent un sujet scientifique actuel et crucial pour comprendre l'étiologie et les approches thérapeutiques potentielles pour le traitement des troubles de la prise alimentaire qui incluent l'obésité, d'une part, et les formes sévères d'anorexie mentale (AN) d'autre part.

L'anorexie volontaire est une maladie qui n'est pas propre à l'homme et a même été décrite chez de nombreuses espèces de vertébrés qui favorisent l'activité migratoire (Wang et al., 2006). Dans ce cas, survivre à la privation de nourriture implique une adaptation du métabolisme, de sorte que les réserves d'énergie internes disponibles au début du jeûne sont utilisées pour maintenir le métabolisme de base et l'activité physique. Les adaptations biochimiques et physiologiques qui résultent d'un manque de nourriture aident à préserver la fonction physiologique afin de maintenir des comportements comme la recherche de nourriture ou l'évitement des prédateurs et aussi, de reprendre tous les processus métaboliques nécessaires lorsque la nourriture devient disponible. Cependant, la privation alimentaire absolue ou à long terme observée dans la nature ou dans les AN restrictifs se déroule par étapes au cours desquelles l'individu/organisme essaie d'adapter son métabolisme aux coûts énergétiques mais qui aboutit à la mort, par épuisement des réserves d'énergie. Comme clairement décrit par Wang et al. (2006), les différentes étapes vont du jeûne à la famine, mais “La démarcation entre ces deux états est rarement appréciée, peut-être par manque de définition. Chez l'homme, le jeûne fait souvent référence à l'abstinence de nourriture, alors que la famine est utilisée pour un état de faim extrême résultant d'un manque prolongé de nutriments essentiels. En d'autres termes, la famine est un état dans lequel un animal, ayant des réserves d'énergie épuisées, se nourrirait normalement pour poursuivre les processus physiologiques normaux..” Brièvement, trois phases métaboliques sont décrites lors de la privation alimentaire (Wang et al., 2006) où des adaptations métaboliques énergétiques se produisent pour permettre l'approvisionnement en carburant dans les différentes parties de l'organisme, en particulier le cerveau (voir Tableau 1). En ce qui concerne ces étapes métaboliques, la transition du jeûne à la famine se produit vers la fin de la phase II ou le début de la phase III. Ainsi, l'anorexie volontaire vue dans l'AN restrictive devrait correspondre aux phases I et II.

Tableau 1. Différentes phases métaboliques survenant lors de la restriction alimentaire et permettant de faire la distinction entre jeûne et famine (voir Wang et al., 2006).

L'AN restrictif est un trouble du comportement alimentaire pour lequel une restriction alimentaire chronique sévère provoque des effets physiologiques et psychologiques dramatiques qui sont préjudiciables à la santé. L'AN est le plus répandu chez les femmes âgées de 25 ans ou moins (dont l'IMC atteint des valeurs largement inférieures à 18,5 kg/m 2 ) et est actuellement la troisième cause de maladie chronique chez les adolescents (Lucas et al., 1991). La prévalence de l'AN a considérablement augmenté au cours des dernières décennies. Elle conduit à une reprogrammation centrale et/ou périphérique qui permet à l'individu/organisme de supporter un apport énergétique réduit. Ces conditions drastiques induisent non seulement une perte de poids sévère et des troubles métaboliques, mais aussi l'infertilité, l'ostéopénie et l'ostéoporose. De plus, l'AN est de plus en plus reconnu comme un trouble du comportement addictif. * En effet, bon nombre de ses principales caractéristiques communes - l'obsession alimentaire associée à une restriction alimentaire, une perte de poids, une activité physique accrue et une forte association avec les troubles de l'humeur (tels que l'anxiété ou la dépression), suggèrent fortement une altération potentielle de la fonction centrale. système de récompense (dopaminergique).

Les patients souffrant d'anorexie mentale présentent des changements significatifs dans la libération d'hormones clés impliquées dans l'équilibre énergétique et le contrôle de l'alimentation (Hasan et Hasan, 2011). Par exemple, les taux plasmatiques de ghréline, une hormone orexigène principalement libérée par l'estomac vide, sont augmentés chez les patients souffrant d'AN tout au long de la journée (Germain et al., 2009, 2010). Cette hormone agit de manière centrale pour augmenter l'apport alimentaire (Wren et al., 2001a, b) et le comportement motivé par l'alimentation (Skibicka et al., 2012), mais il a également été suggéré qu'elle est nécessaire pour le maintien de l'homéostasie glycémique pendant les périodes de forte intensité calorique. restriction (Zhao et al., 2010). Les augmentations des taux plasmatiques de ghréline dans l'AN semblent paradoxales au regard de la modération alimentaire adoptée par ces patients et suggèrent une réponse adaptative à la maladie. En ce qui concerne les déficiences métaboliques survenant dans l'AN restrictif (voir infra), le but de cette revue est de mettre en évidence l'impact de la ghréline dans l'adaptation de l'organisme à la restriction alimentaire chronique jusqu'à l'épuisement et la mort. Une meilleure compréhension du rôle de cette hormone gastrique dans le comportement alimentaire dysfonctionnel comme l'AN est importante lors de l'évaluation de son potentiel thérapeutique pour le traitement de l'AN, envisagé pour être utilisé parallèlement aux thérapies psychiatriques et nutritionnelles de base.


Devenir plus fort

Où commence l'obésité ? Quoi disques de manger trop ou de dépenser trop peu d'énergie, et pourquoi y a-t-il eu une augmentation aussi spectaculaire de l'obésité depuis 1980 ? Certaines explications récemment populaires sont l'hypothèse glucides / insuline (CIH), qui distingue la prévalence des glucides dans l'alimentation, et l'hypothèse de la récompense alimentaire (FRH), mettant le blâme principal sur la disponibilité d'aliments « hyper-appétissants ».

Dans cet article, je présenterai les preuves d'un nouveau paradigme, que j'appelle l'hypothèse hypothalamique (HH). Je pense que cela fournit une meilleure explication des faits de l'obésité que les théories CIH et FRH, et conduit à des conseils différents sur la meilleure façon de perdre du poids.

Certaines recherches récentes suggèrent que l'obésité commence par des changements physiques spécifiques au cerveau. L'appétit est régulé par l'hypothalamus, en particulier le noyau arqué (ARC), l'hypothalamus ventromédian (VMH) et l'hypothalamus latéral (LH). Il s'avère que deux changements très spécifiques au cerveau causer pour avoir faim, trop manger, brûler moins de graisse et prendre du poids. Et ces changements dans des structures cérébrales particulières résultent de ce que vous mangez, de la fréquence des repas et, dans une certaine mesure, de votre niveau d'activité. Le problème de l'obésité ou du surpoids est souvent présenté comme un problème unique, mais il s'agit en réalité de deux problèmes, et chaque type d'obésité correspond à un type d'altération cérébrale. Le fait de ne pas distinguer ces deux types d'obésité a entraîné beaucoup de confusion. En partie, la confusion vient du fait que ces deux types d'obésité surviennent fréquemment ensemble chez le même individu, bien qu'un type soit généralement dominant. Si vous comprenez cela et que vous comprenez le rôle que joue votre cerveau, vous pouvez mieux réussir à perdre du poids en excès.

Je vais passer un peu de temps à expliquer la théorie, à fournir des suggestions spécifiques sur la façon dont elle peut vous aider à affiner votre programme de perte de poids et à essayer de souligner pourquoi je pense que l'hypothèse hypothalamique surmonte certaines faiblesses des autres théories sur l'obésité.

Deux types d'obésité. L'un des principaux types d'obésité est obésité sous-cutanée (SC). L'homme à droite est un lutteur de sumo souffrant d'obésité sous-cutanée, mais vous n'avez pas besoin d'être un lutteur pour avoir ce type de distribution de graisse. Il se caractérise par beaucoup de graisse plus lâche et plus douce qui pend du torse, des bras, des jambes et même du visage. Un double menton et des plis cutanés sous les bras ne sont pas rares pour ce type. L'obésité SC est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes.

Le deuxième grand type d'obésité est viscérale ou Obésité « intra-abdominale » (IA). Ceci est représenté par le "ventre de bière" classique arboré par le principal sur la photo de gauche, caractérisé par un intestin protubérant, mais souvent pas beaucoup de graisse supplémentaire sur les jambes ou les bras. C'est assez répandu chez les hommes, mais aussi chez de nombreuses femmes.

Les photos ci-dessus montrent des types extrêmes, mais il est courant que les deux types d'obésité coexistent chez la même personne, à des degrés divers. Les personnes souffrant d'obésité IA prédominante sont parfois appelées « pommes » celles présentant une obésité prédominante SC sont appelées « poires ».

Des métabolismes différents. La différence entre l'obésité sous-cutanée et intra-abdominale n'est pas seulement une question de répartition du tissu adipeux sur le corps, mais aussi de composition biologique du tissu adipeux et de son activité métabolique. La graisse sous-cutanée est située juste sous la peau et à l'extérieur du tissu musculaire, sur tout le corps. En revanche, la graisse intra-abdominale, également appelée graisse viscérale, est située sous les muscles viscéraux, au plus profond de l'intestin. Il entoure les organes digestifs - le foie, le pancréas, l'estomac et les intestins. La différence est clairement visible sur les tomodensitogrammes de gauche. L'image du haut montre une coupe transversale au niveau du ventre d'une personne souffrant d'obésité SC, avec la majeure partie de la masse graisseuse gris foncé située juste sous la peau mais à l'extérieur des muscles viscéraux et des organes internes gris plus clairs. L'image du bas est une tomodensitométrie similaire d'une personne souffrant d'obésité IA, montrant beaucoup moins de graisse sous-cutanée, mais une graisse considérable sous les parois des viscères, entassées autour des intestins.

Ce qu'il est important de comprendre, c'est que le tissu adipeux stocké à l'intérieur de l'abdomen est biochimiquement et métaboliquement très différent de la graisse stockée juste sous la peau. Les deux sont appelés “graisse” ou “tissu adipeux” mais ils se comportent comme s'il s'agissait de substances entièrement différentes. L'image ci-dessous à gauche est une micrographie de la graisse SC, l'image à droite montre les cellules graisseuses IA. Remarquez la forme et la taille différentes, mais aussi le "mortier" sombre et substantiel entre la cellule adipeuse IA "les briques"

Le tissu adipeux de la graisse IA n'est pas un tissu de stockage inerte. Au contraire, c'est un organe hormonal métaboliquement actif : il est infiltré par les macrophages et sécrète des adipokines comme l'interleukine-6, le facteur de nécrose tumorale alpha et la protéine C-réactive. Ces composés sont des agents de signalisation inflammatoires, associés à la résistance à l'insuline, au diabète, à l'hypertension et aux maladies cardiovasculaires caractéristiques du syndrome métabolique. Les effets sur la santé de ce processus inflammatoire ont fait l'objet d'études approfondies. Dans cet article, cependant, je n'aborderai que le rôle de ces processus inflammatoires dans le développement de l'obésité.

Le centre de l'appétit. Pour comprendre la dynamique de chaque type d'obésité, il est important de comprendre comment l'appétit et la graisse corporelle sont régis par le cerveau. L'hypothalamus régule les pulsions biologiques, y compris l'alimentation, le sommeil et la faim. Comme le montre le diagramme à droite (et aussi dans cette vidéo), l'appétit, le comportement alimentaire et le taux métabolique sont régulés par deux ensembles de neurones qui ont des effets opposés sur l'appétit et le métabolisme :

  • Les neurones POMC/CART « anorexigènes »qui inhibent l'appétit et augmentent le taux d'oxydation des graisses dans le corps. En réponse aux nutriments et à certaines hormones, ces neurones produisent les neuropeptides suppresseurs d'appétit propio-mélanocortine, le transcrit régulé par la cocaïne et les amphétamines et l'hormone -mélanocytaire (α-MSH). L'α-MSH se lie aux neurones secondaires de la mélanocortine-4 (MC-4) et les active dans le hypothalamus ventromédian (HHM), provoquant la satiété et augmentant la dépense énergétique et l'oxydation des graisses dans le corps. Les animaux avec des neurones POMC/CART endommagés ou lésés mangent voracement et deviennent obèses. La leptine et l'insuline sont de puissants stimulateurs hormonaux des neurones POMC/CART. Ces neurones ont des récepteurs pour les signaux de suppression de l'appétit tels que l'insuline et la leptine. De faibles niveaux de l'une ou l'autre hormone augmenteront l'appétit et réduiront le taux métabolique. Si une carence en leptine ou en insuline persiste, elle conduira à l'obésité.
  • Les neurones “orexigène” NPY/AgRP qui stimulent l'appétit et ralentissent l'oxydation des graisses dans le corps. Ces neurones produisent deux neuropeptides, le neuropeptide Y (NPY) et la protéine liée à l'agouti (AgRP), qui inhibent la liaison et l'activation de l'α-MSH aux neurones de satiété MC-4 et stimulent l'hormone de concentration de mélanine (MCH) dans le hypothalamus latéral (LH). Cette inhibition de la MC-4 et la stimulation de la MCH améliorent l'appétit et diminuent le métabolisme et la dépense énergétique, tout en préservant les graisses. Les animaux dont les neurones NPY/AgRP ont été endommagés ou détruits par des lésions deviennent anorexiques et perdent du poids. L'insuline et la leptine inhibent les neurones NPY/AgRP, tandis que la ghréline, une hormone du « moment du repas », qui fluctue cycliquement, les stimule.

Ces deux ensembles de neurones régissent le gain et la perte de graisse. Ils détectent efficacement l'état énergétique du corps en intégrant de manière centralisée les entrées d'un grand nombre de nutriments, de neuropeptides et d'hormones circulants, et ils répondent en produisant des neuropeptides qui déterminent le comportement et le métabolisme périphérique. Lorsqu'ils sont en équilibre, un niveau normal et sain de graisse corporelle est maintenu, mais lorsque l'équilibre des signaux orexigènes ou anorexigènes change, cela ajuste les points de consigne de graisse et d'activité du corps vers le haut ou vers le bas. À titre d'exemple, si les niveaux de leptine dans l'hypothalamus sont faibles, soit en raison d'un faible poids corporel, soit parce que la leptine est empêchée d'atteindre ses récepteurs dans les neurones POMC, l'appétit augmentera, l'oxydation des graisses diminuera, ce qui conduira à un augmentation de l'adiposité.

Insuline, leptine et appétit. Il existe deux hormones qui régulent principalement la graisse corporelle : l'insuline et la leptine. Chez les individus sains, comme le décrit Byron Richards,

La leptine utilise l'adrénaline comme signal de communication vers les cellules adipeuses, leur disant de libérer les graisses stockées pour être utilisées comme carburant. Cela se produit au cours d'une journée normale entre les repas et la nuit pendant le sommeil. Une baisse de la leptine signale la faim. La prise alimentaire stimule la libération d'insuline. Lorsqu'une personne mange, l'insuline dirige toujours une certaine quantité de triglycérides vers le tissu adipeux blanc et pénètre dans les cellules adipeuses. Cela active la production de leptine dans les cellules adipeuses, provoquant une augmentation du taux sanguin en réponse au repas. Lorsque les niveaux de leptine augmentent suffisamment, ils signalent au cerveau qu'une quantité suffisante a été consommée. La leptine signale désormais au pancréas d'arrêter de produire de l'insuline. Chez les personnes en surpoids, les communications impliquant l'insuline et la leptine sont inefficaces. C'est comme passer un appel téléphonique auquel personne ne répond. La résistance à l'insuline et à la leptine signifie que les hormones ne communiquent pas efficacement en réponse à la nourriture. (The Leptin Diet, p. 13, 17, 23, 36)

L'augmentation des niveaux basaux de l'une ou l'autre de ces deux hormones indique une augmentation des réserves d'énergie et de l'adiposité. Les hormones ont des effets métaboliques différents selon leur site d'action. Comme l'explique Lustig, l'action de ces hormones “centralement” — à l'intérieur du cerveau — est entièrement différente de celle dans “la périphérie” — le reste du corps :

L'insuline joue également un rôle central dans le contrôle de l'appétit et de l'alimentation. En plus de son rôle périphérique bien défini dans la clairance et l'utilisation du glucose, l'insuline est impliquée dans les voies hypothalamiques afférentes (et efférentes) régissant l'apport énergétique, et dans le contrôle du système limbique des réponses agréables à la nourriture. Alors que l'insuline entraîne l'accumulation de réserves d'énergie dans le foie, la graisse et les muscles, son rôle dans le SNC a tendance à diminuer l'apport énergétique. Ce n'est pas un paradoxe, mais plutôt un exemple élégant de rétroaction négative. Lorsque les réserves d'énergie abondent, l'insuline circulante a tendance à être élevée. L'insuline du SNC a tendance à diminuer les comportements alimentaires, réduisant ainsi l'accumulation de réserves d'énergie.Les effets centraux de l'insuline sur l'apport énergétique se manifestent de deux manières complémentaires : premièrement, l'insuline diminue l'envie de manger, deuxièmement, l'insuline diminue les aspects agréables et motivants de la nourriture.

Cette action régulatrice autolimitante de l'insuline est également notée par Banks :

L'insuline joue de nombreux rôles au sein du SNC. Plusieurs laboratoires ont montré que certains des effets de l'insuline sur le SNC sont à l'opposé de ces effets médiés par les tissus périphériques. En particulier, l'insuline du SNC augmente le glucose et inhibe l'alimentation, tandis que l'insuline sérique diminue le glucose et augmente l'alimentation. Ainsi, dans une certaine mesure, l'insuline agit comme sa propre hormone de contre-régulation, l'insuline du SNC produisant des caractéristiques de résistance à l'insuline.

L'insuline et la leptine ont toutes deux un effet coupe-faim lorsqu'un niveau élevé de l'une ou l'autre atteint le centre de l'appétit du cerveau, en particulier les neurones POMC/CART induisant la satiété dans le noyau arqué (ARC) de l'hypothalamus. Bien que similaires dans leur effet coupe-faim, les niveaux d'insuline fluctuent en réponse à l'ingestion de repas, en particulier de repas riches en glucides, tandis que les niveaux de leptine reflètent généralement des changements à plus long terme dans les réserves d'énergie. Le plus remarquable pour cette discussion, cependant, ces deux hormones reflètent les deux types différents de graisse. Selon Woods et al :

L'insuline est sécrétée proportionnellement à la graisse viscérale, tandis que la leptine reflète la masse grasse totale et en particulier la graisse sous-cutanée. Il s'agit d'une distinction importante au regard du message véhiculé au cerveau, car la graisse viscérale comporte un plus grand facteur de risque de complications métaboliques liées à l'obésité que la graisse sous-cutanée. Une graisse viscérale élevée entraîne un risque accru de résistance à l'insuline, de diabète de type 2, d'hypertension, de maladies cardiovasculaires et de certains cancers. Par conséquent, la leptine et l'insuline transmettent chacune des informations spécifiques au cerveau concernant la répartition des graisses, et la combinaison des deux transmet en outre des informations sur la masse grasse totale du corps.

Fait intéressant, Woods rapporte également que le cerveau des femmes est plus sensible à la leptine qu'à l'insuline, alors que l'inverse est vrai chez les hommes et que les œstrogènes interviennent dans cette différence. Selon Cnop el at., les femmes ont en moyenne trois fois plus de leptine que les hommes, même après contrôle pour des degrés comparables de masse corporelle et de résistance à l'insuline. Ce qui explique pourquoi il y a plus de pommes mâles et plus de poires femelles bien que les deux types d'obésité soient bien sûr représentés à des degrés divers dans les deux sexes.

Alors que les actions régulatrices de l'appétit de l'insuline et de la leptine dans le cerveau sont bien connues, ce qui est moins bien connu, c'est que ces deux hormones utilisent également le « contrôle à distance » de l'intérieur du cerveau pour activer la perte de graisse dans le reste du corps. Selon Woods :

Comme mentionné précédemment, lorsque la leptine est administrée dans le cerveau d'animaux de laboratoire, il y a une réduction sélective de la graisse corporelle, la masse corporelle maigre étant épargnée. De même, lorsque l'insuline est administrée dans le cerveau, il y a une réduction du quotient respiratoire, ce qui suggère que le corps oxyde relativement plus de graisse. Ces observations suggèrent qu'une action de ces signaux adipeux dans le cerveau est de réduire la graisse corporelle, et un corollaire de ceci est que l'ingestion de graisse devrait également être réduite. Conformément à cela, nous avons observé que lorsque l'insuline est administrée dans le troisième ventricule cérébral des rats, l'apport en graisses est sélectivement réduit. Par conséquent, il est raisonnable d'émettre l'hypothèse que la leptine et l'insuline, agissant dans le cerveau, réduisent la graisse corporelle en augmentant la mobilisation et l'oxydation des lipides et simultanément en réduisant la consommation de graisses alimentaires.

jem Bref, si vous voulez contrôler votre appétit et brûler les graisses plus rapidement, vous voulez que la leptine et l'insuline pénètrent dans votre cerveau !Le problème de l'obésité est que ces hormones n'atteignent pas et ne communiquent pas de manière adéquate avec le centre de l'appétit de l'hypothalamus.

Mettre en place une résistance. Jusqu'à présent, j'ai décrit comment la leptine et l'insuline agissent pour réguler homéostatiquement l'appétit et la graisse corporelle chez les individus normaux. Mais ce système de rétroaction soigneusement équilibré a déraillé dans l'obésité. Il existe des conditions génétiques ou pathologiques intéressantes, mais heureusement rares, dans lesquelles les récepteurs sensibles à la leptine ou à l'insuline dans l'hypothalamus deviennent défectueux et insensibles à la leptine ou à l'insuline. En d'autres termes, le commutateur “off” pour l'appétit ne fonctionne plus correctement. Ou lorsque les molécules de leptine ou d'insuline elles-mêmes sont mutées ou endommagées et sont donc incapables de désactiver l'interrupteur d'appétit. Les animaux ou les humains avec ces défauts mangent voracement, insatiablement et deviennent extrêmement obèses. Ces rares cas ont fourni certaines des premières preuves de la compréhension actuelle de la façon dont la leptine et l'insuline régulent l'appétit et le poids corporel.

Mais les hormones et les récepteurs défectueux sont rares et n'expliquent pas la grande majorité des cas d'obésité. La cause "normale" de l'obésité implique résistance à la leptine ou insuline hypothalamique la résistance, où il y a beaucoup de leptine ou d'insuline circulant dans le sang, et les neurones POMC suppresseurs d'appétit sont fonctionnels, mais toute l'hormone n'atteint pas les récepteurs de l'hypothalamus. Le messager crie, mais les oreilles entendent faiblement le message. Il y a une barrière ou un obstacle entre le messager et le récepteur. Le résultat dans chaque cas est que l'appétit n'est pas satisfait, il y a donc une tendance à trop manger. Et en outre, comme le note Woods, les fonctions de combustion des graisses de l'hypothalamus sont également réduites. En conséquence, avec plus de nourriture et moins de mobilisation et d'oxydation des graisses, vous grossissez.

Voyons maintenant plus en détail ce qui arrive à l'hypothalamus dans chaque type principal d'obésité.

Obésité sous-cutanée (SC) et cerveau. La leptine est produite dans le tissu adipeux, mais plus précisément dans la graisse SC. Plus il y a de graisse SC, plus la concentration de leptine dans le sang est élevée. Normalement, cela fournirait un signal de rétroaction négatif, induisant une satiété dans l'hypothalamus et augmentant la libération d'acides gras par les cellules adipeuses. Dans l'obésité SC, cependant, seul un faible niveau de cette leptine atteint l'hypothalamus, de sorte que l'appétit et l'alimentation ne sont pas inhibés. Mais pourquoi cela arrive-t-il ? Quel est le mécanisme ?

Certains, comme Lustig, voient la résistance à l'insuline dans le cerveau comme un moteur probable de la résistance à la leptine :

L'hyperinsulinémie elle-même peut être une cause de résistance à la leptine. Comme décrit, l'insuline et la leptine utilisent bon nombre des mêmes neurones, les mêmes seconds messagers et les mêmes efférents distaux pour provoquer l'induction de la satiété. Bien que des études animales soient nécessaires, la résistance à l'insuline peut être une cause immédiate de résistance à la leptine. , favorisant une prise de poids continue.

Cependant, il n'est pas plausible d'attribuer la résistance à la leptine à la résistance à l'insuline, car de nombreux obèses sont sensibles à l'insuline. Par exemple, les lutteurs de sumo peuvent notamment peser 500 livres ou plus, mais ils sont généralement sensibles à l'insuline et ont un faible taux de cholestérol. Selon une étude de Gerald Reaven de Stanford :

La capacité de l'insuline à réguler l'élimination du glucose varie de plus de six fois dans une population apparemment en bonne santé, et environ un tiers des individus les plus résistants à l'insuline courent un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire. Les différences de degré d'adiposité expliquent environ 25 % de cette variabilité, et un autre 25 % varie en fonction du niveau de forme physique. Plus la personne est en surpoids/obèse, plus elle est susceptible d'être résistante à l'insuline et à risque accru de maladie cardiovasculaire, mais un nombre substantiel de personnes en surpoids/obèses restent sensibles à l'insuline, et toutes les personnes insulino-résistantes ne sont pas obèses.

Des preuves récentes suggèrent que le nœud de la résistance à la leptine peut être situé à la porte du cerveau : la barrière hémato-encéphalique (BHE). La BHE est semi-perméable le long du noyau arqué. Cela permet un transport contrôlé et sélectif de divers nutriments et signaux énergétiques. Selon Banks,

La barrière hémato-encéphalique (BHE) empêche la libre circulation des peptides et des protéines entre le cerveau et le sang. Cependant, certains peptides et protéines régulatrices peuvent traverser la BHE par des mécanismes saturables et non saturables. La leptine et l'insuline traversent chacune la BHE par leurs propres transporteurs. Le transport altéré de la leptine se produit dans l'obésité et explique la résistance périphérique, c'est-à-dire la condition dans laquelle un animal obèse perd du poids lorsqu'il reçoit de la leptine directement dans le cerveau mais pas lorsqu'il est administré de manière périphérique. Le transport de la leptine est également inhibé en cas de famine et d'hypertriglycéridémie. Étant donné que l'hypertriglycéridémie se produit à la fois dans la famine et l'obésité, nous avons postulé que la résistance périphérique induite par l'hypertriglycéridémie peut avoir évolué en tant que mécanisme adaptatif en réponse à la famine.

Dans une étude sur des souris, Banks et al. ont montré que les triglycérides, mais pas les acides gras libres, induisent une résistance à la leptine. Cette même étude a montré qu'un jeûne de 16 heures réduisait les triglycérides et augmentait le transport de la leptine, alors qu'un jeûne de 48 heures augmentait les triglycérides et altère le transport de la leptine. Cela soutient le jeûne intermittent comme stratégie pour inverser la résistance à la leptine. Des triglycérides élevés améliorent également le transport de la ghréline, l'hormone responsable de l'initiation de l'alimentation à des heures de repas conditionnées, ce qui explique pourquoi certaines personnes obèses ont particulièrement faim à l'heure des repas.

Les niveaux de triglycérides ont tendance à augmenter avec votre degré d'adiposité. Mais qu'est-ce qui les fait augmenter en premier lieu ? Le principal coupable semble être le fructose, qui est converti en triglycérides s'il est consommé en excès. Bien sûr, le fructose fait partie du saccharose et du sirop de maïs à haute teneur en fructose, donc tout excès de ces sucres élèvera les triglycérides, provoquera une résistance à la leptine et une obésité SC. Les aliments contenant de fortes concentrations de sucre comprennent les sodas, les bonbons, les céréales pour petit-déjeuner, le pain et autres produits de boulangerie, mais aussi les fruits sucrés comme les bananes, les mangues et les raisins secs. Michael Eades a reconnu le lien entre les triglycérides, la barrière hémato-encéphalique et l'appétit dans son article de blog de 2007 “Leptine, faible teneur en glucides et faim“. Mais je soupçonne que c'est spécifiquement l'effet de la réduction du fructose - et non la réduction généralisée des glucides postulée par Eades - 8211 qui est la principale explication du fait que les régimes à faible teneur en glucides réduisent si bien l'appétit pour de nombreuses personnes.

L'alimentation, bien sûr, n'est pas le seul facteur affectant la façon dont la barrière hémato-encéphalique affecte la résistance à la leptine. Par exemple, Banks note également que l'épinéphrine améliore le transport de la leptine à travers la BHE d'un facteur de 2 à 3 fois. Cela explique pourquoi l'exercice et l'excitation peuvent agir pour supprimer l'appétit.

Obésité intra-abdominale (IA) et cerveau. L'insuline est produite par le pancréas, lorsqu'elle circule dans la majeure partie du corps en dehors du cerveau et de la moelle épinière, ce que les physiologistes appellent la « périphérie », sa fonction principale est de réguler la disponibilité et le stockage du glucose et les acides gras, empêchant ainsi des niveaux excessifs de glucose ou d'acides gras dans le sang. Lorsque les récepteurs de l'insuline dans le foie, les muscles et d'autres tissus deviennent moins sensibles à l'insuline, la résistance à l'insuline qui en résulte entraîne une hyperinsulinémie et ses troubles métaboliques associés tels que le diabète de type 2. De nombreuses recherches ont été menées sur les causes de la résistance à l'insuline, l'hypothèse principale étant une sorte d'inflammation due à de nombreux suspects, y compris certaines graisses.

Contrairement à la leptine, les triglycérides n'altèrent pas le transport de l'insuline dans le cerveau. Selon une étude d'Urama et Banks,

Alors qu'est-ce qui, sinon les triglycérides, conduit à la résistance à l'insuline dans le cerveau ?

La réponse semble être : les acides gras libres. Certains acides gras - les gras trans, certains acides gras saturés à longue chaîne et les acides gras insaturés oméga-6 - produisent une réponse inflammatoire dans les récepteurs de l'insuline qui atténue la sensibilité à l'insuline. En revanche, d'autres acides gras - principalement les acides gras oméga-3 (comme l'huile de lin ou de poisson) et les triglycérides à chaîne courte ou moyenne (comme l'huile de noix de coco) - sont en fait anti-inflammatoires). Certains sucres comme le fructose semblent également être pro-inflammatoires. Mais ce qui n'a pas été reconnu jusqu'à récemment, c'est que ces processus inflammatoires se produisent non seulement dans le foie et les muscles, mais aussi dans l'hypothalamus.

Et en fait, l'inflammation de l'hypothalamus peut être le point de départ de la résistance à l'insuline.

Posey et al ont découvert que les souris nourries avec un régime riche en graisses, avec autant de calories qu'un régime pauvre en graisses, gagnaient 60 % plus de tissu adipeux que celles qui suivaient un régime pauvre en graisses. D'autres expériences de Kaivala et al. ont montré qu'un régime riche en graisses entraînait une réduction de 60 % des niveaux d'insuline dans le SNC, inversement associée à des changements de poids corporel. Thaler et al. , Schwartz et al et Benoit et al. ont montré qu'un acide gras saturé à longue chaîne particulier — l'acide palmitique — provoque une inflammation et réduit la sensibilité à l'insuline dans l'hypothalamus, entraînant une suralimentation et l'obésité. Arruda et al. ont découvert que l'injection intracérébroventriculaire d'une cytokine inflammatoire (TNF-α) ou d'acide stéarique (un autre acide gras saturé à longue chaîne) chez des rats maigres induisait une résistance à l'insuline et à la leptine dans l'hypothalamus et l'hyperinsulinémie et régulait à la baisse la thermogenèse et l'utilisation de l'oxygène. Chez les rats knock-out pour le TNF (ceux auxquels il manquait le récepteur du TNF), le TNF-α n'a produit aucun de ces effets et les rats ont été protégés. De plus, Araujo et al ont montré que la co-administration d'un médicament anti-inflammatoire (infliximab) rétablissait la consommation normale d'oxygène chez les rats obèses. Des résultats similaires d'autres études ont été examinés par Schwartz et al.

Fait intéressant, des niveaux élevés de fructose peuvent également provoquer une inflammation et une résistance à l'insuline, conduisant à l'obésité IA. Si vous êtes maigre et en bonne santé, le fructose à des niveaux raisonnables est converti en glucose dans le foie, et un bref excès est ensuite stocké sous forme de glycogène dans le foie et les muscles. Mais en grand excès, le fructose est converti en graisse de deux types - les triglycérides et un acide gras particulier. Pouvez-vous deviner quel acide gras? La réponse est l'acide palmitique, l'acide gras associé à la résistance à l'insuline du cerveau. Le foie commence à accumuler l'excès de graisse - une condition connue sous le nom de stéatose ou stéatose hépatique - qui entraîne une résistance hépatique à l'insuline. Ainsi, alors qu'une consommation élevée de fructose provoque des triglycérides élevés, ces triglycérides provoquent une résistance à la leptine et ne sont pas une cause directe de résistance à l'insuline. ne provoquent pas de résistance à l'insuline, seulement Il semble donc que le fructose (et bien sûr le saccharose qui est à 50% de fructose) soit impliqué dans la genèse de les deux Obésité SC et obésité IA. Le fait n'est qu'une manifestation de la facilité avec laquelle il est facile de se tromper sur la «cause de l'obésité». Parce qu'il existe deux types d'obésité aux étiologies différentes mais étroitement liées, la logique de l'obésité n'est pas toujours aussi simple à démêler. Mais les divers fils causaux se rejoignent toujours dans le noyau arqué de l'hypothalamus

Cependant, ce qui est le plus éclairant, ce sont les recherches d'Ono et al montrant que la résistance à l'insuline hypothalamique précède — et provoque probablement — la résistance à l'insuline dans d'autres organes et tissus. Ono a découvert que l'alimentation des rats avec un régime riche en graisses induisait une résistance à l'insuline dans l'hypothalamus après seulement un jour, sans résistance à l'insuline hépatique concomitante ! Il a fallu 3 jours complets à ce régime pour que la résistance à l'insuline apparaisse dans le foie, et 7 jours pour que les muscles et les tissus périphériques deviennent résistants à l'insuline. Le mécanisme de l'inflammation était l'activation de la voie mTOR/S6K par exposition aux acides gras. La protéine S6K inhibe apparemment la signalisation de l'insuline dans le noyau arqué de l'hypothalamus, activant les neurones orexigènes NPY/ArGP et inhibant les neurones POMC. De même, Pagotta a rassemblé d'autres preuves suggérant que la résistance à l'insuline commence dans le cerveau. Il convient de noter en particulier une étude d'Obici et al, dans laquelle l'administration centrale d'insuline a supprimé la production de glucose par le foie et le blocage de la signalisation de l'insuline dans le cerveau a altéré la capacité de l'insuline à inhiber la production de glucose dans le foie. Enfin, un excellent billet de Stephan Guyenet cite une étude similaire de Morton et Schwarz montrant à peu près la même chose. Comme le note Guyenet,

Les chercheurs ont montré qu'en inhibant la signalisation de l'insuline dans le cerveau des souris, ils pouvaient diminuer de 20 % la capacité de l'insuline à supprimer la production de glucose dans le foie et de 59 % sa capacité à favoriser l'absorption du glucose par les tissus musculaires. En d'autres termes, la majorité de la capacité de l'insuline à amener les muscles à absorber le glucose est médiée par son effet sur le cerveau.

En ce qui concerne la signalisation de l'insuline, le cerveau semble être en charge du foie. Et cela joue dans la genèse de la résistance à l'insuline.

Cela soulève une question intéressante : pourquoi la résistance à l'insuline commencerait-elle dans le cerveau plutôt que dans le foie ou les muscles ? Lorsque vous y réfléchissez quelques minutes, cela a du sens. L'hypothalamus est l'arbitre ultime pour savoir si le corps a ou non un apport énergétique adéquat. Il le fait en régulant homéostatiquement les réserves d'énergie et les hormones d'équilibrage de l'énergie. Dans le cas de la résistance à la leptine, comme nous l'avons déjà vu, le cerveau agit pour restaurer l'homéostasie signalant au métabolisme périphérique de « faire pousser » plus de graisse sous-cutanée (en augmentant l'appétit et en ralentissant l'oxydation des graisses). Si la signalisation de l'insuline dans le cerveau est bloquée ou altérée, l'homéostasie nécessite l'initiation de processus compensatoires qui apporteront plus d'insuline dans le cerveau. Mais comment faire ça ? L'insuline n'est pas produite dans les cellules adipeuses, donc la croissance de plus de graisse ne sera pas directement aider. Pour ce faire, la périphérie doit devenir en quelque sorte hyperinsulinémique, afin de surcompenser pour qu'assez d'insuline pénètre dans l'hypothalamus. Et le meilleur mécanisme pour cela est d'induire une résistance à l'insuline du corps entier, principalement dans le foie et les muscles.

Mais comment le cerveau résistant à l'insuline orchestre-t-il la résistance à l'insuline dans la périphérie ? La réponse, apparemment, est de faire croître la graisse intra-abdominale. Comme le note Ljung, la résistance à l'insuline hypothalamique perturbe l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), entraînant une augmentation de la sécrétion d'ACTH et de cortisol. Ces hormones stimulent à leur tour la croissance des adipocytes intra-abdominaux. La graisse IA fait proliférer les macrophages et libère des acides gras pro-inflammatoires et des « adipokines » dans la circulation sanguine. (Voir « Tissu adipeux intra-abdominal : le coupable ? ») La circulation portale les transporte vers le foie où ils favorisent la stéatose (foie gras), la résistance à l'insuline et l'inflammation locale. La circulation systémique transporte en outre ces acides gras et molécules pro-inflammatoires vers le muscle squelettique où ils favorisent l'accumulation de lipides, la résistance à l'insuline et l'inflammation locale.Comme Ross l'a montré, c'est la graisse IA, et non la graisse totale ou la graisse SC, qui est associée à la résistance à l'insuline du corps entier. La résistance à l'insuline dans le corps provoque une surmultiplication du pancréas pour fournir plus d'insuline, ce qui entraîne une hyperinsulimie. À mesure que les niveaux d'insuline basale augmentent, l'hypothalamus reçoit maintenant sa dose d'insuline, ce qui permet de contrôler la faim. Bien sûr, le niveau d'obésité IA et d'hyperinsulimémie ne sera que ce qui est nécessaire pour gérer le degré d'inflammation ressenti par le noyau arqué dans le cerveau. Une fois que cette inflammation est réduite ou supprimée, et que les neurones NPY/AgRP deviennent plus sensibles à l'insuline, le besoin en insuline basale élevée devrait diminuer, et avec lui le besoin en graisse intra-abdominale.

Sous forme de slogan, voici l'hypothèse hypothalamique de l'obésité:

Maintenant, quelques conseils pratiques : Comment pouvez-vous utiliser l'hypothèse hypothalamique pour perdre de la graisse indésirable ou mieux contrôler votre poids ?

1. Commencez par évaluer votre degré et votre type d'adiposité. Vous avez un rapport taille-hanches supérieur à 0,8 (femmes) ou 1,0 (hommes) et portez votre poids supplémentaire avec un ventre qui dépasse en avant ? C'est un gros IA et vous êtes probablement une pomme. Ou avez-vous un rapport taille-hanches inférieur à 0,8 (pour les femmes) ou 1,0 (pour les hommes) et portez la majeure partie de votre poids supplémentaire sur vos fesses, vos cuisses, votre poitrine et peut-être aussi vos bras et votre cou ? C'est de la graisse SC et vous êtes probablement une "poire". Bien sûr, vous pouvez être un “pomme-poire” et transporter un excès de graisse aux deux endroits, mais il est bon de savoir quel type de graisse est dominant. Si vous souhaitez une évaluation beaucoup plus précise à l'aide de mesures spécifiques du poids corporel, de la taille et d'autres dimensions corporelles, je vous recommande de consulter “Assessing Your Risk”, Chapter 9 in Protein Power, par Eades et Eades.

2. Si vous êtes principalement une « poire » et en particulier si vous avez un excès de poids important, vous êtes résistant à la leptine. Votre objectif principal devrait être de réduire les triglycérides. Cela signifie en grande partie que la réduction des glucides avec du fructose ou du saccharose (qui est un disaccharide du fructose attaché au glucose) est facilement converti en triglycérides par le foie. Et ce sont les triglycérides qui induisent principalement l'obésité SC résistante à la leptine. Alors bien sûr, vous voulez supprimer les boissons gazeuses, les biscuits, les gâteaux, les glaces, les bonbons, la plupart des fruits et la plupart des pains (sauf ceux sans sucre, qui sont difficiles à trouver). Mais tant que vous êtes raisonnablement sensible à l'insuline, vous n'avez pas à supprimer les amidons. Les pommes de terre et le riz sont probablement bons si vous êtes sensible à l'insuline tant que vous évitez le sucre dans le même repas. Si vous êtes un “pomme-poire” et que vous êtes résistant à la fois à la leptine et à l'insuline, vous pouvez toujours manger des amidons sans fructose comme les pommes de terre et l'amidon, mais vous ne devez pas ajouter de graisses pro-inflammatoires. La question de savoir ce qui constitue une graisse « pro-inflammatoire » est controversée. Certaines graisses, telles que les graisses trans et les niveaux élevés d'acides gras oméga-6 sont clairement pro-inflammatoires, tandis que les graisses oméga-3, les mono-insaturés comme l'huile d'olive et les triglycérides à chaîne moyenne comme l'huile de noix de coco sont anti-inflammatoires. Mais pour les graisses saturées, le tableau est moins clair et les études sont un peu partout. Certaines graisses saturées sont probablement acceptables. Mais certaines personnes ont découvert que réduire leur consommation de fromage et de noix les aidait à perdre de la graisse abdominale. Le lait et le beurre de vaches nourries à l'herbe peuvent être préférables à ceux de vaches nourries au grain.

Et l'alcool ? L'alcool est souvent supposé augmenter les niveaux de triglycérides, mais des études d'observation montrent que ce n'est pas nécessairement vrai. L'alcool modéré peut en fait réduire les niveaux de triglycérides.

Enfin, comme le suggère l'étude sur le jeûne de Banks, le jeûne intermittent (16 heures, mais pas 48 heures) peut réduire les triglycérides et restaurer la sensibilité à la leptine.

3. Si vous êtes principalement un “apple”, un pré-diabétique ou si vous essayez de perdre de la graisse abdominale tenace — les 10 à 20 derniers livres, votre objectif principal devrait être de suivre un régime non inflammatoire. Pour la plupart, cela signifie réduire certaines graisses - les graisses trans (tout ce qui est "partiellement hydrogéné" sur l'étiquette nutritionnelle), les graisses végétales riches en huiles oméga-6, et peut-être certaines graisses saturées comme celles de la viande, lait, beurre ou fromage de vaches nourries au grain. Comme mentionné ci-dessus, la question de savoir quelles graisses saturées sont «pro-inflammatoires» est controversée. La preuve la plus solide qui relie les acides gras saturés à la résistance à l'insuline du cerveau concerne l'acide palmitique, mais cela ne signifie pas que tous les acides gras saturés provoquent une résistance à l'insuline. Dans tous les cas, n'évitez pas les graisses non inflammatoires comme l'huile de poisson, l'huile d'olive ou l'huile de noix de coco. Les ajouter à vos repas peut aider à inverser l'obésité IA. J'ai personnellement trouvé que l'huile de noix de coco était excellente pour la perte d'énergie et de poids.

Parce que la consommation de niveaux élevés de sucre dans l'alimentation (fructose, saccharose ou sirops qui en contiennent) provoque une production d'acide palmitique pro-inflammatoire, les aliments contenant du sucre doivent être limités. Si vous êtes maigre et avez un foie en bonne santé, je ne vois rien de mal avec le fructose en quantités modérées. La pomme quotidienne ne vous fera pas de mal, mais les quantités excessives de sucre dans les sodas, les pâtisseries, les glaces, le pain (qui contient du sucre) les fruits sucrés font de vous (ou vous maintiennent comme) à la fois une poire et une #8221pomme”.

En plus d'éviter des niveaux élevés de certains acides gras et sucres, l'inflammation peut également être inversée par quelques étapes supplémentaires :

  • assurer un apport adéquat en micronutriments anti-inflammatoires tels que la vitamine D et le magnésium
  • exercice de haute intensité, jeûne intermittent, douches froides et autres facteurs de stress hormétiques qui régulent à la hausse les composés cérébraux anti-inflammatoires tels que le BDNF

Mises en garde. En faisant les suggestions ci-dessus, je voudrais faire une mise en garde : cet article traite principalement d'un nouveau paradigme de l'obésité, mais je me rends compte que les gens recherchent des recommandations diététiques spécifiques. Les conseils diététiques ci-dessus sont basés sur ma meilleure tentative d'interpréter deux principes généraux concernant les effets des triglycérides et de l'inflammation sur le centre de l'appétit de l'hypothalamus. Ce faisant, je m'appuie sur un grand nombre de preuves empiriques parfois ambiguës ou contradictoires, par exemple, concernant les graisses saturées pro-inflammatoires et celles protectrices. Et donc je peux me tromper sur l'effet hypothalamique de tel ou tel aliment spécifique. Malgré cette incertitude, le HH fournit un test pour décider si un aliment ou une pratique est obésogène et conduit à une suralimentation : à savoir s'il augmente les triglycérides ou enflamme l'hypothalamus. Et il est également évident que ces directives concernant les aliments à éviter transcendent les catégories de macronutriments conventionnels comme les « graisses » et « les « glucides » 8221, car l'hypothalamus ne règle pas les choses de cette façon.

AUTRES THÉORIES DE L'OBÉSITÉ. Je voudrais terminer en comparant l'hypothèse hypothalamique avec deux autres théories de l'obésité, en montrant comment elle rend mieux compte de certains faits et conduit peut-être à des recommandations différentes pour perdre l'excès de graisse corporelle.

L'hypothèse glucides/insuline (CIH). Le plus particulièrement préconisé par Gary Taubes, le CIH soutient que les graisses alimentaires ne jouent aucun rôle dans l'obésité. Au contraire, les glucides alimentaires, grâce à leur stimulation de la sécrétion d'insuline, entraînent un plus grand degré de stockage des graisses. Les glucides entraînent l'insuline entraînent le stockage net des graisses. L'obésité est un trouble de l'accumulation excessive de graisse, de l'absence de suralimentation ou d'une dépense énergétique insuffisante. En sa faveur, le CIH peut expliquer la corrélation étroite entre l'obésité et l'hyperinsulinémie, et le succès d'un régime pauvre en glucides. Cependant, cela n'explique manifestement pas pourquoi de nombreuses personnes obèses, comme les lutteurs de sumo, sont sensibles à l'insuline, avec des niveaux d'insuline normaux et aucun signe de diabète, de maladie cardiovasculaire ou d'autres signes de syndrome métabolique. Cela n'explique pas non plus pourquoi d'autres, comme les Kitavans et les Okinawaiens, peuvent suivre un régime pauvre en graisses mais riche en certains glucides féculents (polymères de glucose) comme les légumes-racines ou le riz, et rester maigres, avec de faibles niveaux d'insuline basale. Et cela ne peut pas expliquer pourquoi, malgré des tentatives sincères, de nombreuses personnes ne peuvent perdre qu'une certaine quantité de poids (probablement de la graisse sous-cutanée) avec un régime pauvre en glucides, mais stagnent souvent et restent résistantes à l'insuline lorsqu'elles continuent à suivre un régime riche en graisses / faible en glucides. Le HH peut expliquer tous ces faits en distinguant soigneusement l'obésité SC de l'obésité IA, et en réduisant la cause du type d'obésité à des types très spécifiques de glucides (fructose et saccharose) et de graisses (saturés à longue chaîne, acides gras trans et acides gras oméga-6 ). Et, peut-être hérétiquement, HH prédit qu'une fois que vous avez maximisé les avantages d'une faible teneur en glucides, vous pouvez vous débarrasser de cette panse et de cette résistance à l'insuline en réduisant les graisses, au moins les graisses pro-inflammatoires.

Le CIH ne peut pas non plus expliquer certaines anomalies telles que celles décrites par Stephan Guyenet et Chris Masterjohn : la souris LIRKO qui présente une insulinorésistance hépatique sévère et une hyperinsulinémie — mais reste plus maigre que ses homologues normales. Guyenet et Masterjohn semblent en conclure que la résistance à l'insuline ne peut pas être une cause d'obésité. L'erreur qu'ils commettent, je crois, est de négliger la possibilité qu'un seul type de résistance à l'insuline, celui de l'hypothalamus, conduise à l'obésité. La souris LIRKO dont ils parlent avait un foie résistant à l'insuline, mais apparemment un hypothalamus fonctionnant bien. Il aurait été intéressant de le nourrir avec des graisses pro-inflammatoires pour voir ce qui se passerait.

Un autre aparté à propos du CIH : je dois admettre que j'étais auparavant convaincu par la version orthodoxe du CIH et son explication sur la faim, que je soupçonne maintenant d'être incorrecte. J'ai utilisé cette théorie ailleurs dans ce blog pour expliquer l'effet coupe-faim des régimes à faible teneur en glucides, du jeûne intermittent et des régimes de contrôle de la saveur tels que le régime Shangri-La. L'explication était basée sur ce que je pensais être une théorie très plausible que j'ai rencontrée pour la première fois dans Gary Taubes - Bonnes calories, mauvaises calories, chapitre 24, "Faim et satiété". L'effet hypoglycémiant des régimes faibles en glucides est censé contrecarrer la faim due à l'hypoglycémie en rendant le glucose et les acides gras libres plus disponibles. Et les effets inducteurs d'appétit des saveurs ou des arômes appétitifs s'expliquent par leur action (probablement via le nerf vague, médiée par le tractus solitarus du cerveau) en provoquant une réponse insulinique préprandiale. Cette réponse insulinique préprandiale provoquerait une chute soudaine de la glycémie, provoquant la faim. Je crois maintenant que cette théorie est fausse, ou du moins incomplète, pour plusieurs raisons. La principale de ces raisons est ma propre expérience avec l'autosurveillance de la glycémie, où j'ai remarqué que ma glycémie diminuait généralement après, mais pas avant que j'aie faim. De plus, les réponses insuliniques préprandiales sont généralement assez faibles et peu susceptibles de réduire suffisamment la glycémie pour induire une faim hypoglycémique. La réponse insulinique préprandiale semble donc trop faible, trop tardive. C'est plus probablement un effet, pas une cause, de la faim. Je soupçonne maintenant qu'une explication plus probable serait l'action directe du nerf vague et du tractus solitaire sur les neurones orexigènes ou anorexigènes de l'ARC, ou sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Mais ce sera le sujet d'un autre post.

L'hypothèse de récompense alimentaire (FRH). Le défenseur le plus efficace de la FRH est Stephan Guyenet, de Whole Health Source. Guyenet est le premier à admettre qu'il n'est pas à l'origine de cette théorie, qui est courante chez les chercheurs sur l'obésité et qui figurait en bonne place dans le livre de David Kessler, The End of Overeating. Et Stephan prend également une position modeste en stipulant qu'il considère la « récompense alimentaire » comme un facteur explicatif majeur, mais pas le seul facteur causal, de l'obésité. Par exemple, il mentionne l'exercice, la résistance à la leptine, l'excès d'énergie et, oui, même l'inflammation hypothalamique, comme "d'autres causes contribuant à l'obésité". La FRH n'est donc pas censée être une théorie monocausale de l'obésité. Mais la modestie mise à part, Guyenet a mis un piquet dans le sol et a rassemblé des arguments et des preuves considérables à l'appui de FRH. En bref, FRH soutient que l'alimentation des personnes (ou des animaux) avec des aliments a un niveau élevé de « récompense » entraîne une suralimentation et l'obésité. Voici comment Guyenet définit la “récompense alimentaire” :

J'utilise le terme récompense alimentaire pour désigner spécifiquement la valeur motivationnelle de la nourriture, c'est-à-dire sa capacité à renforcer le comportement. Par exemple, acquérir un goût qui amène une personne à rechercher plus souvent l'aliment en question. C'est ainsi que certains chercheurs, mais pas tous, définissent le terme. D'autres utilisent le terme « récompense alimentaire » pour désigner à la fois la valeur motivante et la valeur d'appétence de la nourriture. L'appétence se réfère spécifiquement au plaisir tiré d'un aliment, également appelé sa valeur hédonique. L'appétence et la récompense voyagent généralement ensemble, mais pas toujours. (“The Case for Food Reward,” Oct, 1 2011)

La théorie est étayée par des preuves expérimentales, par exemple par la prise de poids rapide observée chez les rats passant d'une alimentation ordinaire à un régime alimentaire riche en graisses et en sucre, et développée en se référant aux effets de ces régimes sur les opioïdes cérébraux. , circuits dopaminergiques et autres neurochimies. Guyenet poursuit en proposant un remède à l'abondance de nourriture super agréable au goût : dites simplement non. En évitant les aliments trop gratifiants, notre cerveau peut revenir à une alimentation saine et l'obésité peut être évitée ou inversée.

Je ressens une certaine affinité pour la théorie FRH car, comme HH, il s'agit d'une théorie de l'obésité « centrée sur le cerveau ». Le domaine de recherche autoproclamé de Guyenet est la «neurobiologie de la régulation de la graisse corporelle et de l'obésité», qui, j'en conviens, est le moyen le plus prometteur d'étudier l'obésité. J'ai été ravi de suivre ses résumés convaincants des recherches les plus intéressantes dans ce domaine. Cependant, le FRH semble avoir mal formulé le lien entre le cerveau et l'obésité. En fait, j'ai déjà discuté de la théorie FRH dans un autre article, “ La nourriture savoureuse fait-elle grossir ? “. Voici ce que j'y ai écrit :

Mais je pense que la théorie est fausse, pour la simple raison qu'elle prend trop aveuglément la corrélation pour la causalité. Et ce faisant, la direction causale est généralement fausse. Nous ne grossissons pas parce que la nourriture est devenue trop savoureuse. Au contraire, dans une large mesure, ce sont le métabolisme et les habitudes alimentaires des obèses qui rendent les aliments trop bons pour résister, ce qui conduit à des appétits insatiables. Et la bonne nouvelle, c'est que nous ne sommes pas voués à la fadeur. Si nous mangeons et faisons de l'exercice de manière raisonnable, nous pouvons manger des aliments savoureux et délicieux et profiter de la vie, sans prendre de kilos.

Je n'avais pas formulé la théorie HH quand j'ai écrit ce billet, mais cela correspond à ce que j'ai dit là : c'est le effets métaboliques des aliments pertinents dans les régimes de la « cafétéria » qui les rendent « gratifiants » et engendrent des effets secondaires sur les neurotransmetteurs liés au plaisir comme la bêta-endorphine, la dopamine ou la sérotonine. Ce que fait HH est de localiser plus spécifiquement les effets métaboliques primaires dans le noyau arqué de l'hypothalamus, plutôt qu'ailleurs dans le corps.

Je pense que HH peut expliquer un certain nombre de choses que FRH ne peut pas. FRH est un peu vague dans la mesure où il ne va pas très loin pour identifier quels attributs spécifiques des aliments les rendent gratifiants et quel mécanisme spécifique est impliqué. D'une manière ou d'une autre, le sucre, la graisse et le sel sont impliqués. Il s'agit plus d'un schéma que d'une théorie complète, ce qui le rend difficile à tester ou à critiquer. En revanche, HH est très spécifique sur les mécanismes par lesquels des chimies alimentaires spécifiques interagissent avec des parties spécifiques du cerveau. HH, contrairement à FRH, explique pourquoi certains aliments « récompenses » conduiront éventuellement à une obésité sous-cutanée ou plutôt à une obésité intra-abdominale. HH soutient que si vous n'êtes ni résistant à la leptine ni à l'insuline, alors aucun aliment ne sera intrinsèquement hyper-gratifiant, du moins au début. Les aliments ne deviennent hyper gratifiants que lorsque la résistance à l'insuline ou à la leptine commence à se manifester. HH fait la prédiction supplémentaire que les aliments très savoureux et agréables au goût qui ne contiennent pas de fructose ou de saccharose (ou d'autres agents qui élèvent les triglycérides) ou de graisses pro-inflammatoires, ne conduiront pas à l'obésité, quel que soit leur goût.

Une perspective plus large : Le principe du plaisir homéostatique. Enfin, je pense que l'hypothèse hypothalamique fournit un moyen de relier la régulation hormonale de l'obésité à quelque chose négligé par le CIH et le FRH : le rôle de l'émotion et de la cognition dans l'obésité, et la relation de l'obésité à notre sens plus large de bien-être. L'obésité est souvent une réponse à des facteurs émotionnels comme le stress et la dépression, et inversement, elle peut être inversée par des techniques cognitives telles que le recadrage cognitif et la méditation. En localisant l'origine de l'obésité dans l'hypothalamus, il devient plausible de comprendre comment les hormones de stress comme le cortisol et/ou les neurotransmetteurs calmants comme la sérotonine peuvent avoir un effet puissant et direct sur le comportement des neurones hypothalamiques et leur sensibilité à la leptine et à l'insuline, puisque ces substances neurochimiques se cachent à proximité dans le “quartier” du cerveau. Considéré plus largement, l'hypothalamus peut être considéré comme un système de régulation homéostatique qui tente de maintenir un sentiment subjectif interne de bien-être ou de plaisir par rapport à un large éventail de pulsions, y compris non seulement l'alimentation, mais le sommeil, le sexe, l'agressivité. , la peur et d'autres émotions. Ce "principe de plaisir homéostatique" est fondamental car il fournit un moyen de traduire les besoins objectifs de l'organisme en désirs et émotions conscients. Cela s'inscrit dans une réflexion connexe sur la sensibilité des récepteurs cérébraux dont j'ai parlé dans mon article “ Changez vos récepteurs, changez votre point de consigne “. Chaque fois qu'il y a un dérèglement du principe de plaisir, comme cela se produit dans la commande de l'appétit de l'obésité, mais aussi dans des conditions telles que la dépression ou la dépendance, nous devons regarder dans le système de contrôle lui-même pour découvrir ce qui ne va pas. Et c'est ce que fait le HH, en recherchant des mécanismes cérébraux spécifiques qui expliquent non seulement notre expérience subjective, mais la façon dont le reste du corps réagit objectivement en réponse homéostatique aux perturbations physiologiques.

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Repères dans l'étude des rythmes circadiens

Histoire moderne

Depuis les découvertes de de Mairan et Kleitman, de nombreuses preuves convergentes soutiennent la nature endogène de la synchronisation circadienne. Premièrement, dans des conditions constantes, la période des rythmes circadiens est d'environ, mais pas exactement, 24 h. Si les rythmes étaient guidés par des signaux quotidiens tels que le cycle LD ou des signaux géophysiques, ces cycles seraient précisément de 24 h.Deuxièmement, contrairement à la plupart des processus biologiques, où l'augmentation des températures accélère les processus biochimiques et la baisse des températures a l'effet inverse, les rythmes circadiens sont compensés par la température, de sorte que la période du rythme n'est pas modifiée par les changements de température (Pittendrigh & Caldarola, 1973). Ce résultat exclut la possibilité que les changements quotidiens de température soient responsables de la rythmicité circadienne, bien que certains rythmes puissent être entraînés à des cycles de température. Ensemble, ces résultats fournissent de solides preuves suggestives de la régulation endogène des rythmes circadiens.

Le noyau suprachiasmatique comme horloge maîtresse du cerveau

La découverte du noyau suprachiasmatique (SCN) et son identification en tant qu'horloge cérébrale maîtresse ont lancé l'étude des rythmes circadiens dans une ère fructueuse d'études mécanistes. En 1972, deux laboratoires ont montré que la destruction d'une zone hypothalamique très discrète, le SCN, entraînait la perte définitive des rythmes circadiens (Moore & Eichler, 1972 Stephan & Zucker, 1972 ). La découverte d'un locus neural pour le chronométrage circadien fournit des preuves définitives du contrôle endogène de la rythmicité circadienne. Au cours des deux décennies qui ont suivi la caractérisation du SCN en tant qu'horloge circadienne maîtresse, un soutien substantiel s'est accumulé pour l'idée que, chez les mammifères, ce noyau hypothalamique est un garde-temps interne, avec un rôle nécessaire dans la synchronisation circadienne. Les preuves à l'appui comprennent la preuve que, tant in vivo (Inouye & Kawamura, 1979) et in vitro (Gillette & Prosser, 1988), le SCN est rythmique lorsqu'il est isolé du reste du cerveau. Lorsqu'il est transplanté à partir d'un animal donneur fœtal dans un hôte lésé par le SCN, un greffon du SCN sauve la rythmicité et le comportement restauré a la période du donneur plutôt que celle de l'hôte (Lehman et al., 1987 et al., 1990 ). De plus, les mécanismes moléculaires responsables de la génération du rythme au niveau cellulaire ont été bien caractérisés, et il a été démontré que les mutations génétiques ou l'inactivation de gènes essentiels de l'horloge entraînent soit une arythmie, soit des déficits importants dans le chronométrage circadien du SCN (Hastings et al., 2014 Partch et al., 2014 ).

L'horloge moléculaire

Le SCN est composé d'environ 20 000 cellules qui forment un réseau hautement organisé pour produire une horloge cohérente au niveau des tissus (gallois et al., 2010 Partch et al., 2014 ). Au niveau cellulaire, les rythmes circadiens sont générés par des boucles de rétroaction transcriptionnelles/traductionnelles imbriquées constituées de gènes « horloges » et de leurs produits protéiques (revue dans Zhang & Kay, 2010 Hastings et al., 2014 Partch et al., 2014 ) (Fig. 1). Chez les mammifères, la boucle de rétroaction principale est constituée de deux activateurs transcriptionnels, CLOCK et BMAL1, et de deux répresseurs transcriptionnels, les protéines PERIOD (PER) et CRYPTOCHROME (CRY) (Huang et al., 2012 ). Le matin, CLOCK et BMAL1 activent la transcription du Par (Per1, Per2 et Per3) et Cri (Cry1 et Cry2) en se liant au domaine E-box (CACGTG) sur leurs promoteurs de gènes. Au cours de la journée, le Par et Cri les gènes sont traduits en leurs protéines respectives. Les protéines PER et CRY forment des hétérodimères tard dans la journée qui se déplacent du cytoplasme vers le noyau cellulaire pour inhiber la transcription médiée par CLOCK:BMAL1. Le moment de l'entrée nucléaire est équilibré par des kinases régulatrices qui phosphorylent les protéines PER et CRY, conduisant à leur dégradation (Lowrey et al., 2000 Shanware et al., 2011 ). Éléments de liaison REV-ERBα/ROR (Preitner et al., 2002 ) loi pour réglementer Bmal1 transcription via une boucle de rétroaction secondaire. Le récepteur orphelin transcriptionnel lié aux rétinoïdes (ROR) est un activateur transcriptionnel de Bmal1, alors que REV-ERBα, un récepteur nucléaire orphelin, régule négativement Bmal1. Le même mécanisme CLOCK:BMAL1 contrôlant Par et Cri la transcription du gène contrôle également la transcription de REV-ERBα. Cette boucle de rétroaction secondaire produit une expression rythmique de BMAL1, stabilisant davantage le mouvement d'horlogerie. Le mécanisme d'horlogerie au niveau cellulaire est fonctionnellement similaire d'un taxon à l'autre, avec des boucles de rétroaction de transcription/traduction en interaction entraînant les rythmes au niveau cellulaire. Il est important de noter que les gènes d'horloge eux-mêmes ne sont pas conservés dans les taxons supérieurs, mais les boucles de rétroaction transcriptionnelle et les contrôles post-transcriptionnels sont des mécanismes courants pour la génération d'oscillations cellulaires (examinées dans Harmer et al., 2001 ).

Rythmes circadiens et niche temporelle

L'oscillation circadienne est essentielle pour comprendre comment les organismes sont synchronisés avec leurs environnements locaux, et les adaptations typiques des espèces à leurs niches temporelles sont fortement influencées par les cycles DL environnementaux (examinés dans Hut et al., 2012 ). Comme indiqué ci-dessus, chez les mammifères, l'apport photique de la rétine entraîne le SCN, mais de manière assez surprenante, les phases des rythmes électriques, métaboliques et moléculaires du SCN, par rapport au cycle de la lumière, ont les mêmes pics diurnes chez les espèces actives diurnes et nocturnes (examiné à Smale et al., 2003 ). A titre d'exemple, les rythmes de Période l'expression des gènes dans le SCN culmine à peu près à la même heure de la journée chez les rongeurs diurnes et nocturnes, ce qui suggère que la phase d'expression des gènes de l'horloge dans le SCN par rapport au cycle LD est conservée dans les groupes de mammifères, et impliquant que la cascade de signalisation initiant quotidiennement l'activité se situait au-delà du SCN. Ce phénomène a suscité l'intérêt des chercheurs, en particulier parce qu'il existe des preuves significatives que la commutation des niches temporelles peut se produire (Mrosovsky & Hattar, 2005 Gattermann et al., 2008 ). Il semble que les réponses neuronales à la lumière puissent médier une commutation aiguë de niche temporelle. Ainsi, un passage des rythmes d'activité nocturne à diurne se produit chez des souris de type sauvage transférées d'une intensité standard à des niveaux de lumière scotopique dans un cycle LD (Doyle et al., 2008 ). Un passage similaire des rythmes d'activité nocturnes aux rythmes diurnes se produit chez les souris à double knock-out, portant peu de fonction de tige, en raison d'un manque de mélanopsine photopigmentaire interne de la rétine (OPN4) et de RPE65, une protéine clé utilisée dans le recyclage des chromophores rétiniens. Il est intéressant de noter que le rythme d'expression des gènes d'horloge dans le SCN est également inversé chez ces souris, ce qui suggère que le passage nocturne à diurne est dû à un changement dans la réponse neuronale à la lumière en amont du SCN. Il est possible qu'un mécanisme commun produise des inversions de phase chez les souris Rpe65-/-Opn4-/- et chez les souris de type sauvage pendant les cycles de faible LD.

Ubiquité des oscillateurs circadiens

L'identification des «gènes d'horloge» et l'invention de la technologie des gènes rapporteurs ont permis d'évaluer la rythmicité dans les cellules et les tissus cultivés, tels que les préparations de tranches de SCN. Les développements techniques et les résultats expérimentaux basés sur l'évaluation des activités de gènes et de protéines spécifiques dans les cellules et les tissus ont conduit à une reconceptualisation de l'organisation circadienne comme une hiérarchie d'oscillateurs. Cette vision a porté le système de synchronisation circadienne à l'attention d'une très large communauté de recherche clinique et fondamentale. Ignorer les effets circadiens conduit à des erreurs d'interprétation dans la recherche fondamentale et peut entraîner des diagnostics et des traitements sous-optimaux en médecine. Les horloges circadiennes régulent le moment de l'expression des gènes dans chaque organe, et les gènes régulés sont uniques à chaque organe (Akhtar et al., 2002 Duffield et al., 2002 Miller et al., 2007 Hugues et al., 2009 Dibner et al., 2010 ). Ainsi, le contrôle circadien recouvre l'expression normale de gènes et de protéines spécifiques aux tissus. Sans surprise, le maintien des relations de phase normales entre les tissus et les organes semble être adaptatif. La perturbation du réseau circadien peut produire une pathologie grave (Litinski et al., 2009 Karatsoreos et al., 2011 ). L'optimisation du système de synchronisation circadienne pour le traitement, comme la synchronisation appropriée de l'administration des médicaments, est un domaine de recherche de pointe (Levi et Schibler, 2007 et voir ci-dessous).

Organisation hiérarchique du système de chronométrage circadien

Depuis la découverte du SCN et la conclusion constante que la plupart des rythmes circadiens sont abolis après sa destruction, il a été généralement supposé que le SCN était le seul locus capable de générer un rythme circadien indépendant. À leur tour, on pensait que tous les rythmes circadiens dans le cerveau et le corps étaient entraînés par la communication en aval du SCN. Cette notion a été remise en cause suite à l'observation que les fibroblastes cultivés présentent des rythmes circadiens dans l'expression des gènes suite à un choc sérique (Balsalobre et al., 1998 ). Avec cette expérience, il est devenu clair que la capacité d'osciller était une propriété générale des tissus à travers le système nerveux central et la périphérie (Damiola et al., 2000 Yamazaki et al., 2000 ans et al., 2004 ). La découverte que le SCN n'est pas le seul à pouvoir exprimer une oscillation endogène a été le début d'une reconceptualisation du système de chronométrage interne (Balsalobre et al., 1998 ).

On sait maintenant que le système circadien est composé de multiples oscillateurs cellulaires individuels situés dans tout le corps et dans la plupart de ses organes et glandes. Par exemple, un rôle pour la rythmicité intrinsèque dans d'autres tissus a été démontré. Un exemple de chronométrage indépendant du SCN est vu dans le bulbe olfactif (Granados-Fuentes et al., 2006 ). Les lésions du SCN éliminent les rythmes locomoteurs circadiens, mais pas les rythmes c-Fos induits par les odeurs dans le bulbe olfactif ou le cortex piriforme. Les oscillateurs du bulbe olfactif entraînent des rythmes dans l'activité spontanée et provoquée par les odeurs au sein du bulbe ainsi que dans ses principales cibles synaptiques dans le cortex piriforme. Dans le sens où les oscillateurs du bulbe olfactif expriment les rythmes circadiens en l'absence du SCN, persistent dans l'obscurité constante et sont nécessaires aux rythmes du cortex piriforme, ces oscillateurs peuvent être considérés comme les maîtres stimulateurs circadiens du système olfactif. Cela dit, chez l'animal intact, dans des conditions non perturbées, le SCN définit la phase du bulbe olfactif et d'autres oscillateurs indépendants. Le SCN module l'activité temporelle dans ces oscillateurs cellulaires, de sorte que chacun a des relations de phase régulées avec les stimulateurs cardiaques SCN et donc entre eux. De telles découvertes ont conduit à l'interprétation que le mécanisme de l'horloge circadienne module l'activité des gènes d'une manière spécifique au tissu (Akhtar et al., 2002 Duffield et al., 2002 Miller et al., 2007 Argent & Lesauter, 2008 Hughes et al., 2009 ). Ce processus peut être accompli soit directement par l'activation de CLOCK:BMAL1 via un domaine E-box sur leurs promoteurs de gènes (c'est-à-dire des gènes contrôlés par l'horloge) ou indirectement via des actions en aval de produits de gènes contrôlés par l'horloge pour optimiser le fonctionnement à l'échelle du système selon un horaire quotidien. (Fig. 2). Par exemple, le gène de la thrombomoduline, un cofacteur de la thrombine qui est exprimé à la surface des cellules endothéliales pour réduire la coagulation sanguine, contient un domaine E-box dans son promoteur et est directement régulé par le complexe CLOCK:BMAL1 (Takeda et al., 2007 ). Le rythme résultant de la thrombomoduline contribue probablement aux changements quotidiens de la probabilité d'événements cardiovasculaires. Généralement, le risque d'événements cardiovasculaires culmine le matin et le soir, le point horaire du matin est associé à un pic quotidien de cortisol rythmique et d'épinéphrine, tandis que le pic nocturne est associé à un pic de tension artérielle et à un creux de modulation vagale cardiaque (Scheer et al., 2010 ). Ces vastes implications ont élargi le public des chercheurs et des disciplines s'occupant du fonctionnement du système de chronométrage circadien. Non seulement les phénomènes saillants, tels que les cycles veille-sommeil, présentaient un intérêt immédiat, mais aussi les oscillations circadiennes invisibles telles que celles observées dans le fonctionnement du cœur ou dans la synchronisation de la division cellulaire. Enfin, l'apparition de différences sexuelles dans les rythmes circadiens (Bailey & Silver, 2013) et la démonstration de maladies associées à la fonction altérée des gènes de l'horloge ont rendu nécessaire de considérer le système de synchronisation circadienne dans un large éventail de disciplines apparemment sans rapport, à la fois appliquées et fondamentales. .

Caractéristiques uniques de l'horloge mère à noyau suprachiasmatique

La découverte d'oscillateurs extra-SCN a soulevé la question de la relation entre l'horloge maîtresse du cerveau et ces autres horloges. Quel était l'aspect unique du SCN qui lui a conféré la fonction d'horloge mère ? Parmi les découvertes importantes, citons la découverte que le mécanisme cellulaire/moléculaire de l'horloge était similaire dans le SCN et dans d'autres tissus (Storch et al., 2002 Kamphuis et al., 2005 Liu et al., 2007 Meunier et al., 2007 ). Ainsi, le fonctionnement de l'horloge dans les cellules en dehors du SCN est également vulnérable à la perturbation de l'horloge moléculaire (Liu et al., 2007 ). Bien que les mécanismes moléculaires de l'horloge centrale intracellulaire ne puissent pas expliquer la fonction de l'horloge maîtresse du SCN, le modèle unique de ses connexions semble en être responsable, c'est-à-dire que le couplage de ses neurones semble apporter une stabilité à l'oscillation du tissu SCN et à ses entrées et sorties uniques. semblait être la base de sa capacité à fonctionner comme une horloge mère (Liu et al., 2007 gallois et al., 2010 Hastings et al., 2014 ). Contrairement au SCN, l'expression du gène de l'horloge rythmique dans d'autres tissus centraux et périphériques s'atténue en quelques jours en culture, suggérant une perte de couplage entre les oscillateurs qui entraîne une incapacité à détecter la rythmicité à l'échelle de la population (Balsalobre et al., 1998 Abe et al., 2002 Wilsbacher et al., 2002 ). En effet, cette notion a été confirmée par le suivi de la bioluminescence unicellulaire de Per2:: luciférase dans les fibroblastes cultivés chez la souris et établissant que, malgré la perte des rythmes à l'échelle de la population dans l'expression des gènes d'horloge, des cellules individuelles ont continué à montrer des rythmes clairs dans Per2 expression (gallois et al., 2004 Leise et al., 2012 ). Ces résultats suggèrent que, in vivo, la cohérence entre les populations d'oscillateurs subordonnés est maintenue par la communication SCN. Aussi dramatique est l'observation que, bien que les lésions du SCN abolissent la plupart des réponses circadiennes, certains rythmes survivent à l'ablation du SCN. Par exemple, les animaux lésés par le SCN continuent de montrer des rythmes circadiens lorsqu'ils sont traités avec de la méthamphétamine (Honma & Honma, 2009) et ils continuent également à montrer un comportement d'anticipation alimentaire, une réponse basée sur le calendrier circadien (Saper, 2006 Patton & Mistlberger, 2013). Ces derniers résultats suggèrent que l'oscillateur entraîné par la méthamphétamine et l'oscillateur entraîné par les aliments pourraient partager des propriétés de couplage de réseau en commun avec le SCN.

Bien que les oscillateurs cellulaires soient pratiquement omniprésents, le SCN est unique non seulement en termes de capacité à maintenir la stabilité rythmique au niveau du réseau, mais également par son accès direct aux informations de synchronisation. Le SCN reçoit des informations lumineuses via un tractus rétino-hypothalamique direct pour synchroniser l'horloge mère avec le temps environnemental (Morin & Allen, 2006 ). Historiquement, on croyait que les seuls photorécepteurs présents dans la rétine étaient des bâtonnets et des cônes. Cette notion a été remise en question suite à la découverte que les souris dépourvues à la fois de photorécepteurs à bâtonnets et à cônes (souris rétiniennes dégénérées) présentent un entraînement photique normal malgré leur aveuglement visuel (Foster et al., 1993 ). En utilisant une stratégie de marquage rétrograde pour identifier les cellules rétiniennes se projetant vers le SCN, il a été découvert qu'un sous-ensemble de cellules ganglionnaires rétiniennes, exprimant le photopigment mélanopsine, était intrinsèquement photosensible (Berson et al., 2002 Hannibal & Fahrenkrug, 2002 Hattar et al., 2002 Panda et al., 2002 ). Comme pour l'élimination de la signalisation bâtonnet/cône, l'élimination de la mélanopsine n'était pas suffisante pour abolir l'entraînement (Ruby et al., 2002 Lucas et al., 2003 ). L'entraînement n'est totalement empêché que chez les souris doublement mutantes pour la mélanopsine et les photorécepteurs traditionnels en bâtonnets/cônes (Hattar et al., 2003 Panda et al., 2003 ). Soulignant l'importance de la connectivité, même si toutes les classes photoréceptives peuvent contribuer à l'entraînement, cela se produit par le canal des cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles qui procèdent à l'ablation de ces cellules seules (seulement

2% de toutes les cellules ganglionnaires rétiniennes) empêche l'entraînement (Schmidt et al., 2011 ). Ensemble, ces résultats suggèrent que les photorécepteurs à bâtonnets/cônes se projettent sur des cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles qui envoient ensuite des projections au SCN pour communiquer ces informations lumineuses intégrées. Étant donné que les oscillateurs subordonnés n'ont pas accès aux informations lumineuses, leur phase par rapport à l'heure externe doit être maintenue par la communication de l'horloge maîtresse dans le SCN dans des conditions de lumière entraînée.


Chapitre 12 - Contrôle hypothalamique latéral du sommeil dans le contexte du cancer

Le sommeil joue un rôle essentiel dans la santé et le bien-être. Sa conservation le long de presque toutes les branches de l'arbre phylogénétique suggère que le sommeil remplit une fonction biologique essentielle. Un sommeil perturbé ou tronqué est systématiquement lié aux maladies cardiaques, à la dépression, à l'obésité et, plus récemment, au cancer. En effet, les troubles chroniques du sommeil affectent 10 à 20 % de la population des pays développés, ce qui représente un problème de santé publique important qui se traduit par un fardeau financier estimé à des centaines de milliards de dollars par an. Un mauvais sommeil est un puissant prédicteur de mortalité ultérieure chez les patients cancéreux, même en tenant compte d'autres facteurs de risque, notamment l'âge, le statut des récepteurs hormonaux, les concentrations de cortisol, la dépression et la propagation métastatique. Malgré la prévalence de ces problèmes, les mécanismes sous-jacents des changements du sommeil associés au cancer sont inconnus. Ici, nous discutons des preuves récentes soutenant une interférence entre les tumeurs de la périphérie, les systèmes nerveux, endocrinien, métabolique et immunitaire conduisant à une perturbation du sommeil et systémique. Un accent particulier est mis sur l'hypothalamus latéral, qui contient de nombreuses populations de neurones qui associent le sommeil à l'état métabolique, au statut immunitaire et à l'environnement. Parmi ceux-ci, les neurones à hypocrétine/orexine ont été les mieux caractérisés. Nous définissons en outre les « prochaines étapes » logiques dans ce domaine de recherche qui sont susceptibles de conduire au développement de nouveaux traitements pour les troubles du sommeil associés au cancer.


Résumé

Au cœur de la pensée humaine, pour la majorité des individus dans les pays développés du moins, il y a l'hypothèse tacite qu'en tant qu'espèce, nous ne sommes pas entravés par les exigences imposées par notre biologie et que nous pouvons faire ce que nous voulons, à n'importe quel moment. nous choisissons, alors qu'en réalité chaque aspect de notre physiologie et de notre comportement est contraint par un battement de 24 heures provenant du plus profond de notre évolution. Nos rythmes circadiens quotidiens et notre cycle veille/sommeil nous permettent de fonctionner de manière optimale dans un monde dynamique, en ajustant notre biologie aux exigences imposées par le cycle jour/nuit.Les thèmes développés dans cette revue se concentrent sur la prise de conscience croissante que nous ignorons les systèmes circadien et du sommeil à nos risques et périls, et cet article examine les mécanismes qui génèrent et régulent les systèmes circadien et du sommeil, ce qui se passe mécaniquement lorsque ces systèmes s'effondrent en raison des pressions sociétales. et la maladie comment les troubles du sommeil et le stress sont liés pourquoi les troubles du sommeil et la maladie mentale se produisent invariablement ensemble et comment les individus et les employeurs peuvent tenter d'atténuer certains des problèmes associés au travail contre notre biologie temporelle interne. Bien que certains des coûts de santé des perturbations du sommeil puissent être réduits, au moins à court terme, il y aura toujours des conséquences négatives importantes associées au travail posté et à la perte de sommeil. Dans cette optique, la société doit s'attaquer à ce problème et décider quand les conséquences des troubles du sommeil sont justifiées sur le lieu de travail.

Ainsi passe le jour de l'homme vertueux. Et quand vient la nuit, je me garde bien d'invoquer le sommeil ! Lui, le seigneur des vertus, ne se soucie pas d'être convoqué !

-Friedrich Nietzsche, Ainsi parlait Zarathoustra

1. Introduction et rythmes circadiens des mammifères

Presque toute la vie sur terre utilise une horloge biologique interne pour anticiper les changements profonds qui résultent de la rotation de la Terre sur son axe. Dans des organismes aussi variés que les bactéries photosynthétiques et les humains, la physiologie et le comportement sont « réglés » en fonction des exigences variées, mais prévisibles, du cycle jour/nuit. Les créatures « connaissent » effectivement l'heure de la journée, et ces cycles quotidiens générés en interne sont appelés « rythmes circadiens », qui vient du latin environ (à propos) et meurt (jour) [1]. En plus de l'alignement du jour interne et externe, une horloge circadienne garantit également que les processus biologiques se déroulent dans la séquence temporelle appropriée. Pour que les cellules fonctionnent correctement, elles ont besoin des bons matériaux au bon endroit au bon moment. Des milliers de gènes doivent être activés et désactivés dans un ordre spécifique. Les protéines, enzymes, graisses, glucides, hormones, acides nucléiques et autres composés doivent être absorbés, décomposés, métabolisés et produits dans une fenêtre temporelle précise. L'énergie doit être obtenue, puis répartie dans l'économie cellulaire et affectée à la croissance, à la reproduction, au métabolisme, à la locomotion et à la réparation cellulaire. Sans ce cloisonnement temporel interne, notre biologie serait profondément compromise [1].

Les rythmes circadiens doivent également être synchronisés ou entraînés avec l'environnement extérieur à l'aide de signaux qui fournissent des informations sur l'heure de la journée (zeitgebers), et les modèles de lumière produits par la rotation de la Terre sur 24 heures fournissent le signal d'entraînement dominant. Cependant, chez de nombreuses espèces, d'autres facteurs environnementaux tels que la température, la disponibilité de la nourriture, les précipitations et même la prédation peuvent contribuer à l'entraînement. Le point clé est que les rythmes circadiens ne sont pas entraînés par un cycle externe mais sont générés en interne, puis synchronisés avec le monde externe de 24 h [2].

En rapport avec notre propre espèce, la physiologie humaine s'organise autour du cycle quotidien d'activité et de sommeil. Dans la phase active, lorsque la dépense énergétique est plus élevée et que la nourriture et l'eau sont consommées, les organes doivent être préparés pour l'apport, le traitement et l'absorption des nutriments. L'activité d'organes tels que l'estomac, le foie, l'intestin grêle, le pancréas et l'apport sanguin à ces organes nécessitent une synchronisation interne, qu'une horloge peut fournir. Pendant le sommeil, bien que la dépense énergétique et les processus digestifs diminuent, de nombreuses activités essentielles se produisent, notamment la réparation cellulaire, l'élimination des toxines, la consolidation de la mémoire et le traitement de l'information par le cerveau. Perturber ce schéma, comme cela se produit avec le décalage horaire ou le travail posté (voir ci-dessous), conduit à une désynchronisation interne et à l'incapacité de faire la bonne chose au bon moment [3].

Au cœur du système circadien des mammifères se trouve une structure située profondément dans l'hypothalamus du cerveau appelée «noyaux suprachiasmatiques» ou SCN (figure 1). La découverte de cette structure a une histoire fascinante. Des expériences dans les années 1950 et 1960 ont lésé/détruit de petites parties du cerveau du rat à la recherche de « l'horloge », et l'ont réduit à quelque part au plus profond du cerveau, probablement l'hypothalamus. Ensuite, dans une série d'expériences au début des années 1970, et sur la base de la logique selon laquelle les rythmes circadiens sont entraînés par le cycle lumière/obscurité, des structures au sein de l'hypothalamus ont été identifiées qui ont reçu une projection directe de l'œil. Le SCN reçoit une projection majeure de la rétine, et lorsque le SCN a été lésé, les rythmes circadiens ont été abolis [4,5]. Près de 20 ans plus tard, le rôle critique du SCN a été confirmé en transplantant de petites greffes neurales de la région du SCN d'un hamster mutant avec une courte période circadienne de 20 h dans des hamsters non mutants dont le propre SCN avait été détruit et les rythmes de 24 h ont été abolis. . La greffe a non seulement restauré les rythmes circadiens, mais surtout, les rythmes restaurés étaient de 20 h, montrant qu'une composante essentielle de l'horloge, sa période, avait été transplantée avec le SCN [6].

Figure 1. Les noyaux suprachiasmatiques (SCN) et la rétine des mammifères. (i) Le cerveau de souris du côté montrant les noyaux suprachiasmatiques (SCN) qui contient le maître stimulateur circadien des mammifères. Le SCN reçoit une projection dédiée de la rétine appelée le tractus rétino-hypothalamique (RHT) (ii) la vue frontale du cerveau montre le petit SCN apparié qui est situé de chaque côté du troisième ventricule et se trouve au-dessus du chiasma optique (où les nerfs optiques se combinent). Chez la souris, le SCN comprend environ 20 000 neurones et chez l'homme 50 000 neurones. Voir le texte pour les détails. (iii) Les bâtonnets et les cônes rétiniens transmettent des informations visuelles aux cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) via les neurones de second ordre de la rétine interne, les neurones bipolaires (B), horizontaux (H) et amacrines (A). Le nerf optique est formé des axones de toutes les cellules ganglionnaires et ce gros nerf transmet des informations lumineuses au cerveau. Un sous-ensemble de cellules ganglionnaires rétiniennes photosensibles (pRGC - représentée en gris foncé) peut également détecter directement la lumière. Les pRGC utilisent le photopigment sensible à la lumière bleue, la mélanopsine ou l'OPN4. Ainsi, la photodétection dans la rétine se produit dans trois types de cellules : les bâtonnets, les cônes et les pRGC. Les pRGC reçoivent également des signaux des bâtonnets et des cônes et, bien que non requis, ils peuvent aider à générer des réponses lumineuses par les pRGC.

Le SCN de l'homme comprend environ 50 000 oscillateurs circadiens cellulaires suffisamment stables pour générer des rythmes circadiens de décharge neuronale pendant au moins six semaines in vitro. Cela a été montré pour la première fois dans des neurones SCN dispersés de rats nouveau-nés, placés dans la culture sur une grille de microélectrodes. Les neurones individuels affichaient des rythmes circadiens robustes lors de la décharge électrique, mais les phases de ces rythmes individuels étaient toutes différentes, montrant que les neurones du SCN agissent comme des horloges individuelles et que l'oscillation de base résidait dans les cellules individuelles, et n'était pas la propriété émergente d'un réseau d'individus. neurones [7].

La génération moléculaire subcellulaire d'une oscillation circadienne résulte d'une interaction complexe entre les gènes clés de l'horloge et leurs produits protéiques. À la base, l'horloge moléculaire comprend une boucle de rétroaction transcriptionnelle/traductionnelle (TTFL), par laquelle les gènes et leurs produits protéiques interagissent et inhibent leur propre transcription, générant un cycle de 24 h de production et de dégradation des protéines. Les éléments clés de cette horloge moléculaire sont illustrés dans la figure 2. Pour plus de détails, voir [10].

Figure 2. L'horloge moléculaire des mammifères. La force motrice de l'horloge moléculaire des mammifères est la boucle de rétroaction transcriptionnelle/traductionnelle (TTFL). comme 1' ou BMAL1. Le complexe CLK-BMAL1 se lie aux promoteurs E-box entraînant la transcription de cinq gènes d'horloge de base, trois Période gènes (Par) donnant naissance aux protéines PER1, PER2 et PER3, et à deux gènes Cryptochrome (Cri) qui codent pour les protéines CRY1 et CRY2. Les protéines PER se combinent avec la kinase CK1 (Casein kinase 1) et sont phosphorylées. Le complexe PER-CK1 se lie ensuite aux CRY pour former un complexe CRY-PER-CK1. Au sein du complexe CRY-PER-CK1, CRY et PER sont phosphorylés par d'autres kinases qui permettent ensuite au complexe CRY-PER-CK1 de se déplacer dans le noyau et d'inhiber la transcription CLK-BMAL1 de la Par et Cri gènes formant la branche négative du TTFL. Les niveaux du complexe protéique CRY-PER-CK1 augmentent tout au long de la journée, culminent au crépuscule, sont ensuite dégradés et baissent à leur niveau le plus bas à l'aube suivante. Le résultat net est un TTFL, dans lequel le Par et Cri les gènes et leurs produits protéiques interagissent et rétroagissent pour inhiber leur propre transcription, générant un cycle de 24 h de production et de dégradation des protéines. Notez que plusieurs autres gènes et leurs protéines génèrent des boucles de rétroaction supplémentaires pour fournir une stabilité supplémentaire à l'oscillation circadienne [8]. De manière significative, les polymorphismes dans plusieurs de ces gènes d'horloge ont été associés aux « types du matin » (alouettes) et aux « types du soir » (hiboux) humains [9].

Le SCN se projette directement dans environ 35 régions du cerveau, principalement situées dans l'hypothalamus, et en particulier dans les régions de l'hypothalamus qui régulent la libération d'hormones. En effet, de nombreuses hormones sous contrôle hypophysaire, comme le cortisol, sont soumises à une régulation circadienne stricte [11,12]. De plus, le SCN régule l'activité du système nerveux autonome, qui agit pour horodater de nombreux aspects de la physiologie, y compris la sensibilité des tissus cibles aux signaux hormonaux [13]. En plus de ces connexions neuronales directes, le SCN communique avec le reste du corps en utilisant des signaux chimiques diffusibles [14]. Cela a été démontré pour la première fois en transplantant le SCN contenu dans de minuscules capsules semi-perméables dans des animaux lésés par le SCN. La capsule a empêché le rétablissement des connexions neuronales mais a permis à la communication chimique du SCN transplanté de se diffuser. Même sans connexion neuronale, certains rythmes circadiens ont été restaurés [15]. Ces dernières années, l'identité de ces signaux chimiques a commencé à émerger [16].

Bien que le SCN soit l'« horloge maîtresse » chez les mammifères, ce n'est pas la seule horloge [17]. Il existe des horloges cellulaires, utilisant essentiellement les mêmes mécanismes subcellulaires (figure 2), dans le foie, les muscles, le pancréas, le tissu adipeux et probablement dans tous les organes et tissus du corps [18]. La destruction du SCN abolit les rythmes multiples, tels que l'activité locomotrice, et c'est la raison pour laquelle le SCN était considéré comme « conduisant » la rythmicité de 24 h. Cependant, il est maintenant reconnu que la perte de rythmicité manifeste se produit parce que (i) certaines des cellules d'horloge périphériques individuelles s'atténuent et perdent leur rythmicité après plusieurs cycles, mais plus généralement, parce que (ii) les horloges cellulaires individuelles se découplent les unes des autres. Les cellules continuent à tiquer, mais à différentes phases de sorte qu'un rythme manifeste de 24 h dans le tissu ou l'organe est perdu [19]. Cette découverte a conduit à l'appréciation que le SCN agit comme un stimulateur cardiaque pour coordonner, mais pas conduire, l'activité circadienne de milliards d'oscillateurs circadiens périphériques individuels dans les tissus et les organes du corps. Les voies de signalisation utilisées par le SCN pour entraîner ces horloges périphériques sont encore incertaines, mais nous savons que le SCN n'envoie pas d'innombrables signaux séparés dans le corps ciblant des horloges individuelles spécifiques. Au contraire, il semble y avoir un nombre limité de signaux neuronaux et humoraux. Le SCN reçoit également des signaux de rétroaction de la périphérie qui permettent à l'ensemble du corps de fonctionner en synchronisation avec les exigences variables du cycle lumière/obscurité de 24 h [19]. Le résultat est un réseau circadien complexe qui coordonne la physiologie et le comportement rythmiques.

2. Faire la lumière sur l'horloge

La perte des yeux dans tous les groupes de mammifères abolit la capacité d'entraîner les rythmes circadiens dans le cycle lumière/obscurité [20]. Cependant, étonnamment, les cellules visuelles de la rétine, les bâtonnets et les cônes (figure 1), ne sont pas nécessaires à la détection du signal aube/crépuscule. Il existe une troisième classe de photorécepteurs dans l'œil [21,22]. Nos études dans les années 1990 ont montré que les souris dépourvues de tous les photorécepteurs en bâtonnets et en cônes (rdta/cl et rd/rd cl) pouvaient encore réguler leurs rythmes circadiens pour s'éclairer parfaitement normalement. Mais lorsque les yeux ont été retirés, la capacité d'entraînement a été perdue [21,22]. Ces expériences ont montré qu'il devait y avoir un autre photorécepteur dans l'œil. Les modèles de souris sans tige/sans cône ont fourni une approche puissante pour caractériser ce troisième photorécepteur [23], et avec des études chez le rat [24] et le singe [25], la rétine s'est avérée contenir une petite population (environ 1–2% ) de cellules ganglionnaires rétiniennes photosensibles (pRGC) qui utilisent un photopigment sensible à la lumière bleue appelé « mélanopsine » ou OPN4. Le gène OPN4 a été initialement isolé des cellules pigmentaires sensibles à la lumière ou « mélanophores » présentes dans la peau des amphibiens, y compris les grenouilles et les crapauds [26]. Le nom « mélanopsine » est resté et est souvent confondu avec « mélatonine », mais les deux molécules sont totalement indépendantes. L'ablation génétique des bâtonnets, des cônes et des mélanopsines-pRGC élimine les réponses circadiennes à la lumière, démontrant qu'il n'y a pas de photorécepteurs supplémentaires qui contribuent à l'entraînement circadien dans l'œil ou ailleurs. Cependant, bien que les bâtonnets et les cônes ne soient pas requis pour l'entraînement circadien, ils sont maintenant connus pour contribuer aux réponses lumineuses des pRGC de mélanopsine dans certaines circonstances. L'extinction génétique de la mélanopsine dans les pRGC ne bloque pas le photoentraînement chez la souris. Les souris peuvent toujours s'entraîner mais avec des sensibilités réduites [27-30]. Les bâtonnets et les cônes envoient des projections indirectes aux pRGCs, et il semble qu'en l'absence d'OPN4 endogène, les bâtonnets et les cônes puissent compenser partiellement la perte d'OPN4. Un schéma complexe émerge de la façon dont les différentes populations de photorécepteurs interagissent pour provoquer l'entraînement [31-33].

En collaboration avec des collègues de l'Université Harvard, nous avons étudié des humains qui avaient perdu tous leurs bâtonnets et cônes à la suite d'une maladie génétique. Tout comme les souris sans tige/sans cône, l'entraînement circadien humain s'est avéré intact, médié par les pRGC utilisant la mélanopsine photopigmentée au maximum sensible à la lumière bleue autour de 480 nm [34]. Ce résultat a un impact significatif en clinique [35,36]. Par exemple, les maladies génétiques qui entraînent la perte des bâtonnets et des cônes et provoquent la cécité visuelle, épargnent souvent les pRGC. Dans ces circonstances, il faut conseiller aux personnes qui ont leurs yeux mais qui sont aveugles visuellement, mais qui possèdent pRGCS, d'exposer leurs yeux à une lumière suffisante du matin et du soir pour entraîner leur système circadien. La prise de conscience que l'œil nous fournit à la fois notre sens de l'espace et notre sens du temps, via l'entraînement du SCN, redéfinit la définition et le traitement de la cécité humaine.

3. Biologie du sommeil

Le cycle régulier de sommeil et d'éveil est le modèle de 24 heures le plus évident dans notre comportement, et le cycle veille/sommeil implique un ensemble très complexe d'interactions impliquant de multiples circuits neuronaux, neurotransmetteurs et hormones, dont aucun n'est exclusif à la génération du sommeil. [37,38]. Les principales structures cérébrales et les systèmes de neurotransmetteurs impliqués dans le cycle veille/sommeil sont résumés dans la figure 3.

Figure 3. Les états de veille/sommeil découlent de circuits mutuellement excitateurs et inhibiteurs qui se traduisent par deux états comportementaux distincts de veille (conscience) et de sommeil. Le schéma illustré ici représente une version très simplifiée des interactions associées à l'interrupteur veille/sommeil. Pendant l'éveil, les neurones de l'orexine (également appelée hypocrétine) de l'hypothalamus latéral projettent et excitent (+) différentes populations de neurones favorisant l'éveil dans le cerveau postérieur et moyen, y compris les neurones monoaminergiques qui libèrent l'histamine, la dopamine, la noradrénaline et les neurones cholinergiques à sérotonine dans le cerveau postérieur qui libèrent de l'acétylcholine et un groupe important de neurones largement distribués qui libèrent du glutamate. Ces neurotransmetteurs entraînent l'éveil et la conscience dans le cortex. De plus, l'activation aiguë de l'axe du stress (figure 5) contribuera également à la régulation veille/sommeil, agissant pour favoriser l'éveil et inhiber le sommeil. Au cours de l'éveil, les neurones monoaminergiques se projettent vers (ligne pointillée) et inhibent (-) les noyaux préoptiques ventrolatéraux (VLPO). Pendant le sommeil, les moteurs du sommeil circadiens et homéostatiques (figure 4) activent le VLPO qui libère les neurotransmetteurs acide gamma-aminobutyrique (GABA) et galanine pour inhiber les neurones à orexine dans l'hypothalamus latéral, et les populations neuronales monoamnergiques, cholinergiques et glutamatergiques (-) directement. De plus, une sous-population d'interneurones dans le cortex projette de longues distances vers le cortex cérébral et libère le neurotransmetteur inhibiteur GABA pendant le sommeil. Ces neurones sont activés pendant le sommeil de manière proportionnelle à la pulsion de sommeil homéostatique pour le sommeil (figure 4). Les principales mesures utilisées pour définir le sommeil chez les mammifères sont l'électroencéphalogramme (EEG) qui caractérise le sommeil en tant qu'états de mouvements oculaires rapides (REM) ou de mouvements oculaires non rapides (NREM). Le commutateur NREM-REM se produit toutes les 60 à 90 minutes environ et est entraîné par un réseau de neurones dans le cerveau moyen et postérieur. Pendant le sommeil paradoxal, les neurones monoaminergiques restent inhibés, mais les neurones cholinergiques sont activés (+). Les neurones REM-on se projettent vers la moelle épinière et entraînent une paralysie musculaire (atonie) [38]. Si la voie de l'atonie ne s'active pas, des troubles appelés troubles du comportement en sommeil paradoxal (RBD) peuvent survenir. De plus, le niveau de perte d'atonie peut prédire le développement de la maladie de Parkinson [39]. Il convient de souligner que nous n'avons qu'une compréhension rudimentaire de la fonction réelle du sommeil paradoxal par rapport au sommeil NREM [40].

Les interactions complexes associées à la génération sommeil/éveil sont régulées, dans des circonstances normales, par deux moteurs endogènes, appelés processus homéostatiques (processus S), qui augmentent en fonction de l'éveil et d'un processus circadien (processus C). C'est ce qu'on appelle le modèle de sommeil « à deux processus » qui explique en gros comment le cycle veille/sommeil est aligné sur le cycle nuit/jour [41] (figure 4).

Figure 4. Une représentation du modèle à deux processus de régulation du sommeil [41]. Une minuterie circadienne de 24 heures (processus C) et un pilote homéostatique (processus S, ligne pointillée) interagissent pour déterminer le moment, la durée et la structure du sommeil. À un rythme circadien de promotion du sommeil pendant la nuit et de réveil pendant la journée s'oppose un moteur homéostatique qui favorise de plus en plus le sommeil (S) pendant la journée, puis pendant le sommeil, la pression de sommeil homéostatique est dissipée vers la fin de l'épisode de sommeil. Le moment de la journée le plus propice au sommeil – la « fenêtre de sommeil » se produit en raison des effets combinés des moteurs circadiens et homéostatiques.La pression du sommeil dans la fenêtre de sommeil sera la plus élevée pendant la première partie de la nuit, mais de plus en plus réduite à mesure que l'impulsion homéostatique pour le sommeil se dissipe vers la fin de la nuit. Pendant le sommeil, la plupart des humains subissent 4 à 5 cycles de sommeil NREM/REM et, sans l'influence d'un réveil, nous nous réveillons naturellement du sommeil paradoxal [42].

Chez l'homme, plusieurs agents ont été impliqués dans la conduite de l'homéostasie du sommeil, et l'adénosine est apparue comme un candidat fort [43]. L'adénosine augmente dans le cerveau pendant l'éveil et après une privation de sommeil forcée. De plus, la perfusion d'adénosine dans le cerveau de rongeurs se déplaçant librement réduit l'éveil et active les neurones associés à la promotion du sommeil. La caféine est un puissant stimulant et agent d'alerte, et semble fonctionner en bloquant les récepteurs de l'adénosine. D'autres facteurs favorisant le sommeil incluent la prostaglandine [44]. Le processus circadien semble conduire à la fois à des comportements favorisant l'éveil et le sommeil, favorisant le maintien de l'éveil pendant la journée, s'opposant à l'augmentation de la pulsion homéostatique pour le sommeil, tandis que la nuit, le processus C favorise le sommeil (figure 4). Le modèle représenté sur la figure 4 a été très puissant pour comprendre les interactions de base entre le système circadien et les moteurs homéostatiques régulant le sommeil, mais en réalité, la régulation du sommeil est susceptible d'être beaucoup plus compliquée. Notamment, le sommeil chez les humains et les autres animaux n'est souvent pas un seul bloc de sommeil consolidé mais peut être «biphasique» ou même «polyphasique» avec deux périodes ou plus de sommeil séparées par de courtes périodes d'éveil [45,46]. La manière dont un tel sommeil fragmentaire est généré est incertaine et nécessitera des entrées supplémentaires pour le modèle illustré à la figure 4.

La mélatonine est souvent appelée à confusion les « hormone du sommeil », ce qui est trompeur. La mélatonine est synthétisée principalement dans la glande pinéale, bien que la rétine et d'autres régions du corps puissent également en produire de petites quantités. La glande pinéale est régulée par le SCN pour produire un schéma circadien de libération de mélatonine, avec des niveaux augmentant au crépuscule, atteignant un pic dans le sang vers 02h00-03h00, puis diminuant avant l'aube. La lumière, détectée par les pRGCs, agit également pour inhiber de manière aiguë la production de mélatonine [47]. En conséquence, la mélatonine agit comme un marqueur biologique de l'obscurité. En ce qui concerne le sommeil, on pense que les récepteurs de la mélatonine situés sur les neurones du SCN détectent la mélatonine nocturne pour fournir un zeitgeber supplémentaire pour l'entraînement de l'horloge, renforçant les signaux d'entraînement de la lumière provenant de l'œil [48,49]. Cependant, bien que certaines études suggèrent que la prise de mélatonine peut raccourcir la latence d'endormissement (le temps nécessaire pour s'endormir) et augmenter la durée totale du sommeil, les effets de la mélatonine [50] et des agonistes de la mélatonine sur le sommeil sont modestes [51]. Alors que la production de mélatonine se produit la nuit pendant le sommeil chez les animaux diurnes tels que les humains, les animaux nocturnes comme les souris et les rats produisent également de la mélatonine la nuit lorsqu'ils sont actifs. Certes, la propension au sommeil chez l'homme est étroitement corrélée au profil de la mélatonine, mais cela peut être une corrélation et non une causalité. En effet, les individus qui ne produisent pas de mélatonine (par exemple les individus tétraplégiques, les personnes sous bêtabloquants ou les patients pinéalectomisés) présentent toujours des rythmes circadiens veille/sommeil avec seulement des changements très mineurs du sommeil [52].

4. Perte de sommeil et stress nocif

Le stress nocif, défini ici comme « un stimulus physique, mental ou émotionnel qui entraîne une altération de la santé ou des performances’, peut résulter d’un sommeil perturbé ou raccourci, et est une caractéristique commune à de nombreux secteurs de la société, des adolescents [53], des entreprises et des secteurs publics, tels que les travailleurs de nuit [54], aux personnes âgées [55]. Un sommeil insuffisant signifie généralement une durée de sommeil inférieure à 7 à 8 heures toutes les 24 heures. Cependant, il existe des variations individuelles considérables et les auto-évaluations des besoins en sommeil sont très importantes. Le principal symptôme de la perte de sommeil est une somnolence diurne excessive, mais une combinaison des critères du tableau 1 est également utile pour l'auto-évaluation. Pour plus d'informations, voir [56].

Tableau 1. Auto-évaluations du besoin de sommeil. Il existe des variations individuelles considérables dans la durée et le moment du sommeil. Par conséquent, il est important que les individus définissent leurs propres besoins de sommeil en utilisant certains ou tous les critères énumérés ici. Une fois le besoin de sommeil établi, le moment et la durée du sommeil doivent être défendus par des comportements modifiés.

La perte de sommeil subie par les travailleurs de nuit peut être profonde. Les travailleurs postés essaient de dormir pendant la journée et ont invariablement un sommeil plus court (moins de 5 à 6 heures toutes les 24 heures) et plus perturbé. En effet, les travailleurs postés sont au travail lorsque leur biologie est en état de sommeil et essaient ensuite de dormir lorsque leur biologie est préparée pour le réveil. Quelles que soient les années passées en permanence de nuit, la quasi-totalité (environ 97 %) des travailleurs de nuit ne s'adaptent pas au régime nocturne mais restent synchronisés avec le jour [57]. Ceci est directement lié à l'exposition à la lumière. La lumière artificielle dans le bureau ou l'usine est faible par rapport à la lumière ambiante. Peu après l'aube, la lumière naturelle est environ 50 à 100 fois plus lumineuse que les 300 à 400 lux rencontrés sur le lieu de travail, et à midi, la lumière naturelle est 500 à 1 000 fois plus lumineuse [58]. Après avoir quitté le quart de nuit, un individu connaîtra généralement une lumière naturelle brillante pendant la journée et le système circadien se verrouillera toujours sur le signal lumineux le plus brillant pendant la journée et alignera la biologie interne sur l'état diurne. Dans une étude, les travailleurs de nuit ont été exposés à 2000 lux sur le lieu de travail, puis complètement protégés de la lumière naturelle pendant la journée. Dans ces circonstances, ils sont devenus nocturnes. Cependant, ce n'est pas une solution pratique pour la plupart des travailleurs de nuit [59].

De nombreuses personnes, et les travailleurs de nuit en particulier, souffrent de privation chronique de sommeil et de perturbations du rythme circadien [60], et il existe de plus en plus de preuves que ces problèmes agissent ensemble pour modifier la libération de corticostéroïdes (cortisol) régulée par le système hypothalamo-hypophyso-surrénalien. (HPA). La libération de cortisol commence par la stimulation de l'hypophyse pour libérer l'adrénocorticotropine (ACTH) dans le sang. L'ACTH atteint la glande surrénale et stimule le cortex surrénalien pour libérer des glucocorticoïdes (corticostéroïdes). La libération d'ACTH est sous contrôle circadien, ce qui entraîne la sécrétion de niveaux élevés de cortisol juste avant et pendant la partie active de la journée, avec des niveaux de libération plus faibles vers le soir et le sommeil. En plus de cette variation de 24 h, il existe un rythme ultradien de libération d'ACTH qui entraîne des impulsions de sécrétion de cortisol à partir du cortex surrénalien. Dans des circonstances normales, la libération circadienne et pulsatile de cortisol aide à réguler et à « affiner » les réponses métaboliques et immunitaires aux diverses demandes d'activité et de sommeil [61]. Dans des conditions de perturbation du sommeil (et d'autres facteurs de stress), le HPA est activé de manière aiguë, ce qui entraîne des niveaux élevés d'ACTH qui entraînent alors des niveaux élevés de cortisol.

En plus de l'élévation du cortisol, la privation de sommeil active la pulsion sympatho-adréno-médullaire (SAM), qui, via le système nerveux sympathique, stimule la libération de catécholamines (principalement épinéphrine/adrénaline) de la médullosurrénale. Le cortisol et l'adrénaline chroniquement élevés entraînent ensemble une réponse au stress généralisée qui, si elle est maintenue, mobilisera et libérera du glucose dans la circulation sanguine tout en réduisant la libération d'insuline augmenter la fréquence cardiaque et la pression artérielle supprimer la réponse immunitaire digestion lente limiter la réparation des tissus et peut réduire la consolidation de la mémoire et fonction cognitive [62]. S'ils sont soutenus, de tels changements physiologiques favorisent une mauvaise santé et une difficulté accrue à faire face à la vie (figure 5). L'activité de sécrétion anormale de HPA observée chez les travailleurs postés et les insomniaques chroniques peut être reproduite dans des études de laboratoire. Par exemple, dans une étude, les jeunes hommes en bonne santé n'étaient autorisés à dormir que 4 heures sur six nuits consécutives. Cela a entraîné une augmentation des niveaux de cortisol dans l'après-midi et en début de soirée et le taux de diminution du cortisol libre dans la salive était environ six fois plus lent chez les individus en manque de sommeil que chez les témoins reposés [63,64]. De plus, les dormeurs courts chroniques ont des niveaux de cortisol plus élevés que les dormeurs normaux [65].

Figure 5. L'impact des perturbations chroniques du sommeil et de la réduction du sommeil sur la promotion et l'interaction du stress physiologique via les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et sympatho-adréno-médullaire (SAM) et le stress psychosocial où la perte de sommeil et la fatigue entraînent un déséquilibre entre les exigences imposées à un individu et une incapacité de l'individu à gérer ces exigences. En définitive, les effets combinés et imbriqués du stress physiologique et psychosocial conduisent à des pathologies émotionnelles, cognitives et physiologiques (tableau 2).

Tableau 2. L'impact du sommeil chronique et de la perturbation du rythme circadien (SCRD) sur les réponses émotionnelles humaines, la cognition, la physiologie et la santé. De telles associations ont longtemps été une préoccupation pour les travailleurs postés, qui souffrent de formes extrêmes de SCRD. Citations : fluctuations de l'humeur [72-75], dépression et psychose [76-79], anxiété, irritabilité, perte d'empathie, frustration [80-82], prise de risque et impulsivité [83-86], saillance négative [87 ], abus de stimulants, de sédatifs et d'alcool [88–92], consommation de drogues illégales [93] altération des performances cognitives et de la capacité à effectuer plusieurs tâches [94–96], mémoire, attention et concentration [97–100], communication et décision -faire [90,101–104], créativité et productivité [105–108], performance motrice [96,109], dissociation/détachement [110,111] somnolence diurne, micro-sommeil, sommeil involontaire [112–115], réponse au stress altérée [116,117 ], seuils sensoriels altérés [118-120], immunité et infection affaiblies [121,122], cancer [123-125], anomalies métaboliques et diabète II [63,126-129], maladies cardiovasculaires [129-131].

En plus de l'activation des bras HPA et SAM de la réponse au stress, les perturbations chroniques du sommeil provoquent une somnolence et une fatigue qui peuvent précipiter un stress psychosocial [66]. Dans ces circonstances, un individu connaîtra un déséquilibre entre les exigences qui lui sont imposées et son incapacité perçue à gérer ces exigences. Cette capacité altérée à faire face aux exigences de la vie agit comme un facteur de stress supplémentaire pour augmenter l'activation des réponses au stress HPA et SAM, et peut entraîner directement des changements de comportement, notamment la frustration et une faible estime de soi, une inquiétude accrue, l'anxiété et la dépression. De tels comportements favorisent davantage la perte de sommeil et la fatigue [67]. Les relations et les conséquences associées aux troubles du sommeil, à la libération chronique de cortisol et d'adrénaline et au stress psychosocial sont résumées dans la figure 5.

5. Les impacts et conséquences variés des troubles du sommeil

La complexité de la génération et de la régulation du sommeil (figures 3 et 4) rend cet état comportemental très vulnérable au sommeil et à la perturbation du rythme circadien (SCRD) de causes multiples. Pour plus de clarté, le terme « SCRD » est utilisé comme « terme générique » dans cette revue pour désigner toute forme de sommeil ou de perturbation circadienne, et ne fait pas de distinction entre la cause et l'effet. Ainsi, un sommeil insuffisant résultant d'un manque d'opportunités et d'une perte de sommeil due à une maladie seraient tous deux des exemples de SCRD. Le terme SCRD englobe les problèmes de qualité, de durée et de quantité de sommeil, et comprend les 83 types de troubles inclus dans le Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD) 3e édition [68]. L'ICSD divise les troubles du sommeil en sept catégories principales : (i) Insomnie (difficulté à s'endormir ou à rester endormi) (ii) Troubles respiratoires liés au sommeil (par exemple apnée obstructive du sommeil) (iii) Troubles centraux de l'hypersomnolence (par exemple narcolepsie) (iv) Troubles du rythme circadien veille-sommeil, illustrés à la figure 6) (v) Parasomnies (ex. somnambulisme et terreurs nocturnes) (vi) Troubles du mouvement liés au sommeil (ex. syndrome des jambes sans repos) (vii) Autres troubles du sommeil, qui ne remplissent pas les critères des six autres classifications. Certaines des conséquences de ces sept catégories sont illustrées dans la figure 6.

Figure 6. Illustration des habitudes de sommeil modifiées résultant de plusieurs causes. Les barres horizontales pleines représentent les périodes de sommeil des jours de travail consécutifs et le week-end. Le trouble avancé de la phase du sommeil (ASPD) se caractérise par des difficultés à rester éveillé le soir et des difficultés à rester endormi tôt le matin. Typiquement, les individus se couchent et se lèvent environ 3 heures ou plus plus tôt que la norme sociétale. Cela conduit souvent à une durée de sommeil considérablement réduite pendant la semaine de travail et à un sommeil prolongé les jours libres. L'ASPD et le DSPD peuvent être considérés comme des extrêmes pathologiques des préférences du matin (alouette) ou du soir (hibou). Il est important de souligner que l'ASPD et le DSPD ne sont pas simplement des modèles de sommeil/éveil modifiés, mais des conditions qui provoquent une détresse ou une déficience parce qu'elles entrent en conflit avec les horaires exigés par les pressions sociétales ou les préférences personnelles. trouble décrit une condition où le sommeil d'un individu se produit de plus en plus tard chaque jour. Cela a été observé chez les personnes présentant une perte oculaire complète ou d'autres conditions telles que la schizophrénie, un sommeil irrégulier ou complètement fragmenté est généralement observé chez les personnes qui n'ont pas d'horloge circadienne. Remarque : Les modèles ASPD, DSPS, les cycles de sommeil/éveil irréguliers et irréguliers sont le plus souvent, mais pas exclusivement, liés à des anomalies du rythme circadien. L'insomnie peut être utilisée pour décrire à la fois un symptôme ou un trouble, et si un trouble décrit une condition qui entraîne des difficultés à s'endormir ou à rester endormi, même lorsqu'une personne a la possibilité de le faire. L'insomnie est fréquemment associée à un sommeil réduit (hyposomnie) et peut avoir des causes multiples [68].

Comme illustré dans la figure 5, un facteur majeur de SCRD provient du stress chronique résultant de facteurs physiologiques et/ou psychosociaux. Cependant, il existe plusieurs moteurs supplémentaires et interconnectés de SCRD. Ces relations sont illustrées à la figure 7. En bref, les maladies multiples et les maladies entraînant de la douleur ou d'autres malaises sont un facteur majeur de SCRD [69]. De plus, les problèmes variés qui découlent de la société 24/7 (heures de travail prolongées, sommeil réduit, travail posté, décalage horaire – agissant essentiellement contre les moteurs biologiques du sommeil) prédisposent également les individus au SCRD. Comme illustré dans la figure 7, le résultat net est une perturbation du rythme circadien, une insomnie et une privation de sommeil et des comportements sociaux perturbés. Ces premiers impacts peuvent alors entraîner de la fatigue (sentiment de manque d'énergie et de motivation qui peut être physique, mental ou les deux), une somnolence diurne (somnolence persistante et accablante pendant la journée) et une anxiété psychosociale (déséquilibre entre les exigences imposées à un individu et leur incapacité perçue à gérer ces demandes) [70,71]. La fatigue, la somnolence diurne et les perturbations psychosociales peuvent précipiter une perturbation globale de la physiologie, des changements comportementaux importants et l'activation chronique de l'axe du stress physiologique. Les conséquences à court et à long terme sur la santé émotionnelle, cognitive et physiologique sont résumées dans le tableau 2. Il est important de noter que bon nombre de ces interactions sont bidirectionnelles, ce qui entraîne une matrice de boucles de rétroaction positives qui peuvent se renforcer mutuellement et précipiter une dégradation majeure de la santé et du bien-être général.

Figure 7. Les facteurs d'une mauvaise santé émotionnelle, cognitive et physiologique. Des facteurs tels que la maladie, les maladies entraînant de la douleur, les situations stressantes et/ou l'impact du travail posté et de la société 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 peuvent tous entraîner des rythmes circadiens perturbés, de l'insomnie, une privation de sommeil et des modèles anormaux de comportement social. Collectivement, ces problèmes peuvent donner lieu à de la fatigue, une somnolence diurne et une anxiété psychosociale résultant de modèles modifiés d'interaction sociale. Ces comportements modifiés vont, à leur tour, perturber la physiologie (par exemple, des anomalies métaboliques), conduire à des comportements anormaux (promouvoir l'utilisation de stimulants et de sédatifs) et stimuler le stress physiologique (libération chronique de cortisol et d'adrénaline). Collectivement, cette cascade d'événements sous-tend les maladies somatiques et mentales à court et à long terme (tableau 2). De plus, il est important de comprendre que bon nombre de ces interactions sont bidirectionnelles, agissant pour se renforcer mutuellement via de multiples boucles de rétroaction positive.

Comme résumé dans le tableau 2, le SCRD chronique, du type de ceux que connaissent les travailleurs postés ou d'autres groupes souffrant du SCRD, peut entraîner un risque accru de problèmes de santé graves. Par exemple, les infirmières sont l'un des groupes de travailleurs de nuit les mieux étudiés et de nombreuses années de travail posté ont été associées à un large éventail de problèmes de santé, notamment le diabète de type II, les troubles gastro-intestinaux et même les cancers du sein et colorectal. Le risque de cancer augmente avec le nombre d'années de travail posté, la fréquence des horaires de travail en rotation et le nombre d'heures par semaine de travail de nuit [132]. Les corrélations sont si fortes que le travail posté est désormais officiellement classé comme « probablement cancérogène [Groupe 2A] » par l'Organisation mondiale de la santé. D'autres études sur les travailleurs postés montrent une augmentation des problèmes cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux, de l'obésité et de la dépression (tableau 2). Une étude portant sur plus de 3 000 personnes dans le sud de la France a révélé que ceux qui avaient travaillé pendant 10 ans ou plus en poste de nuit prolongé avaient des scores cognitifs et mémoriels globaux bien inférieurs à ceux qui n'avaient jamais travaillé en poste de nuit [133]. Des résultats similaires ont été montrés chez les pilotes et équipages de lignes long-courriers [134,135].

Le SCRD altère également la régulation et le métabolisme du glucose. Dans des conditions de laboratoire, la restriction du sommeil chez les jeunes hommes en bonne santé a conduit à des signes de résistance à l'insuline, qui peuvent finalement conduire au diabète de type II. Deux hormones intestinales, la leptine et la ghréline, semblent jouer un rôle clé dans ce processus. La leptine est produite par les cellules graisseuses et est un signal de satiété. La ghréline est produite par l'estomac et signale la faim, en particulier pour les sucres. Ensemble, ces hormones régulent la faim et l'appétit. La restriction du temps de sommeil de jeunes hommes en bonne santé dans des conditions de laboratoire pendant 7 jours a entraîné une baisse de leur taux de leptine (environ 17 %) et une augmentation de leur taux de ghréline (environ 28 %) et a augmenté leur appétit, en particulier pour les aliments gras et sucrés. (augmenté de 35 à 40 %) [63]. Une telle distorsion de l'appétit induite par le SCRD peut expliquer pourquoi les travailleurs postés ont un risque plus élevé de prise de poids, d'obésité et de diabète de type II. De manière significative, les travailleurs de nuit ont des niveaux élevés de cortisol, une hormone du stress, qui a également été montrée pour supprimer l'action de l'insuline et augmenter la glycémie [64]. À un autre niveau, il existe également une association frappante entre le SCRD et le tabagisme. Par exemple, indépendamment du milieu social et de la région, le nombre de fumeurs dans la population augmente avec des niveaux plus élevés de SCRD [136]. De plus, la consommation d'alcool et de caféine augmente avec le SCRD [136].Enfin, et sur la base des scores du Beck Depression Inventory [137], la tendance à la dépression augmente lorsque les temps de travail ne sont pas compatibles avec les temps de sommeil circadien [138], ce qui conduit au sujet suivant.

6. Le cas particulier des troubles du sommeil dans la maladie mentale

Le SCRD est une comorbidité fréquente dans de nombreux troubles psychiatriques [139]. La plupart des études se sont concentrées sur les troubles de l'humeur, en particulier la dépression unipolaire et les troubles affectifs saisonniers, mais le SCRD est également important dans les troubles psychotiques plus graves tels que la schizophrénie [140,141]. Il est intéressant de noter que de tels liens entre la schizophrénie et le sommeil anormal sont antérieurs aux observations des troubles de l'humeur et ont été décrits pour la première fois à la fin du XIXe siècle par le psychiatre allemand Emil Kraepelin [142]. Aujourd'hui, des niveaux cliniques d'insomnie sont rapportés chez plus de 80 % des patients atteints de schizophrénie, et le SCRD est de plus en plus reconnu comme l'une des caractéristiques les plus courantes de la maladie [143]. Le SCRD dans la schizophrénie est très variable et les schémas sommeil/éveil anormaux illustrés à la figure 6 ont tous été notés [142-147]. Il est important de noter que les patients atteints de schizophrénie atteints de SCRD obtiennent de mauvais résultats sur de nombreuses sous-échelles cliniques de qualité de vie, soulignant le coût humain du SCRD [143, 148, 149], et, de manière significative, les patients schizophrènes déclarent souvent qu'une amélioration du sommeil est l'une de leurs plus hautes priorités pendant le traitement [ 150]. Il devient également clair que le SCRD a un impact sur l'apparition, l'issue et la rechute de la maladie mentale [151-153]. Ces résultats suggèrent qu'il existe des relations causales entre le SCRD et les psychoses, peut-être médiées par des mécanismes communs (ou qui se chevauchent) [154].

Jusqu'à récemment, l'association de la maladie mentale en général et du SCRD était considérée comme résultant de facteurs exogènes, notamment l'isolement social, les médicaments antipsychotiques et/ou l'activation de l'axe du stress [139]. Une telle explication linéaire entre la psychose et le SCRD semble maintenant trop simpliste. Par exemple, nos études ont abordé cette association en examinant le SCRD chez des patients atteints de schizophrénie et en comparant ces individus à des sujets témoins au chômage [141]. Les résultats ont démontré que le SCRD sévère existe dans la schizophrénie et persiste indépendamment des médicaments antipsychotiques. De plus, les perturbations du sommeil ne peuvent pas être expliquées par le manque d'emploi, car les personnes sans emploi présentent des schémas veille/sommeil remarquablement stables [141]. Ces résultats sont cohérents avec une hypothèse alternative, qui suggère que les psychoses et le SCRD peuvent partager des voies mécaniques communes et se chevauchant [154]. Comme discuté ci-dessus, le système de synchronisation du sommeil et du rythme circadien est le produit d'une interaction complexe entre plusieurs gènes, régions cérébrales, neurotransmetteurs et hormones modulatrices (figures 2 et 3). En conséquence, des anomalies dans l'un des systèmes de neurotransmetteurs sous-jacents qui prédisposent les individus à la maladie mentale empiéteraient presque certainement sur les systèmes de synchronisation du sommeil / circadien à un certain niveau. De même, la psychose implique plusieurs circuits cérébraux distribués, affectant une gamme de systèmes de neurotransmetteurs, dont beaucoup se chevauchent avec ceux qui sous-tendent le sommeil et la génération du rythme circadien [154]. Dans ce contexte, il n'est pas surprenant que le SCRD soit courant dans les psychoses, ou que le SCRD ait, à son tour, des effets étendus, couvrant de nombreux aspects de la fonction neuronale et neuroendocrinienne, comme indiqué dans le tableau 2. De manière significative, beaucoup de les pathologies causées par le SCRD (tableau 2) sont signalées en routine comme comorbides avec les maladies neuropsychiatriques mais sont rarement liées à la perturbation du sommeil. De plus, les conséquences du SCRD se traduisent par une exposition à la lumière anormale (réduite) et des modèles de comportement social atypiques (figure 7), fermant un cercle vicieux pour déstabiliser davantage le sommeil/la physiologie circadienne [155,156]. Les mécanismes communs et qui se chevauchent de la psychose et du SCRD sont illustrés dans la figure 8. De manière critique, ces relations expliquent comment des changements relativement faibles dans l'impact du SCRD ou de la maladie mentale seront amplifiés par des rétroactions physiologiques pour augmenter la vulnérabilité d'un individu aux maladies neuropsychiatriques et co- problèmes de santé morbides.

Figure 8. Diagramme illustrant la relation possible entre la maladie mentale et le sommeil et la perturbation du rythme circadien (SCRD). Le diagramme illustre l'hypothèse selon laquelle la maladie mentale et le SCRD partagent des voies communes et qui se chevauchent dans le cerveau. En conséquence, un modèle modifié de libération de neurotransmetteurs (indiqué par Δ Delta) qui prédispose un individu à la maladie mentale aura un impact parallèle sur les systèmes sommeil/circadien. Perturbation du sommeil (indiquée par ??) aura également un impact sur de multiples aspects de la fonction cérébrale avec des conséquences à court et à long terme sur la santé émotionnelle, cognitive et physiologique (figures 5 et 7 et tableau 2), et chez les jeunes peut même avoir des conséquences sur le développement. Les conséquences de la maladie mentale (indiquées par ??), engendrant un stress psychosocial (par exemple, l'isolement social) et physiologique (figures 5 et 7), ainsi que l'impact des médicaments, affecteront le sommeil et les systèmes circadiens. Une boucle de rétroaction positive pourrait être rapidement établie, grâce à laquelle un petit changement dans la libération de neurotransmetteurs pourrait être amplifié via des boucles de rétroaction positives en un SCRD plus prononcé et une santé mentale plus mauvaise.

Le cadre conceptuel décrit dans la figure 8 permet quatre prédictions explicites, qui peuvent toutes être fortement étayées par des découvertes récentes. Plus précisément, (i) les gènes liés à la maladie mentale joueront un rôle dans la génération et la régulation du sommeil et du rythme circadien [154,157] (ii) les gènes qui génèrent et régulent le sommeil et les rythmes circadiens joueront un rôle dans la santé mentale et la maladie [154] ( iii) que le SCRD précédera la maladie mentale dans certaines circonstances [157] (iv) que l'amélioration du SCRD aura un impact positif sur la maladie mentale. Pour cette prédiction, il convient de mentionner une publication récente. Dans cette étude, l'objectif était de déterminer si le traitement de l'insomnie réduirait les niveaux de paranoïa et d'hallucinations chez les étudiants universitaires souffrant d'insomnie. L'essai impliquait un essai contrôlé randomisé dans 26 universités britanniques, et les étudiants souffrant d'insomnie ont été randomisés pour recevoir soit une thérapie cognitivo-comportementale numérique pour l'insomnie (CBTi) (m = 1891) ou aucune intervention (m = 1864). Les principaux critères de jugement étaient l'insomnie, la paranoïa et les expériences hallucinatoires. Les résultats ont montré qu'une réduction de l'insomnie, en utilisant le CBTi, était corrélée à une réduction hautement significative de la paranoïa et des hallucinations au cours de la période d'étude. L'étude a conclu que l'insomnie est un facteur causal dans la survenue d'expériences psychotiques et d'autres problèmes de santé mentale [158]. Ces résultats sont très significatifs car ils montrent que les traitements du SCRD représentent une cible thérapeutique potentiellement nouvelle et puissante pour la réduction des symptômes de la maladie mentale (figure 8).

7. Actions potentielles en tant qu'individu et en tant qu'employeur

Sur la base des résultats résumés ci-dessus, nous pouvons légitimement poser la question : « quelles approches fondées sur des preuves peuvent être utilisées pour atténuer les causes et les conséquences du SCRD, à la fois en tant qu'individus et en tant qu'employeurs ? » Certaines actions possibles sont résumées dans les tableaux 3 et 4 , et discuté ci-dessous.

Tableau 3. Actions individuelles pour un meilleur sommeil. Actions pouvant être entreprises dans la journée, avant d'aller au lit, dans la chambre (espace nuit) et au lit pour aider à améliorer le sommeil. De telles approches, seules ou en parallèle avec la thérapie cognitivo-comportementale cliniquement dirigée pour l'insomnie (CBTi), peuvent conduire à une nette amélioration du sommeil.

Tableau 4. Problème des employés induit par le SCRD et réponses potentielles des employeurs. Sur la base des informations existantes, les employeurs devraient établir des approches de « meilleures pratiques » pour atténuer certaines des conséquences inévitables de la SRCD sur le lieu de travail (tableau 2). Cependant, il faut souligner qu'en tant que société, nous devons reconnaître que le travail posté et les modes d'emploi qui perturbent le sommeil sont préjudiciables à la santé et qu'il n'existe actuellement aucun moyen d'éliminer complètement les problèmes de santé énumérés dans le tableau 2.

7.1. Actions en tant qu'individu

Comme indiqué dans le tableau 3, il existe une gamme d'actions relativement simples que les individus peuvent entreprendre pour aider à améliorer l'insomnie. De telles interventions relèvent du terme général de « thérapie cognitivo-comportementale pour l'insomnie » ou CBTi, qui vise à contrôler l'environnement et les comportements qui précèdent le sommeil. Les principaux aspects du CBTi sont examinés ci-dessous et sont ciblés à quatre moments différents :

(je) Au cours de la journée. Les individus devraient obtenir autant de lumière naturelle le matin que possible, car il a été démontré que cela fait avancer l'horloge circadienne [159]. Un coucher plus tôt entraîne un sommeil prolongé. A noter qu'une minorité d'individus qui sont des chronotypes très précoces, qui se couchent et se lèvent très tôt, pourraient bénéficier d'une exposition lumineuse en fin d'après-midi/soir qui retarderait l'horloge et les rapprocherait davantage du reste de la population en l'absence de la lumière naturelle, l'exposition à la lumière programmée à l'aide d'une boîte à lumière s'est également avérée utile pour certains problèmes de synchronisation du sommeil/éveil à l'inertie du sommeil (altération des performances cognitives et sensori-motrices) [161]. De plus, les siestes proches de l'heure du coucher (dans un délai d'environ 6 heures) agiront pour réduire l'entraînement homéostatique pour le sommeil (figure 4), ce qui retardera l'endormissement [161] l'exercice près de l'heure du coucher élèvera la température corporelle centrale et cela peut retarder l'endormissement chez certaines personnes, en particulier si l'exercice est très vigoureux [162]. Le sommeil retardé peut être lié au fait que l'initiation du sommeil semble impliquer/nécessiter une petite réduction de la température centrale [163], et l'exercice peut remplacer ce changement circadien de la température corporelle. prédisposent les individus à une prise de poids et une susceptibilité accrue aux anomalies métaboliques telles que le diabète II [164]. La prise de poids peut prédisposer à l'apnée obstructive du sommeil où les parois de la gorge se relâchent et se rétrécissent pendant le sommeil, interrompant la respiration normale [165]. Si elle n'est pas traitée, elle peut entraîner de multiples problèmes de santé. Par exemple, l'obésité, le diabète et d'autres troubles du sommeil, tels que le syndrome des jambes sans repos [166]. De plus, les processus digestifs (par exemple, la mobilité intestinale, la libération d'enzymes digestives) sont réduits vers le soir. Si le repas principal de la journée est avant l'heure du coucher, cela peut prédisposer les individus à des problèmes de santé digestifs tels qu'une production excessive d'acide gastrique et un risque accru d'ulcères d'estomac [167] la caféine peut avoir un effet d'alerte majeur sur le cerveau car elle bloque le récepteurs cérébraux qui répondent à l'adénosine qui fournit l'un des moteurs homéostatiques du sommeil (figure 4). Il existe une variabilité individuelle considérable dans les réponses à la caféine, en fonction du poids corporel, de l'état de grossesse, des médicaments, de la santé du foie et de l'exposition à la caféine, mais chez les adultes en bonne santé, la demi-vie est d'environ 5 à 6 h (le temps nécessaire pour réduire la caféine de moitié de sa valeur initiale). En conséquence, un café ou un thé fort l'après-midi pourrait retarder l'endormissement [168] le stress émotionnel à court terme est également un agent très puissant de perturbation du sommeil (figure 7) [169]. En conséquence, essayez de résoudre les situations stressantes pendant la journée.

(ii) Avant d'aller au lit. La lumière peut avoir un effet d'alerte sur la conscience et retarder l'endormissement [170]. En conséquence, réduire l'exposition à la lumière 30 minutes avant le coucher peut être utile physiologiquement (réduire la vigilance) et peut-être psychologiquement dans le cadre d'une routine de « préparation au sommeil ». Il y a également eu une discussion approfondie et quelque peu déroutante concernant l'impact de l'intensité lumineuse et de la longueur d'onde avant le coucher sur le changement du système circadien. La lumière au crépuscule et le soir retardera le système circadien tandis que la lumière du matin fera avancer le système circadien. Ce fait a été utilisé pour étayer l'argument selon lequel l'utilisation d'un ordinateur ou d'un smartphone avant l'heure du coucher perturbera le rythme veille/sommeil, favorisant ainsi des heures de sommeil plus tardives. En outre, le logiciel a été développé pour déplacer le spectre de couleurs des écrans d'ordinateur, abaissant la teneur en lumière bleue et réduisant ainsi l'activation des pRGC «sensibles à la lumière bleue» (figure 1). Bien que cela soit logique, l'impact des différentes couleurs de lumière sur la vigilance est complexe [171], et la mesure dans laquelle la lumière des écrans avant le coucher représente un problème important reste non résolue. Par exemple, une étude récente a comparé l'impact de la lecture d'un livre électronique électroluminescent (LE-eBook) par rapport à la lecture d'un livre imprimé pendant 4 heures avant le coucher. L'intensité lumineuse du LE-eBook était au maximum (environ 31 lux), tandis que la lumière réfléchie par la page du livre imprimé était d'environ 0,9 lux. Les résultats ont montré que LE-eBook utilise un sommeil retardé de moins de 10 minutes par rapport à la lecture du livre imprimé. Bien que les résultats soient statistiquement significatifs, un délai de 10 min n'est pas particulièrement remarquable [172]. En résumé, bien qu'il soit probablement judicieux de minimiser l'exposition à la lumière avant le coucher pour réduire les niveaux de vigilance et pour se préparer psychologiquement au coucher, l'impact de la lumière des appareils numériques doit être étudié plus avant. Bien que l'impact physiologique de l'exposition à la lumière due à l'utilisation d'écrans reste non résolu, les comportements liés à la technologie (jeux, utilisation de l'ordinateur ou du téléphone) ont un impact négatif sur le sommeil et les fonctions diurnes, et constituent un problème particulier pour les adolescents [173]. L'utilisation de sédatifs sur ordonnance pour faciliter le sommeil peut être utile à court terme pour ajuster le sommeil, mais l'utilisation à long terme, en particulier chez les travailleurs de nuit, peut causer des problèmes en raison d'effets secondaires. Par exemple, l'utilisation chronique de benzodiazépines (par exemple Xanax, Valium, Ativan et Librium), qui sont des anxiolytiques et augmentent la somnolence, sont potentiellement addictives et peuvent entraîner une altération de la consolidation de la mémoire et une diminution de l'attention pendant la journée [174]. Les sédatifs en vente libre tels que l'alcool et les antihistaminiques (par exemple, la diphenhydramine et la doxylamine) doivent être évités, car les effets secondaires peuvent avoir de graves conséquences sur la santé et le fonctionnement diurne [175]. Il est important d'éviter la discussion ou l'examen de sujets stressants juste avant de se coucher. L'élévation aiguë du cortisol et de l'adrénaline augmentera la vigilance et retardera le sommeil (figure 5) un comportement relaxant, comme un bain ou une douche, ou un réchauffement des mains et des pieds [176], peut être utile car il peut favoriser la vasodilatation périphérique, et abaissement de la température corporelle centrale qui peut aider à l'initiation du sommeil. De plus, un bain peut faire partie d'une routine du coucher qui vous prépare psychologiquement au sommeil.

(iii) La chambre à coucher. Rendre la chambre ou l'espace de couchage adapté au sommeil est un élément très négligé mais essentiel pour obtenir un sommeil satisfaisant. Si la chambre est trop chaude, cela affectera la capacité à abaisser la température corporelle centrale et retardera ainsi l'endormissement. Idéalement, la chambre devrait favoriser le sommeil en minimisant les distractions et les stimuli qui alertent l'individu. L'espace de couchage doit être calme et sombre, et les appareils tels que les téléviseurs, les ordinateurs, les smartphones doivent être retirés. Les smartphones sont désormais couramment utilisés comme réveils, et donc les retirer de l'espace de sommeil peut être problématique. Cependant, si le téléphone est une distraction, il doit être remplacé par un réveil, mais ce n'est pas simple non plus. De nombreuses personnes « surveillent » et s'inquiètent du temps qu'il leur reste pour dormir et vérifient et revérifient constamment le réveil, ce qui génère plus d'anxiété [177]. Dans ces circonstances, le réglage de l'alarme peut être utilisé, mais le cadran de l'horloge doit être couvert. Les applications de sommeil peuvent être utiles pour fournir une mesure quantitative de la durée du sommeil, et à cet égard, la plupart sont raisonnablement précises. En revanche, les mesures du REM par rapport au non-REM ou même au « sommeil profond » sont plus difficiles à évaluer à partir des appareils actuellement disponibles, et peuvent même être profondément trompeuses. En théorie, de tels systèmes de surveillance pourraient être utiles pour enregistrer qu'un changement de comportement (tableau 3) s'est traduit par une amélioration du sommeil. Mais comme la plupart des applications commerciales disponibles ne parviennent pas à fournir une mesure précise du sommeil global, les individus peuvent devenir anxieux si leur appareil signale de manière inexacte un « sommeil réparateur insuffisant » ou « de faibles niveaux de sommeil paradoxal ». Le manque de validation ou d'approbation de la FDA des appareils actuellement disponibles est une préoccupation supplémentaire, et il convient de noter que très peu d'applications du sommeil ont été approuvées par les académies du sommeil ou les spécialistes du sommeil [178]. En conséquence, il serait sage de ne pas prendre les applications de sommeil trop au sérieux.

(iv) Au lit. Il a été démontré que le maintien d'une bonne routine d'heure du coucher consistant à se lever et à se coucher en même temps, et surtout, à une heure optimale pour les besoins de sommeil, s'est avéré important pour maintenir un bon sommeil [179]. Un tel horaire renforce l'exposition aux zeitgebers environnementaux, en particulier la lumière et la nourriture, qui agissent pour entraîner le système circadien et stabiliser le cycle veille/sommeil. Les personnes qui sont des « longs dormeurs naturels », ayant besoin de 9 heures ou plus de sommeil chaque nuit, peuvent ne pas être en mesure de dormir suffisamment pendant la semaine de travail, et il n'est pas clair si ces personnes pourraient bénéficier de dormir trop longtemps les jours libres. Un bon matelas, de bons oreillers et une bonne literie ont un sens intuitif pour un bon sommeil, mais étonnamment, il manque des preuves empiriques solides de la qualité du matelas [180]. Les lampes de chevet doivent être suffisamment lumineuses pour la lecture, mais maintenues aussi basses que possible pour réduire la vigilance. Des huiles relaxantes sont souvent proposées pour aider à améliorer le sommeil. Cependant, la base de preuves est largement absente [181], et tout effet pourrait bien être un placebo. Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais pour certaines personnes, les huiles relaxantes améliorent de manière anecdotique le sommeil. Peut-être parce que l'association d'une odeur distinctive de « conditionnement », telle que la lavande, peut faire partie d'une routine du coucher qui prépare psychologiquement les individus au sommeil. Les bouchons d'oreille peuvent aider si un partenaire endormi ronfle ou s'il y a un bruit extérieur [182]. Si le ronflement d'un partenaire devient trop perturbateur, un autre espace de sommeil doit être identifié [183]. Se réveiller la nuit peut survenir pour de multiples raisons et ne signifie pas nécessairement la fin du sommeil. Dans de telles circonstances, il est important de ne pas activer les réponses de stress en restant au lit et en devenant de plus en plus frustré par le manque de sommeil. Certaines personnes trouvent utile de quitter le lit, de garder les lumières basses et de s'adonner à une activité relaxante comme lire ou écouter de la musique. De manière significative, et comme mentionné ci-dessus, une seule période de sommeil consolidé (sommeil monophasique) peut ne pas être «l'état de sommeil universel» et pourrait représenter un artefact d'une nuit raccourcie et d'un sommeil fortement comprimé. Le sommeil biphasique (sommeil pendant deux périodes interrompues par l'éveil) ou le sommeil polyphasique (épisodes de veille/sommeil multiples) est la situation normale pour la plupart des animaux, et peut-être pour les humains avant la révolution industrielle [184-186].Bien qu'il n'y ait pas d'accord universel [187], le concept original selon lequel l'état naturel du sommeil humain est polyphasique a été en partie développé sur la base de la recherche historique humaine [188, 189], et fournit donc un bon exemple de la façon dont les études historiques peuvent informer la science contemporaine. En effet, des études en laboratoire ont par la suite soutenu l'idée que le sommeil humain est polyphasique [45,190]. Cela soulève le point important, que si l'état naturel du sommeil humain est en effet polyphasique, alors nous devons repenser notre interprétation du «sommeil perturbé» la nuit. Collectivement, les données émergentes suggèrent que si un individu se réveille la nuit, le sommeil est susceptible de revenir, si le sommeil n'est pas sacrifié aux médias sociaux et/ou à d'autres comportements d'alerte.

Dans le tableau 3, différentes formes de CBTi sont répertoriées qui ont été utilisées pour aider à améliorer le sommeil. Néanmoins, il est important de souligner qu'il existe une variation remarquable dans la durée, le calendrier et la structure du sommeil, non seulement entre les individus mais aussi au sein d'un même individu tout au long de la vie. Cela signifie que l'individu doit identifier ce qui fonctionne le mieux pour lui, puis défendre les comportements qui favorisent un sommeil optimal.

7.2. Actions en tant qu'employeur

Parallèlement aux actions individuelles et aux CBTi, les employeurs pourraient mettre en œuvre des mesures sur le lieu de travail pour aider à résoudre certains problèmes découlant de la SCRD. Les réponses des employeurs potentiels sont résumées dans le tableau 4.

Le tableau 4 présente certaines actions que les employeurs pourraient entreprendre pour améliorer la sécurité, la santé et le bien-être des employés découlant du SCRD lié au travail. Par exemple, le travail posté de nuit et le travail prolongé sont associés à la perte de vigilance et à une fréquence élevée de micro-sommeils, ce qui peut être dangereux aussi bien dans l'environnement de travail que sur le trajet domicile-travail (tableau 2). La fatigue du conducteur est reconnue depuis longtemps comme une cause majeure d'accidents de la route [191]. Une étude récente a montré que 57 % des jeunes médecins avaient eu un accident de la route ou un accident évité de justesse après avoir travaillé de nuit [192]. Pour cette raison, certains hôpitaux fournissent des taxis au personnel pour les ramener à la maison après le quart de nuit. Pendant de nombreuses années, l'industrie ferroviaire a utilisé une forme d'« interrupteur d'homme mort » ou de dispositif de sécurité du conducteur pour alerter le conducteur qu'il a perdu sa vigilance ou s'est endormi, mais de telles mesures préventives n'ont pas été largement adoptées dans les véhicules à moteur domestiques ou commerciaux. jusque récemment. Une partie du problème a été le manque de disponibilité de la technologie non invasive de détection de la somnolence du conducteur. Cependant, au cours des dernières années, une gamme de dispositifs, notamment la surveillance du modèle de direction, la surveillance de la position du véhicule dans la voie et la surveillance des yeux et du visage du conducteur pour détecter la somnolence ont été développés et commercialisés [193]. Les employeurs pourraient mettre de tels dispositifs à la disposition des employés à risque de fatigue ou qui effectuent un travail posté puis rentrent chez eux dans leur propre véhicule. Peut-être que la raison pour laquelle certains employeurs n'ont pas fourni de tels dispositifs est que cela pourrait être considéré comme un aveu de responsabilité. Cependant, ne pas le faire pourrait également constituer un manquement au « devoir de diligence » de la part d'un employeur, avec de graves conséquences juridiques.

La perte de vigilance sur le lieu de travail pourrait être améliorée en éclairant l'environnement de travail avec une lumière suffisamment vive pour favoriser la vigilance. Bien que l'augmentation des niveaux de lumière jusqu'à la plage de 1 000 lux semble être utile, d'autres études sont nécessaires pour définir précisément quand et combien de lumière est nécessaire dans différents contextes [194], car la perte de sommeil à long terme et le travail posté de nuit sont associés à une gamme de problèmes de santé physique et mentale (tableau 2), les employeurs pourraient offrir des bilans de santé plus fréquents aux personnes à risque afin de détecter les problèmes tôt afin que les interventions appropriées puissent être mises en œuvre pour prévenir le développement de problèmes de santé chroniques. De la même manière, sachant que les anomalies métaboliques et les maladies cardiovasculaires ont une prévalence beaucoup plus élevée chez les travailleurs postés et les personnes chroniquement fatiguées (tableau 2), une nutrition appropriée pourrait être mise à disposition pour aider à réduire le développement de ces conditions sur le lieu de travail, combinée à une éducation conseils concernant l'alimentation en dehors du travail. En effet, le développement de matériel pédagogique par un organisme indépendant, tel que le ministère de la Santé au Royaume-Uni ou des organismes équivalents dans d'autres pays, pour les employés, les employés partenaires et la famille, expliquant l'impact et les conséquences de la perte de sommeil pourrait être d'une immense valeur dans termes d'élaboration de stratégies d'adaptation. De multiples études ont montré que le taux de divorce est plus élevé et que les interactions sociales sont plus négatives lorsqu'un partenaire est impliqué dans le travail posté [194]. Une partie du problème peut être l'incapacité du partenaire à comprendre certains des impacts négatifs sur le comportement à la suite du travail posté ou de la perte de sommeil. Encore une fois, l'État, en collaboration avec les employeurs, pourrait fournir du matériel pédagogique pour soutenir les employés et ceux avec qui ils partagent leur vie. Enfin, il existe une variation considérable au sein de la population en termes de chronotype. Des études ont montré que plus l'inadéquation entre les horaires endogènes veille/sommeil d'un individu et le moment où un individu doit travailler (souvent appelé décalage horaire social) est importante, plus le risque de développer des problèmes de santé est grand (tableau 2) [195]. Les employeurs pourraient tenter de faire correspondre le chronotype d'un individu à des horaires de travail spécifiques. En termes simples, les «alouettes» conviendraient mieux aux équipes du matin et les «hiboux» aux équipes de nuit. De toute évidence, ce n'est pas la solution complète au travail posté, mais cela pourrait atténuer certains des problèmes importants liés au travail contre le temps interne.

8. Conclusion

Cette revue a examiné la biologie du sommeil et des rythmes circadiens, certaines des conséquences de la perturbation de ces rythmes en raison de la maladie ou des pressions sociétales, et a décrit des approches pour aider à atténuer quelques-uns des problèmes associés au SCRD. Il est déconcertant de constater que bien qu'il y ait eu une augmentation importante de notre compréhension de l'importance du sommeil et des conséquences des troubles du sommeil, et une prise de conscience que le SCRD domine la vie de millions d'individus dans les pays développés et en développement, il n'y a pas eu mesures appropriées pour régler les problèmes. Au niveau organisationnel, nous ne formons pas nos professionnels de la santé dans ce domaine critique des biosciences. permettre au gouvernement et aux employeurs de fournir des conseils spécifiques et fondés sur des preuves à la main-d'œuvre sur la façon de faire face au SCRD lié au travail. À un niveau plus large, et au moins à court terme, il n'y a pas de « solution miracle » pour l'impact du travail posté ou de la perte de sommeil liée au travail. Les employeurs et les employés doivent accepter qu'il y aura toujours des conséquences importantes pour la santé associées à la perte de sommeil, et qu'actuellement, le mieux que nous puissions espérer obtenir est une réduction de la gravité des symptômes associés au SCRD. En conséquence, la société doit considérer très sérieusement les circonstances dans lesquelles les conséquences de la SCRD sont justifiées sur le lieu de travail. De telles décisions doivent émerger d'une discussion fondée sur des preuves impliquant les universités, le gouvernement, l'industrie et surtout la main-d'œuvre, et nous espérons que ces discussions auront lieu avant que le litige ne déforme et ne fasse dérailler le débat.


PBM modifie le microbiome

Nous avons montré dans une étude précédente 153 que le PBM, délivré sous forme de laser de faible intensité, dans l'abdomen de souris en bonne santé peut produire un changement significatif dans le microbiome intestinal. Le PBM a considérablement modifié la diversité microbienne du microbiome, un effet plus prononcé chez les souris traitées trois fois par semaine avec de la lumière NIR (808 nm), mais pas apparent avec un seul traitement à la lumière rouge. Le PBM a également produit une augmentation de 10 000 fois de la proportion de la bactérie bénéfique Alloculum dans le microbiote de souris après 14 jours de traitement à la lumière NIR mais pas à la lumière rouge (Fig. 3).

FIGUE. 3. Modification de la proportion de Alloculum sp. dans le microbiote total après traitement PBM avec laser rouge et infrarouge. M, dose multiple (trois fois par semaine/2 semaines) de PBM S, dose unique de PBM. (adapté de Bicknell et al. 153 ).

Cette étude a été récemment répétée (non publiée) avec un plus grand nombre de souris dans les groupes expérimentaux (10 par groupe de traitement). La longueur d'onde s'est à nouveau avérée être un paramètre important, les longueurs d'onde NIR montrant un effet plus prononcé que la lumière rouge, et la proportion de bactéries associées à un microbiome sain chez la souris augmentait généralement tandis que la proportion de bactéries associées à un microbiome dérégulé diminuait généralement. Blivet et ses collègues ont également émis l'hypothèse que le microbiome (chez la souris) est important pour le traitement de la maladie d'Alzheimer avec le PBM 154 et ont montré des changements significatifs dans le microbiome des souris injectées avec de la -amyloïde après un traitement avec une combinaison de longueurs d'onde de PBM et d'une charge statique. champ magnétique (communication personnelle et 155 ). Des travaux préliminaires récents de notre laboratoire (non publiés) ont également indiqué que des changements dans le microbiome humain (syndrome quasi-métabolique) se produisent après un traitement par PBM, y compris des augmentations de Akkermansia muciniphila, Bifidobactérie sp., et Fécalibactérie sp., tous reconnus comme corrélés à un microbiome sain, 156-158 et à une diminution du rapport Firmicutes:Bacteroides, proposé comme indicateur de la santé intestinale. 159 160

Il a été démontré que la thérapie UV de la peau affecte le microbiome cutané en altérant la fonction de barrière, conduisant à des cellules T mémoire résidentes de la peau spécifiques aux microbes, perturbant l'équilibre sain entre le microbiome cutané et les cellules immunitaires de la peau, et entraînant une inflammation chronique et une peau malade. 161 D'autre part, l'irradiation UV du sang a été utilisée pour les infections, les maladies auto-immunes et certains troubles métaboliques. 162,163 Les mécanismes d'action sont encore incertains malgré de nombreuses années d'investigation.


Neuromodulation hormonale

Malgré son importance pour l'accouplement et la nutrition, la neuromodulation hormonale est un domaine qui a reçu moins d'attention. L'OB est bien positionné pour la neuromodulation hormonale certaines molécules sanguines peuvent atteindre l'OB plus facilement par rapport à d'autres zones cérébrales car la densité du réseau capillaire sanguin, en particulier dans le GL, est très élevée (Lecoq et al.�) et la barrière hémato-encéphalique au niveau de l'OB est plus perméable (Ueno et al.�). Un système de transport spécialisé pour certaines hormones fournit un moyen supplémentaire d'augmenter la concentration locale de ces hormones dans l'OB (Banks et al.�).

Les hormones ont de nombreuses fonctions diverses, par exemple, les stéroïdes sexuels comme la testostérone ou l'estradiol, qui régulent la différenciation et le comportement sexuels (McEwen et Milner 2017), les neurohormones comme la mélatonine, qui affecte les rythmes circadiens (Brown 1994) et les hormones métaboliques comme la ghréline et l'insuline (Julliard et al .�). Les récepteurs des œstrogènes (Hoyk et al.�, Maruska et Fernald�) et de la mélatonine (Corthell et al.�) sont exprimés dans l'OB, et des effets hormonaux ont pu être démontrés (Corthell et al.�). Dillon et al.�). Cependant, la présence d'enzymes de synthèse de ces hormones au sein de l'OB (Corthell et al.Hoyk et al.�) parle plutôt d'une fonction neuropeptidergique locale.

Les hormones produites à distance qui agissent sur les cellules OB ont jusqu'à présent été liées à la régulation métabolique de la prise alimentaire (voir (Palouzier-Paulignan et al.�). Le système olfactif est connu pour sa contribution majeure à l'évaluation hédonique des aliments ( avec des effets sur les choix alimentaires et la consommation), et il semble logique que l'olfaction soit modulée en fonction des besoins de recherche de nourriture (Julliard et al.�). jusqu'à présent, la ghréline et l'adiponectine en tant que molécules orexigènes et l'insuline et la leptine en tant que molécules anorexigènes ont été identifiées. Ces hormones ont différentes sources (Fig.  1 d) : la ghréline est produite principalement par l'estomac (Kojima et al.�), la leptine est principalement générée par les cellules adipeuses et les entérocytes de l'intestin grêle (Bado et al.�), l'adiponectine est synthétisée principalement dans le tissu adipeux (Scherer et al. l.�), tandis que l'insuline est libérée par les cellules bêta pancréatiques en réponse à l'état d'alimentation d'une manière dépendante du glucose (Henquin 2011).

L'hormone métabolique la mieux étudiée avec une fonction dans l'OB est l'insuline. L'OB montre la plus forte densité de récepteurs d'insuline (insuline kinase) dans tout le cerveau (Hill et al.�) et il a été démontré que l'insuline provoque une augmentation de la fréquence de décharge et une inhibition de l'adaptation des pointes dans les MC OB (Fadool et al. �). En tant que substrat, le canal K+  activé par le voltage Kv1.3 a été identifié qui, lorsqu'il est phosphorylé par la kinase du récepteur de l'insuline, provoque une modification de l'excitabilité des MC (Fadool et al.�). Des récepteurs d'adiponectine ont été trouvés dans toutes les couches de cellules OB, et l'injection d'adiponectine OB régule l'expression des récepteurs de l'insuline (Miranda-Martinez et al.�).

La ghréline est transportée à travers la barrière hémato-encéphalique et est présente à des concentrations élevées dans l'OB (Rhea et al.�). Jusqu'à présent, un seul récepteur de la ghréline a été identifié, le récepteur sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHSR-1a) qui est exprimé en GL et MCL (Tong et al.�). Sur le plan fonctionnel, il a été démontré que la ghréline augmente le comportement de reniflement exploratoire et la sensibilité olfactive, mais il n'est pas clair si cet effet est dû à la signalisation locale de la ghréline.

L'OB a également des niveaux élevés de récepteurs de la leptine (Shioda et al.�) mais malgré des études montrant une diminution de la sensibilité olfactive de la leptine (Julliard et al.�) et une augmentation des performances des souris déficientes en leptine dans la détection olfactive (Getchell et al.�) et des tâches de mémoire (Chelminski et al.�), les mécanismes cellulaires de ces changements sont restés longtemps obscurs. Ce n'est que récemment qu'il a été montré que la leptine diminue l'excitabilité des MC/TC ainsi que des GC par modulation directe d'un canal potassique sensible à la tension, ce qui entraîne une inhibition nette de la population de MTC et affecte négativement les performances de discrimination (Sun et al. x000a02019).

Comme mentionné pour la ghréline, il n'est pas exactement clair si les effets orexigènes et anorexigènes des hormones sont causés par leurs effets dans les circuits OB ou si la modification de l'odorat est un effet secondaire. Les développements mondiaux de l'augmentation de l'obésité et les recherches ultérieures sur l'alimentation et le métabolisme permettront de mieux comprendre cette relation.


Discussion

Relier les mécanismes psychologiques aux mécanismes biologiques de résilience

Bien qu'un grand nombre d'études aient documenté les circuits neurobiologiques qui médient la réponse au stress et l'expérience de récompense, il reste un défi de distinguer les systèmes biologiques exacts et les voies qui médient et régulent les blocs de construction psychologiques (tels que décrits ci-dessus) sous-jacents à la résilience. Ce défi est compliqué par les différentes définitions du concept de résilience utilisées dans les recherches précédentes [voir par ex. 6 ], les différents processus (tels que la durabilité et la récupération dont les fondements psychologiques et biologiques sont, au moins en partie, distincts les uns des autres) du concept de résilience, et le manque d'études évaluant à la fois les variables psychologiques et biologiques. Cependant, l'état actuel de la recherche soutient que les facteurs de résilience psychologique mentionnés ci-dessus dans les études humaines sont liés au système de stress et de récompense du cerveau. En ce qui concerne l'attachement, certaines preuves suggèrent que les expériences de traumatisme et de stress au début de la vie peuvent entraîner un système de stress sensibilisé, c. l'attachement sécurisé est moins réactif au stress à l'âge adulte que ceux qui n'en ont pas. De même, les résultats d'études animales ont suggéré que les soins maternels programment les réponses au stress de la progéniture par la régulation épigénétique de l'expression des gènes régulant l'axe HPA 23, 125, persistant à l'âge adulte. Similaire aux altérations observées dans le niveau de méthylation de la région promotrice de NR3C1 dans l'étude animale, une étude récente chez l'homme a examiné le profil de méthylation du NR3C1 région promotrice dans des échantillons d'hippocampe post-mortem de victimes suicidaires ayant des antécédents de maltraitance pendant l'enfance, et les a comparées au profil de méthylation d'échantillons de victimes suicidaires sans maltraitance infantile ou de sujets témoins. Conformément aux observations sur les animaux, les victimes de suicide maltraitées présentaient une méthylation CpG accrue du promoteur NR3C1, concomitante à une diminution de NR3C1 expression génique 126 . Il est intéressant de noter que l'expérience d'émotions positives au cours de situations quotidiennes semblait tamponner contre la réactivité au stress et contre l'influence génétique sur la réactivité au stress 72, 127, 128, et il est tentant de spéculer que l'attachement sécurisé peut être important dans la préprogrammation de la sensibilité de la récompense. système, amortissant l'impact des systèmes de stress lorsqu'ils sont activés. La découverte que la pratique religieuse comme prier ou se souvenir d'une expérience religieuse a activé des zones du système de récompense 118, 119 correspond à l'hypothèse selon laquelle les sentiments positifs interviennent dans le processus de résilience. On pourrait soutenir qu'une sensibilité au stress plus élevée entraîne l'incapacité d'éprouver des sentiments positifs, ou que la sensibilité au stress et les sentiments positifs représentent les deux extrêmes d'un seul et même continuum. Cependant, une étude récente a montré que les personnes sensibles au stress dans la vie de tous les jours ne sont pas nécessairement aussi faibles en réactivité aux récompenses de la vie quotidienne. En effet, ces deux phénotypes n'étaient pas corrélés et n'étaient pas influencés par les mêmes facteurs génétiques et environnementaux (C. Lothmann, N. Jacobs, C. Derom, E. Thiery, J. Van Os, M. Wichers, communication personnelle) et ne représentent donc pas les deux extrêmes d'un même continu. Cela suggère que ces traits peuvent coexister et peuvent être médiés par différents mécanismes. Les gens peuvent être vulnérables en termes de leur tendance à réagir au stress, mais aussi protégés de ce trait de vulnérabilité face à de fortes tendances à ressentir des émotions positives dans la vie quotidienne (c'est-à-dire des événements agréables ou un sens du sens) qui amortissent le stress, empêchent l'avenir psychopathologie et améliorer la santé mentale. Ainsi, il semble que l'expérience des émotions positives ait un rôle distinct et plus central dans la résilience définie comme l'adaptation réussie, la récupération rapide et la croissance psychologique dans la phase de visage et de récupération après une exposition à de graves adversités, tandis que les systèmes de réponse au stress semblent principalement la vulnérabilité aux facteurs de stress. Parce que les systèmes de réponse au stress et de récompense sont étroitement liés à la fois au sens psychologique et biologique (voir Fig.2), il semble très intéressant (et stimulant) d'explorer les interrelations exactes et les interactions entre les facteurs psychologiques et biologiques de la réponse au stress et les systèmes d'expérience de récompense. Il est donc intéressant qu'une étude d'imagerie TEP chez des individus adultes ait montré que la libération de dopamine sous stress psychosocial dans le striatum ventral (où se dirigent les neurones dopaminergiques du projet VTA) était liée aux soins parentaux au début de la vie de ces individus 129 . Plus précisément, le stress psychosocial a provoqué une libération significative de dopamine dans le striatum ventral, en particulier chez les sujets signalant une faible prise en charge parentale, ce qui suggère que la résilience au stress psychosocial était liée à une diminution du déclenchement des projections dopaminergiques de la VTA au striatum ventral (y compris NAc) 129 . De même, les animaux sensibles aux effets de la défaite sociale chronique ont affiché des taux de décharge accrus des neurones dopaminergiques VTA, médiés par l'expression de la BDNF gène, alors que les animaux insensibles ou « résilients » présentaient un taux de décharge normal des neurones dopaminergiques VTA, et aucun signe comportemental d'anhédonie dans le test de préférence de saccharose (reflétant le comportement lié à l'expérience de récompense) 31, suggérant un rôle crucial pour la durabilité de l'expérience de récompense, médié par neurotransmission dopaminergique mésolimbique et BDNF signalisation, en « résilience » au stress de défaite sociale chez les animaux. D'autres études ont en outre documenté le rôle des changements épigénétiques dans le BDNF gène et risque de troubles psychiatriques, pour une revue voir 130 . Le système sérotoninergique a en outre été connecté à la médiation épigénétique de l'expérience au début de la vie ayant un impact sur le système de réponse au stress, le traitement émotionnel dans le cerveau et le fonctionnement affectif 131, 132 . Par exemple, des études récentes sur des humains et des singes macaques ont montré que des niveaux de méthylation plus élevés du 5-HTT gène ont été associés à des effets plus forts du stress 133, 134 .

Il a été proposé qu'une combinaison de diverses expositions environnementales néfastes tout au long du développement (telles que le stress prénatal et périnatal, les soins maternels insuffisants et les traumatismes de l'enfance) peut sensibiliser le comportement et le système nerveux central d'un individu, donnant ainsi lieu à une trajectoire de risque. pour les troubles psychiatriques, en commençant par des symptômes subcliniques qui deviennent anormalement persistants lorsqu'ils sont combinés de manière synergique à d'autres adversités. Les preuves suggèrent en effet que certaines expositions environnementales peuvent entraîner de manière synergique des symptômes infracliniques et des troubles psychiatriques ultérieurs en ayant un impact sur l'axe HHPA 135 et la neurotransmission dopaminergique mésolimbique 136, tandis que des preuves récentes suggèrent que la sensibilisation aux expositions environnementales dépend de mécanismes épigénétiques 20, 137 . Ensemble, ces résultats suggèrent que la régulation de l'expression des gènes dépendante de l'expérience par la machinerie épigénétique ayant un impact sur les gènes impliqués dans l'axe HHPA et le système de récompense dopaminergique mésolimbique sous-tend les blocs de construction psychologiques de la résilience en médiant la réponse et l'impact durable des facteurs de stress tout au long de la vie.

Défis actuels et perspectives d'avenir

Malgré les progrès considérables que la recherche sur la résilience a réalisés au cours des dernières années, plusieurs problèmes remettent en cause son état actuel. Les progrès ont été entravés par l'utilisation de différentes définitions et différentes mesures de la résilience [pour une discussion approfondie, voir par ex. 6 ], et les études futures devraient mieux préciser le concept de résilience utilisé dans l'étude (par exemple, atténuation des troubles de la santé, ou amélioration de l'adaptation et de la récupération) et comment les variables mesurées du concept sont liées à ces définitions. Les études sur la résilience peuvent ainsi gagner à préciser la définition de la résilience et à étudier des aspects distincts (par exemple le rétablissement) de la résilience en incorporant une gamme de mesures censées refléter différents niveaux de résilience, telles que des auto-évaluations du fonctionnement, des questionnaires et des entretiens, des et des phénotypes psychologiques, des mesures physiologiques telles que la conductance cutanée, la fréquence cardiaque et la pression artérielle et des échantillons biologiques (moléculaires) tels que le cortisol salivaire et les lymphocytes sanguins pour l'expression des gènes et les analyses épigénétiques. Compte tenu des difficultés de mesure adéquate des symptômes psychiatriques et du fonctionnement psychologique dans la vie quotidienne avec des questionnaires et des entretiens cliniques régulièrement utilisés, il peut être très productif d'étendre les méthodologies d'échantillonnage de l'expérience (comme décrit ci-dessus), qui sont capables de capturer les fluctuations du fonctionnement psychologique au quotidien. la vie de manière prospective 138 .

Parce que les trajectoires individuelles de risque et de résilience (Fig. 1) sont difficiles à saisir transversalement à un moment donné, et parce que les preuves disponibles suggèrent fortement un rôle crucial pour les expositions et les expériences ayant un impact sur le développement et la vie préadulte sur la résilience à l'âge adulte, il sera très intéressant pour les recherches futures afin d'étudier de manière prospective (par exemple, les cohortes de naissance), et d'évaluer les individus index mais aussi leurs frères et sœurs et leurs parents en utilisant des conceptions génétiquement sensibles. Les études prospectives sur les jumeaux seront très instructives pour distinguer les contributions des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux et des interactions gène-environnement. Compte tenu des découvertes préliminaires récentes suggérant un rôle crucial de la machinerie épigénétique dans la régulation des réponses adaptatives au stress (décrites ci-dessus), des recherches supplémentaires pourraient établir le rôle de l'épigénétique dans la résilience, par exemple, en étudiant des jumeaux monozygotes discordants pour les phénotypes liés à la résilience.

Pour aligner de manière optimale les aspects translationnels des études humaines et animales sur la résilience, il sera en outre important d'utiliser (ou de concevoir) des tests comportementaux et biologiques pouvant être menés dans les deux contextes de recherche. Par exemple, les mesures d'approche sociale et de comportement d'évitement, la généralisation de l'anxiété, les mesures des relations mère-enfant, la sensibilité du système nerveux autonome à un facteur de stress standardisé, ou la réponse cortisol/corticostérone à un facteur de stress standardisé sont possibles chez diverses espèces animales et peut être très utile du point de vue des neurosciences translationnelles.

Le domaine de la recherche expérimentale sur les animaux peut être particulièrement fructueux pour élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires de la résilience en étendant son objectif de simples enquêtes sur l'impact d'un facteur de stress en comparant des groupes exposés à des groupes non exposés, à l'étude également de la susceptibilité différentielle à un facteur de stress 139 ainsi que l'étude du taux de récupération des animaux présentant des troubles du comportement liés au stress.

Recommandations pour les interventions visant à augmenter la résilience chez l'homme

La revue de la littérature actuelle suggère que les émotions positives sont cruciales pour contrer l'expérience de stress. Les sentiments d'émotions positives sont fortement liés au sens du sens et au but de la vie. Les interventions qui augmentent avec succès l'expérience des émotions positives sont devenues disponibles dans la société occidentale 96, 97 . Les techniques de méditation telles que l'entraînement à la bienveillance et à la pleine conscience peuvent toutes deux augmenter le sentiment d'avoir un but dans la vie ainsi qu'une expérience émotionnelle positive. Ces effets ont été établis à la fois au niveau psychologique et biologique, car il a été démontré que l'entraînement mental par la méditation modifie la fonction cérébrale 140 . De plus, d'anciennes pratiques religieuses, telles que prier, compter ses bénédictions et trouver l'unité avec Dieu contribuent au sens du sens et à une expérience émotionnelle positive 116, 118, 119 . S'engager dans des pratiques religieuses peut donc effectivement avoir une influence positive sur son niveau de résilience. Ce fait devrait être davantage reconnu et compris dans les pratiques actuelles de soins de santé mentale pour soutenir de manière optimale les patients dans leur recherche de sens.

Pour conclure, la littérature actuelle sur la résilience montre des preuves convergentes sur les liens entre les aspects psychologiques et biologiques au niveau individuel, bien que le domaine devrait grandement bénéficier dans un proche avenir des efforts de recherche multidisciplinaires et translationnels.