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Aromaticité de l'histidine

Aromaticité de l'histidine



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Je comprends que le cycle imidazole dans l'histidine est aromatique. Je me rends également compte qu'il conserve son aromaticité lorsqu'il est protoné. Je me demande pourquoi il n'est pas du tout mentionné dans les manuels de base tels que Lehninger ? De plus, sur le Web, il existe un certain nombre d'endroits affirmant que l'histidine n'est pas aromatique dans tous les cas. Une autre raison pour laquelle je suis un peu confus est que si la protonation ne nuit pas à la nature aromatique, alors pourquoi l'histidine est-elle une base si faible ? Est-ce que j'ai raté quelque chose ?


C'est l'un de mes tableaux préférés démontrant la complexité des propriétés des acides aminés :

http://www.jalview.org/help/html/misc/aaproperties.html

L'histidine est probablement l'acide aminé le plus compliqué à cet égard (il suffit de comparer le nombre de cercles dans lesquels il tombe). Mais ne vendez pas trop cher la cystéine et la méthionine ; ces soufres présentent un comportement surprenant, en particulier lorsqu'ils sont correctement coordonnés. La cystéine forme bien sûr des liaisons disulfure, la méthionine fonctionnant parfois comme une méthyl-transférase.

Les manuels de biochimie font quelques simplifications excessives, car présenter le désordre complet de ces classifications est assez déroutant. Lehninger lui-même est le pire à ce sujet (et surtout lors de la présentation des mathématiques). Voet et Voet est probablement le plus fiable pour présenter cette complexité. Je pense toujours que Lehninger est un meilleur manuel d'enseignement dans l'ensemble (on m'a d'abord enseigné la biochimie à partir de la 3e édition), mais je me souviens aussi d'avoir passé une semaine à être confus au sujet d'un sujet avant que quelqu'un ne me pointe vers V&V et je me suis rendu compte que Lehninger était trop simplifié au point de se tromper, dans ce cas.


Je me demande pourquoi il n'est pas du tout mentionné dans les manuels de base tels que Lehninger ?

Les livres ne sont pas sans défaut.

Une autre raison pour laquelle je suis un peu confus est que si la protonation ne nuit pas à la nature aromatique, alors pourquoi l'histidine est-elle une base si faible ?

Les pyrolles ont une basicité faible en raison de la délocalisation de la paire d'électrons isolés de l'azote. C'est le couple isolé d'azote, dans les amines, qui lui confère la basicité (Vérifier les bases et acides de Lewis).

Dans l'imidazole, l'autre azote (N-2) a une paire libre libre et contribue à sa basicité. Comme vous l'avez souligné précédemment, l'imidazolium est une fraction stable et l'imidazole est une base beaucoup plus forte que la pyridine.

Mais comparé à la lysine(pKb 10,5)et arginine(pKb ≃ 12,48)c'est une base plus faible(pKb ≃ 7). Les imines sont généralement des bases plus faibles que les amines parce que lesp2l'hybridation des premiers leur donne une pluss-comme le caractère ; cela rend la paire isolée plus étroitement liée au noyau, réduisant ainsi la basicité. De plus, l'angle C-N(2)-C est contraint (petit) à cause de l'anneau plan. Cela conduit à nouveau à une plus grandes-comme le caractère.

La forte basicité de l'arginine est due au groupe guanidium.


Le cycle imidazole dans l'histidine est en effet aromatique. Mais un acide aminé aromatique n'est généralement pas défini comme "un acide aminé avec un cycle aromatique". Au contraire, ils sont généralement définis par des propriétés chimiques communes, telles qu'une absorption élevée à 280 nm, ou mieux leur voie métabolique commune.

L'histidine en tant qu'acide aminé autonome est une base faible, mais cela est principalement dû aux groupes aminés et acides partagés avec chaque acide aminé. Le cycle imidazole en lui-même a un pKa neutre.


La raison pour laquelle il est principalement qualifié de basique est que l'azote non protoné dans l'anneau a une paire isolée qu'il donne activement dans plusieurs réactions biochimiques. Donateur solitaire = base de Lewis


Vue atomique de l'environnement histidine stabilisant les conformations à pH plus élevé des protéines pH-dépendantes

Les stimuli externes sont des outils puissants qui contrôlent naturellement les assemblages et les fonctions des protéines. Par exemple, lors de l'entrée et de la sortie du virus, les changements de pH sont connus pour déclencher d'importants changements de conformation des protéines. Cependant, les caractéristiques moléculaires stabilisant les structures à pH plus élevé restent floues. Ici, nous élucidons le changement de conformation d'un peptide d'auto-assemblage qui forme des nanotubes petits ou grands en fonction du pH. La structure peptidique sub-angström à pH élevé révèle une conformation globulaire stabilisée par une forte liaison H histidine-sérine et un compactage histidine-aromatique serré. L'abaissement du pH induit la protonation de l'histidine, perturbe ces interactions et déclenche un changement important vers une conformation étendue à base de feuillets . Revisiter les structures disponibles des protéines avec des conformations dépendantes du pH révèle à la fois des poches aromatiques contenant de l'histidine et la proximité histidine-sérine comme motifs clés dans les structures à pH plus élevé. Le mécanisme découvert dans cette étude peut ainsi être largement utilisé par des protéines pH-dépendantes et ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine des nanomatériaux.


L'aromaticité est-elle essentielle pour piéger l'histidine catalytique 447 dans l'acétylcholinestérase humaine ?

Le remplacement à la fois du résidu de poche acyle Phe295 ainsi que du résidu Phe338, adjacent au His447 catalytique dans l'acétylcholinestérase humaine (HuAChE), a entraîné une baisse de 680 fois de l'activité catalytique en raison de la déstabilisation conformationnelle de la chaîne latérale de l'histidine [Barak et al. (2002) Biochimie 41, 8245]. Une restriction possible de cette mobilité catalytiquement non productive de His447 dans une série de HuAChE F295X/F338A a été examinée in silico suivie d'une mutagenèse dirigée. Des simulations ont suggéré que sur les 12 résidus aliphatiques substitués à la position 295, y compris les acides aminés hydrophobes et polaires, seule la méthionine était capable de maintenir la conformation catalytiquement viable de His447. L'examen des réactivités des HuAChE F295X/F338A réels a montré qu'en effet l'enzyme F295M/F338A n'était que 2 fois moins réactive que le mutant F338A vis-à-vis de l'acétylthiocholine, tandis que les enzymes substituées par les résidus volumineux leucine et isoleucine étaient catalytiquement altérées. De plus, seule l'enzyme F295M/F338A présentait une réactivité de type sauvage envers les modificateurs covalents du Ser203 catalytique, y compris le méthylphosphonate soman et l'analogue à l'état de transition m-(N,N,N-triméthylammonio)trifluoroacétophénone (TMTFA), ainsi qu'un désalkylation facile du produit d'addition F295M/F338A-soman. Un comportement différent a été observé pour les ligands plus volumineux qui introduisent une déformation dans la poche acyle, et donc leur activité ne semble que marginalement affectée par le positionnement de His447. Les résultats soulignent l'importance du positionnement précis de His447 pour la catalyse et indiquent qu'en l'absence de « piégeage » aromatique, la restriction de la mobilité de l'histidine dans les HuAChE F295X/F338A nécessite une combinaison d'interférence stérique et d'interaction polaire spécifique. Les résultats soulignent également le rôle du sous-site de poche acyle des cholinestérases dans le maintien de la conformation catalytiquement viable de l'histidine catalytique.


Résumé

Les complexes His−aromatiques, avec le His situé au dessus du plan aromatique, sont stabilisés par des interactions π−π, δ + −π et/ou cation−π selon que le His est neutre ou protoné et que les partenaires sont en empilement ou en T- conformations de forme. Nous tentons ici de sonder la force relative de ces interactions en fonction de la géométrie et de l'état de protonation, en phase gazeuse, dans des environnements aqueux et protéiques (acétone, THF et CCl4), au moyen de calculs de chimie quantique effectués jusqu'au second ordre de la théorie de pertubation de Møller-Plesset. Deux ensembles de conformations sont considérés à cette fin. Le premier ensemble contient 89 interactions entre His et Phe, Tyr, Trp ou Ade, observées dans les structures aux rayons X des protéines et des complexes protéine-ligand. Le deuxième ensemble contient des structures modèles obtenues en déplaçant une fraction imidazolium/imidazole au-dessus d'un cycle benzénique ou d'une fraction adénine. Nous avons trouvé que les complexes protonés sont beaucoup plus stables que les neutres en phase gazeuse. Cette plus grande stabilité est due aux contributions électrostatiques, les contributions de corrélation électronique étant également importantes dans les deux formes. Ainsi, les interactions π−π et δ + −π présentent des termes d'énergie de corrélation électronique essentiellement favorables, tandis que les interactions cation-π présentent en plus des énergies électrostatiques favorables. Les complexes protonés restent plus stables que les neutres dans des environnements de type protéine, mais la différence est considérablement réduite. De plus, la conformation en forme de T est sans doute plus favorable que celle empilée en phase gazeuse. Cet avantage diminue dans les solvants, et la conformation empilée devient encore légèrement plus favorable dans l'eau. L'occurrence fréquente d'interactions His-aromatiques dans les sites catalytiques, aux interfaces protéine-ADN ou protéine-ligand et dans les protéines d'échange de domaine 3D soulignent leur importance dans les processus biologiques.


Aromaticité de l'histidine - Biologie

L'histidine est un acide aminé essentiel sur le plan nutritionnel qui est également un précurseur de plusieurs hormones (par exemple, l'hormone de libération de la thyrotropine) et des métabolites critiques affectant la fonction rénale, la neurotransmission, la sécrétion gastrique et le système immunitaire. Ses propriétés acide/base uniques en font un résidu catalytique polyvalent dans de nombreuses enzymes, ainsi que pour les protéines et les enzymes qui coordonnent les ions métalliques.[1]

Fondamentaux

L'histidine est l'un des neuf acides aminés essentiels que les humains doivent tirer de leur alimentation et est présente dans la plupart des aliments riches en protéines tels que la viande, le poisson, les œufs, le soja, les grains entiers, les haricots et les noix. La chaîne latérale de l'histidine et de l'imidazole est unique parmi les acides aminés, ce qui donne lieu à son aromaticité et à ses propriétés amphotères au pH physiologique. Cette propriété en fait un résidu catalytique clé dans de nombreuses enzymes.[2][3] Il remplit également d'importantes fonctions anti-inflammatoires, anti-oxydantes et anti-sécrétoires dans le corps.[4]

Sujets de préoccupation

Un apport alimentaire approprié en histidine est crucial, à la fois pendant le développement et tout au long de la vie. Les carences en histidine, ainsi que les défauts génétiques du métabolisme de l'histidine, peuvent poser des problèmes dans divers systèmes du corps. Les sous-produits métaboliques remarquables sont l'histamine, l'acide urocanique et les dipeptides musculaires tels que la carnosine et l'ansérine.[4] En tant que neurotransmetteur, l'histamine est cruciale pour moduler la réponse inflammatoire ainsi que la régulation de l'acide gastrique. L'acide urocanique (urocanate) est essentiel à la formation de la barrière épidermique dans la peau.[5] Il a également des liens avec l'absorption de la lumière UV et l'immunosuppression. Enfin, les dipeptides musculaires, comme la carnosine et l'ansérine, jouent le rôle de régulateurs homéostatiques qui protègent les tissus.[6]

Cellulaire

L'histidine a divers rôles dans la fonction cellulaire. En plus de jouer un rôle structurel et catalytique dans de nombreuses enzymes, les résidus d'histidine peuvent subir une méthylation catalysée par une enzyme (en utilisant la S-adénosyl méthionine comme donneur de méthyle), comme illustré par le rôle clé de la 3-méthylhistidine dans le site de liaison ATP de l'actine .[7] Les résidus d'histidine sont également essentiels au maintien de la gaine de myéline car ils participent à l'hydroxylation du galactosylcéramide, responsable de la compaction de la myéline.[8]

L'histamine est libérée par les mastocytes pour se lier aux récepteurs de l'histamine (H1) lors de réactions allergiques.  Cette liaison peut déclencher des symptômes d'allergie tels que des démangeaisons, une production de prostaglandines, une contraction des muscles lisses, une perméabilité vasculaire accrue et une tachycardie.[9] L'histamine agit également comme un élément paracrine qui joue un rôle crucial dans la sécrétion et la régulation de l'acide gastrique. L'hormone gastrine est libérée par la prise alimentaire pour déclencher la sécrétion d'histamine par les cellules de type entérochromaffine (ECL). L'histamine se lie ensuite aux récepteurs H2 des cellules pariétales, déclenchant une libération d'acides gastriques par activation d'une pompe à protons.[10]

Le métabolite de l'histidine carnosine (bêta-alanyl-L-histidine) combat également l'acidose intramusculaire en maintenant un tampon intracellulaire et extracellulaire dans le pH du tissu musculaire.[11]

Moléculaire

L'importance de l'histidine pour le corps humain découle des propriétés déterminées par sa structure distinctive. Sa chaîne latérale est composée d'un noyau imidazole qui est hétérocyclique et contient des atomes d'azote en position 1 (pi) et 3 (tau). Il est ionisable et existe à la fois sous forme neutre et protonée dans le corps, ce qui donne à l'histidine un pK une unité de pH en dessous de la neutralité, ce qui lui permet d'être à la fois acide et basique au pH physiologique. Le cycle imidazole de l'histidine est aromatique, ce qui lui confère une stabilité et le rend apolaire au pH physiologique.[2]

L'histidine est également un bon chélateur des ions métalliques comme le cuivre, le zinc, le manganèse et le cobalt.[1] Cette capacité vient des atomes d'azote d'imidazole qui peuvent agir comme donneurs ou accepteurs d'électrons dans différents cas. L'importance de ceci est illustrée par la prise en compte des motifs riches en histidine dans les facteurs de transcription de l'ADN qui participent à la connexion des protéines et des acides nucléiques par les doigts Zn.[12] Le zinc se trouve également coordonné à l'imidazole du site actif dans l'anhydrase carbonique, où il agit comme un acide de Lewis.

Mécanisme

Bien qu'elle ne soit pas synthétisée dans le corps, l'histidine a une voie métabolique étendue pour la décomposition et la conversion en ses divers sous-produits. La biosynthèse de l'histamine à partir de l'histidine se produit via une réaction de décarboxylation dépendante de la vitamine B par l'histidine décarboxylase qui se produit dans plusieurs types de cellules situées dans tout le corps, en particulier dans le cerveau et l'estomac. La synthèse d'histamine est continue et, une fois réalisée, est stockée dans des granules, en attendant les signaux d'activation pour la libération.[13] Une autre voie majeure du métabolisme de l'histidine implique sa désamination pour produire de l'acide urocanique et de l'ammoniac effectuée par l'enzyme histidine ammoniac lyase (histidase), suivie de l'urocanase.

L'histidine est un résidu catalytique important dans les enzymes de nombreuses classes de réactions biologiques. Son efficacité à faire la navette des protons améliore considérablement la catalyse. L'histidine est particulièrement importante dans la catalyse acide-base en raison de ses propriétés amphotères. Un autre type de catalyse de réaction auquel les résidus d'histidine participent sont les réactions d'élimination-addition dans le corps, ainsi que les réactions hémolytiques et redox.[14]

Un excellent exemple de l'implication de l'histidine en tant que résidu catalytique est fourni par les sérine estérases, telles que la trypsine, la chymotrypsine, l'acétylcholinestérase et les diverses enzymes de la cascade de la coagulation sanguine. Dans ces cas, l'histidine se situe entre un aspartate catalytique (qui sert de base spécifique), tirant un proton du groupe imidazole, faisant ainsi du groupe imidazole une meilleure base pour extraire/polariser l'ion hydrogène de la sérine hydroxyle du site actif.

Signification clinique

Histidinemie

L'histidémie est un trouble métabolique dans lequel un manque de l'enzyme histidase provoque des niveaux élevés d'histidine et de ses sous-produits dans le sang et l'urine et une diminution des concentrations d'acide urocanique dans la peau et le sang.[15] Il est hérité comme une maladie autosomique récessive et a des taux d'incidence similaires à ceux de la phénylcétonurie.[16][17] Dans la plupart des cas, il est considéré comme une variante métabolique et peut être bénin, mais dans de très rares cas, il peut être en corrélation avec des déficits neurologiques et des retards de parole. Bien que traitable avec un régime pauvre en histidine pour prévenir les niveaux plus élevés d'histidine et de ses métabolites, la gestion diététique n'affecte pas l'élimination des symptômes neurologiques.[16]

Maladie rénale chronique

Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) ont tendance à avoir des changements marqués dans leurs concentrations urinaires d'acides aminés. L'IRC peut être en corrélation avec de faibles niveaux d'histidine, ce qui contribue à la perturbation du métabolisme de l'histidine et à l'irrégularité des concentrations de ses sous-produits importants comme l'histamine.[18]  La recherche montre que les faibles niveaux d'histidine plasmatique sont liés au stress oxydatif et aux protéines. -le gaspillage d'énergie ainsi que l'inflammation.[19] Il a été démontré que les patients atteints d'IRC présentent des taux plus élevés d'histamine plasmatique, ce qui peut endommager les capillaires glomérulaires. Ces dommages affectent la capacité de filtration et contribuent aux concentrations plasmatiques et urinaires anormales des métabolites. D'autres effets des niveaux élevés d'histamine comprennent une altération de l'endothélium rénal et artériel ainsi qu'un prurit.[18][20]

Les carences en histidine sont liées à l'anémie, car le stress oxydatif joue un rôle dans l'étiologie de la maladie.[21] L'histidine est importante pour l'érythropoïèse et la synthèse de la globine.[22] Il agit également pour protéger les cellules déjà en circulation car sa présence réduit la génération d'espèces oxydatives réactives qui participent indirectement à la destruction des globules rouges.[21] Un régime pauvre en histidine favorise l'anémie, en particulier chez les patients atteints d'IRC, mais peut également être associé à l'anémie chez des sujets par ailleurs en bonne santé.[22] En particulier, un manque de folate peut jouer un rôle dans l'épuisement des niveaux d'histidine par l'augmentation du débit urinaire chez les patients anémiques.[23]

Réactions allergiques

L'histamine, un sous-produit important de l'histidine, se trouve à des niveaux élevés dans les tissus et le plasma lors de réactions allergiques. L'histamine est libérée par les basophiles et les mastocytes et provoque une réponse inflammatoire du système immunitaire, entraînant des symptômes allergiques visibles courants tels que des démangeaisons et un gonflement, ainsi qu'une constriction des muscles lisses, une perméabilité vasculaire accrue et une sécrétion de mucus. Les récepteurs de l'histamine agissent dans la médiation caractéristique des maladies allergiques telles que l'urticaire, l'asthme et la rhinite allergique, qui peuvent être traitées avec des médicaments antihistaminiques.[9] Une préoccupation importante posée par la libération d'histamine est l'anaphylaxie, qui peut entraîner des complications mortelles. Bien que l'histidine contribue à l'anaphylaxie, elle est traitée plus efficacement non pas par des antihistaminiques mais par une injection d'épinéphrine.[24]


Discussion

L'histidine est un acide aminé ionisable avec la constante d'ionisation acide autour de pKune=6,5, très proche du neutre. Une découverte intéressante dans cette étude est que la protonation de l'histidine a une relation étroite avec les types d'interaction. Les interactions cation-π de l'histidine neutre (His) sont attractives et les interactions cation-π de l'histidine protonée (His + ) sont répulsives. Une déduction raisonnable est que la condition de pH peut faire basculer de manière réversible les interactions cation-π de l'histidine d'attirante à répulsive. Vice versa, les interactions cation-π peuvent affecter les deux formes de protonation de l'histidine. Dans les protéines, le pKune La valeur de His peut changer dans une large gamme en raison de l'influence de l'environnement d'interaction, et l'histidine peut jouer le rôle à la fois de donneur ou d'accepteur de protons [58, 65, 66]. L'interaction attractive cation-π plus forte peut rendre le pKune la valeur de His plus faible, et la condition de pH plus faible peut faire passer l'interaction cation-π d'attirante à répulsive. Pour la même raison, d'autres types d'interaction (interaction coordonnée, interaction hydrogène-π, liaison hydrogène et interaction d'empilement π-π) peuvent également affecter le pKune valeur de l'histidine dans une certaine mesure [60].

Dans les réactions d'hydrolyse des protéines, le pKune La valeur de His est une propriété d'une importance critique. Dans les triades catalytiques de la lipase, l'azote basique de l'histidine est utilisé pour extraire un proton de la thréonine, de la sérine ou de la cystéine pour l'activer en tant que nucléophile. Dans les anhydrases carboniques, une navette protonique histidine est utilisée pour transporter rapidement les protons loin d'une molécule d'eau liée au zinc afin de régénérer rapidement la forme active de l'enzyme [67, 68]. Dans la navette à protons de l'histidine, l'histidine extrait un proton avec son azote basique pour créer un intermédiaire chargé positivement, puis utilise une autre molécule, un tampon, pour extraire le proton de son azote acide. Notre étude illustre que dans la procédure de navette protonique, l'histidine n'agit pas seule, mais avec la collaboration de résidus environnementaux à travers les multiples interactions qui affectent le pKune valeur de l'histidine.


Figure 2

Figure 2. (a) Réaction de l'inhibiteur 13b avec Mpro. (b) État de transition (TS) aidant à la formation de liaisons C-S. (c) TS assistée par une molécule d'eau dans la formation de liaisons C-S. (d) Tautomères de l'imidazole de l'histidine et sa conformation protonée. TS de transfert de protons du thiol de M pro et His41 à l'atome N dans (e) et (f) β. Les distances principales sont en angströms.

La réaction directe entre le groupe thiol de Cys145 et l'inhibiteur peut sembler réalisable, avec la formation de liaisons C-S et le transfert de protons du soufre à l'oxygène. Par souci de cohérence, les calculs de mécanique quantique ont calculé une barrière énergétique de près de 30 kcal/mol (figure 2b), même assistée par une molécule d'eau (figure 2c) présente dans le milieu. En fait, les molécules d'eau sont présentes dans la structure des rayons X, et il y a suffisamment d'espace pour les faire pivoter et même créer une chaîne de deux à trois molécules d'eau, pour faciliter la protonation du groupe céto qui mène à la prochaine liaison C-S formation. Néanmoins, notre corps fonctionne à 36 °C, et cette barrière énergétique n'a pas pu être surmontée. Les expériences en laboratoire ont été réalisées à température ambiante, donc complètement contre ces barrières énergétiques calculées. De plus, His41 dans ce dernier scénario est simplement un spectateur, car il crée une forte liaison H entre le groupe NH de His41 et l'atome d'oxygène de l'ancien groupe céto appartenant à 13b qui est attaqué par le thiol de Cys145. Néanmoins, His41 peut être encore plus actif. Par conséquent, la capacité à déprotoner le groupe thiol par His41 a également été vérifiée, et par calcul, son cycle imidazole bénéficie d'une rotation presque libre [1–2 kcal/mol cinétiquement parlant (Figure 2d)]. Une preuve supplémentaire que ce n'est pas le bon mécanisme est que la déprotonation du groupe thiol nécessite encore au moins 30 kcal/mol en utilisant les valeurs standard paramétrées en biologie ou via des calculs (260-270 kcal/mol), manquant ici une base forte, (10) mais en utilisant une histidine comme accepteur, seulement 20,9 kcal/mol. Ce coût énergétique disparaît quasiment lorsque cet imidazole protoné ne se dissocie pas, avec assez peu d'effort cinétique [4-6 kcal/mol selon qu'il déprotone le N dans α ou β (Figure 2e,f)] car on peut trouver un proton dans soit l'atome d'azote. Il s'agit d'un indice inestimable sur la façon dont la formation de liaisons C-S pourrait avoir lieu de manière douce.

La raison du caractère ambivalent des deux tautomères partiellement protonés de l'imidazole de l'histidine, (11) ainsi que de son cationique doublement protoné, est que l'aromaticité persiste chez les trois espèces (Figure 2d). Dans le détail, en passant de la forme biprotonée chargée à l'un des tautomères neutres monoprotonés (12), les différences d'aromaticité sur l'indice NICS n'ont pas de sens. En fait, NICS(1) est même 0,2 ppm plus négatif, et donc plus aromatique (voir Tableau S2).(13) De plus, dans les structures aux rayons X de Hilgenfeld et de ses collaborateurs,(4) les paires les distances de liaison sont similaires pour les deux atomes N [pour la structure aux rayons X dans le groupe spatial C2, les distances C–N sont de 1,383 et 1,335 pour l'atome N(H) plus proche de l'hydroxyle et de 1,325 et 1,386 pour le N plus éloigné]. Ceci confirme que leur nature est similaire, avec l'atome N correspondant protoné ou non. En fait, la facilité d'obtenir un proton par cet anneau est extrêmement utile pour que le groupe thiol de Cys145 se déprotone. Cet imidazole protoné avec n'importe quelle molécule d'eau peut alors créer un oxyanion activant le groupe céto de 13b,(14,15) où la charge positive sur le carbone vise la charge négative sur le soufre déprotoné, facilitant la formation de liaisons C-S.

Le faible degré d'encombrement stérique autour de His41 a été démontré par les cartes stériques de Cavallo et al. (Figure 3), (16,17) qui a confirmé qu'il s'agit de la région la moins encombrée stériquement dans la première sphère autour du groupe thiol où la réactivité existe. Ces cartes aident également à confirmer pourquoi l'activité de l'inhibiteur 13a est considérablement pire (voir schéma 1b), pour lequel son résidu cyclohexyle (au lieu du résidu cyclopropyle dans 13b) rend plus difficile la rotation libre obligatoire de His41 pour fonctionner en tant qu'accepteur et donneur de protons de manière séquentielle, au lieu du choc stérique prédit du cycle pyridine avec Gln189. Des études en cours tentent de dévoiler plus en détail quels substituants de l'inhibiteur sont importants en termes d'encombrement stérique et de réactivité chimique car les inhibiteurs 13a et 13b afficher un autre groupe céto potentiellement réactif. (18,19)


Théorie MO et liaisons pi conjuguées

L'avantage d'utiliser la théorie MO pour comprendre la liaison dans les molécules organiques devient plus évident lorsque nous pensons aux liaisons pi. Considérons d'abord la liaison pi dans l'éthène du point de vue de la théorie MO (dans cet exemple, nous ignorerons les liaisons sigma dans la molécule et penserons seul sur la liaison pi). Nous commençons avec deux orbitales atomiques : une orbitale 2p non hybridée de chaque carbone. Chacun contient un seul électron. Dans la théorie MO, les deux atomes se combinent mathématiquement pour former deux pi (&pi) orbitales moléculaires, l'une une orbitale de liaison pi de faible énergie et l'autre une orbitale d'anti-liaison pi* (&pi*) de haute énergie.

Orbitales moléculaires pour l'éthylène (éthylène)

Dans l'orbitale pi de liaison, les deux lobes ombrés du p les orbitales interagissent de manière constructive les uns avec les autres, tout comme les deux lobes non ombrés (rappelez-vous, le choix d'ombrage arbitraire représente les signes mathématiques (+) et (-) pour la fonction d'onde mathématique décrivant l'orbitale). Il y a une augmentation de la densité électronique entre les deux noyaux de carbone dans l'orbitale moléculaire - c'est une interaction de liaison.

Dans l'orbitale anti-liaison pi* de plus haute énergie, le lobe ombré d'un p l'orbite interagit de manière destructive avec le lobe non ombré du deuxième p orbitale, conduisant à un nœud entre les deux noyaux et une répulsion globale entre les noyaux de carbone.

Toujours en utilisant le principe de « construction », nous plaçons les deux électrons dans l'orbitale moléculaire pi de liaison de plus faible énergie. L'orbitale antiliante pi* reste vide.

Ensuite, nous considérerons la molécule de 1,3-butadiène. De la seule théorie orbitale de valence, on pourrait s'attendre à ce que le C2-C3 liaison dans cette molécule, car il s'agit d'une liaison sigma, serait capable de tourner librement.

Expérimentalement, cependant, il est observé qu'il existe un obstacle important à la rotation autour du C2-C3 liaison, et que la molécule entière est plane. De plus, le C2-C3 la liaison est de 148 pm de long, plus courte qu'une simple liaison carbone-carbone typique (environ 154 pm), bien que plus longue qu'une double liaison typique (environ 134 pm).

La théorie orbitale moléculaire explique ces observations avec le concept de liaisons pi délocalisées. Sur cette photo, les quatre 2p les orbitales atomiques se combinent mathématiquement pour former quatre orbitales moléculaires pi d'énergie croissante. Deux d'entre elles - les orbitales pi de liaison - ont une énergie inférieure à celle des p orbitales atomiques à partir desquelles elles sont formées, tandis que deux - les orbitales pi* anti-liantes - ont une énergie plus élevée.

L'orbitale moléculaire la plus basse énergie, pi1, n'a qu'une interaction constructive et zéro nœud. Plus énergétique, mais toujours inférieur à celui isolé p orbitales, le pi2 l'orbitale a un nœud mais deux interactions constructives - il s'agit donc toujours d'une orbitale de liaison dans l'ensemble. En regardant les deux orbitales antiliantes, pi3* a deux nœuds et une interaction constructive, tandis que pi4* a trois nœuds et aucune interaction constructive.

Par le aufbau principe, les quatre électrons des 2 isoléspz les orbitales atomiques sont placées dans la liaison pi1 et pi2 MO&rsquos. Parce que pi1 inclut une interaction constructive entre C2 et C3, il existe un degré, dans la molécule de 1,3-butadiène, d'interaction de liaison pi entre ces deux carbones, ce qui explique sa longueur plus courte et la barrière à la rotation. L'image de la liaison de valence du 1,3-butadiène montre que les deux liaisons pi sont isolées l'une de l'autre, chaque paire d'électrons pi &lsquostuck&rsquo dans sa propre liaison pi. Cependant, la théorie des orbitales moléculaires prédit (avec précision) que les quatre électrons pi sont dans une certaine mesure délocalisés, ou "répartis" sur l'ensemble du système pi.

Le 1,3-butadiène est l'exemple le plus simple d'un système de pi conjugué obligations. Pour être considérées comme conjuguées, deux ou plusieurs liaisons pi doivent être séparées par une seule liaison simple &ndash en d'autres termes, il ne peut pas y avoir d'intervention sp3 -carbone hybride, car cela briserait le système de chevauchement des parallèles p orbitales. Dans le composé ci-dessous, par exemple, le C1-C2 et C3-C4 les doubles liaisons sont conjuguées, tandis que le C6-C7 la double liaison est isolé des deux autres liaisons pi par sp3 -hybridé C5.

Un concept très important à garder à l'esprit est que il existe une stabilité thermodynamique inhérente associée à la conjugaison. Cette stabilité peut être mesurée expérimentalement en comparant les chaleur d'hydrogénation de deux diènes différents. (L'hydrogénation est un type de réaction sur lequel nous en apprendrons beaucoup plus au chapitre 15 : il s'agit essentiellement du processus consistant à ajouter une molécule d'hydrogène - deux protons et deux électrons - à une liaison pi). Quand les deux conjugué les doubles liaisons du 1,3-pentadiène sont « hydrogénées » pour produire du pentane, environ 225 kJ sont libérés par mole de pentane formée. Comparez cela aux environ 250 kJ/mol libérés lorsque les deux isolé les doubles liaisons du 1,4-pentadiène sont hydrogénées, formant également du pentane.

Le diène conjugué est plus faible en énergie : autrement dit, il est plus stable. En général, les liaisons pi conjuguées sont plus stables que les liaisons pi isolées.

Les systèmes pi conjugués peuvent impliquer des atomes d'oxygène et d'azote ainsi que du carbone. Dans le métabolisme des molécules de graisse, certaines des réactions clés impliquent des alcènes conjugués à des groupes carbonyle.

Dans le chapitre 4, nous verrons que la théorie MO est très utile pour expliquer pourquoi les molécules organiques qui contiennent des systèmes étendus de liaisons pi conjuguées ont souvent des couleurs distinctes. le bêta-carotène, le composé responsable de la couleur orange des carottes, possède un système étendu de 11 liaisons pi conjuguées.

Exercice 2.9

Identifiez toutes les doubles liaisons conjuguées et isolées dans les structures ci-dessous. Pour chaque système pi conjugué, spécifiez le nombre de chevauchements p orbitales et combien d'électrons pi sont partagés entre elles.

Exercice 2.10

Identifiez toutes les doubles liaisons isolées et conjuguées dans le lycopène, le composé de couleur rouge dans les tomates. Combien d'électrons pi sont contenus dans le système pi conjugué ?


Coordonner le contrôle de la synthèse des enzymes tryptophane, histidine et tyrosine dans Bacillus subtilis ☆,☆☆

La dérépression de l'expression du gène du tryptophane s'accompagne de l'expression coordonnée d'un gène de synthèse d'histidine et d'un gène de synthèse de tyrosine. Le gène de l'histidine spécifie l'imidazolylacétolphosphate : l -glutamine aminotransférase et le gène de la tyrosine spécifie la préphénate déshydrogénase. La synthèse d'une autre enzyme de biosynthèse des acides aminés aromatiques, l'énolpyruvylshikimate-5-phosphate synthétase est également élevée. Ces loci se trouvent d'un côté du groupe de gènes du tryptophane. Les gènes de synthèse d'histidine ou de tyrosine de l'autre côté du groupe de gènes du tryptophane ou non liés à ce groupe de gènes ne sont pas exprimés de manière coordonnée avec les gènes du tryptophane. Le contrôle de la synthèse de l'aminotransférase, de la préphénate déshydrogénase et du tryptophane n'est pas toujours coordonné. Les conditions de limitation de l'histidine ou de la tyrosine provoquent la dérépression des seuls gènes spécifiques de la synthèse de l'acide aminé limitant. Lorsqu'une souche avec des niveaux élevés d'enzymes tryptophane, aminotransférase et préphénate déshydrogénase est cultivée avec de l'histidine limitante, le niveau d'aminotransférase est encore augmenté. The data are explained by a read-through model for transcriptional control and the possible physiological significance of this relationship is discussed.

A preliminary report of these data was given at the meeting of the Genetics Society of America, September 1970.

This investigation was supported by grant number GM-09848 from the National Institutes of Health. One of us (C. W. R.) is supported by a National Institutes of Health Postdoctoral Fellowship number 5-F02-CA40291-02.


Biosynthesis of Various Amino Acids | Microbiologie

In this article we will discuss about the biosynthesis of various amino acids:- 1. Glutamic Acid Family 2. Aspartic Acid Family 3. α-Alanine, Serine, Glycine and Cysteine 4. Valine and leucine 5. Aromatic Amino Acids: Tyrosine, Phenylalanine, Tryptophan 6. Histidine.

1. Glutamic Acid Family:

Glutamic acid is the main pathway for assimilation of ammonia by reductive amination of α-keto glutaric acid catalysed by glutamic acid dehydrogenase using NADPH2 as reductant:

Several other amino acids of this family may be formed by specific transaminases which use pyridoxal phosphate (PAL) as coenzyme. The amino group of glutamic acid is transferred to PAL forming pyridoxamine phosphate (PAM). The latter reacts with a keto acid, like oxalacetic acid to produce aspartic acid.

Apart from amino acids produced by transamination, three other amino acids belonging to the glutamic acid family are synthesized in other ways.

Glutamine (an amide), proline and

Glutamine is synthesized by the enzyme glutamine synthetase which requires ATP. An enzyme- bound glutamyl phosphate acts as an intermediate which reacts with ammonia to produce glutamine.

Proline is a heterocyclic amino acid. It is synthesized via the intermediates, glutamic acid semi-aldehyde and pyrroline 5-carboxylic acid. Glutamic acid is reduced by an NADH2-linked dehydrogenase to glutamic acid semi-aldehyde which undergoes spontaneous cyclization to form pyrroline 5-carboxylic acid.

The latter is reduced by an NADPH2-linked dehydrogenase yielding proline:

Arginine biosynthetic pathway is more complex. It is synthesized from glutamic acid via two non-­protein amino acids — ornithine and citrulline. The steps from glutamic acid to ornithine, from ornithine to citrulline and from citrulline to orginine are described separately.

It can be seen that ornithin differs from glutamic acid in having an extra amino (NH2 – ) group attached to the y-carbon atom. This amino group is donated by another molecule of glutamic acid which is thereby deaminated to α-ketoglutaric acid.

The first step consists of condensation of acetyl CoA and glutamic acid forming N-acetyl glutamic acid with release of free coenzyme A. In the next two steps, phosphorylation by ATP and reduction occur to yield N-acetyl glutamyl semi-aldehyde which by amination forms N-acetyl ornithine. In the last step, N-acetyl ornithine yields ornithine by removal of acetic acid and addition of water.

Ornithine produced by the above pathway next reacts with carbamyl phosphate to produce citrulline. In bacteria, carbamyl phosphate is synthesized from CO2, NH3 and ATP by the enzyme carbamyl phosphate synthetase.

Les réactions sont :

Finally, citrulline is converted to arginine in two steps. The first step consists of condensation of citrulline with aspartic acid requiring ATP to form arginine succinic acid. The reaction is catalysed by arginine-succinate synthetize. ATP supplies the energy for condensation and is hydrolysed to AMP and pyrophosphate.

The product of the synthetase reaction is next cleaved into arginine and fumaric acid:

2. Aspartic Acid Family:

This family includes besides aspartic acid several other amino acids, like asparagine, threonine, isoleucine, methionine, lysine and diaminopimelic acid. Except the last one, others are protein amino acids. Diaminopimelic acid is found in bacterial cell wall. Besides these amino acids, carbon skeleton of aspartic acid is incorporated into pyrimidine’s.

In many bacteria, aspartic itself is produced by transamination of oxalacetic acid, an intermediate of the TCA cycle, the amino donor being glutamic acid. Another possible route of aspartic acid formation is by amination of fumaric acid catalysed by aspartase.

Biosynthetic pathways of the amino acids belonging to this family are branched as shown in a simplified manner in Fig. 8.74:

Like glutamine, asparagine is also an amide. It is formed from aspartic acid by addition of NH3 in a reaction that is similar to formation of glutamine.

Another route of asparagine formation is by transfer of the amido amino group of glutamine to aspartic acid:

(ii) Conversion of aspartic acid to aspartyl semi-aldehyde:

It can be seen from Fig. 8.74 that the protein amino acids of the aspartic acid family (except asparagine) originate from aspartyl β- semi-aldehyde which is produced from aspartic acid through an intermediate, β-aspartyl phosphate.

Conversion of aspartic acid to β-aspartyl phosphate is catalysed by an important enzyme, aspartokinase, phosphate group being donated by ATP. Next, β-aspartyl phosphate is dehydrogenated by aspartyl β-semi-aldehyde dehydrogenase to the key intermediate aspartyl β-semi-aldehyde. In this reaction NADPH2 acts as H-donor and inorganic phosphate is released.

From Fig. 8.74, it can be seen that from the key intermediate, aspartyl β-semi-aldehyde, two different biosynthetic pathways originate. One of these leads to lysine and the other to homoserine. The latter, though not a protein amino acid, is a key intermediate in the biosynthesis of methionine, threonine and isoleucine.

Lysine is an important amino acid, because it is essential for all animal organisms which must get it from an external source. Lysine is synthesized in plants and bacteria by one pathway, and by a different pathway in fungi. In plants and bacteria, the immediate precursor of lysine is diaminopimelic acid and hence it is called diaminopimelic acid pathway. For similar reasons, the fungal route is called aminoadipic acid pathway. The diaminopimelic acid pathway is described here in details.

Lysine biosynthesis branches off from aspartyl β-semi-aldehyde. The latter is condensed with pyruvic acid by aldol condensation and the product is dehydrated to yield a heterocyclic compound, dihydroxydipicolinic acid. It is then dehydrogenated to tetrahydrodipiolinic acid which combines with a succinyl group donated by succinyl-CoA to form an open chain compound which receives an amino group from glutamic acid.

The resulting compound is succinyl diamino pimelic acid. By removal of the succinyl group as succinic acid, diaminopimelic acid is produced which is the immediate precursor of lysine. Lysine is produced by decarboxylation of meso-diaminopimelic acid. An enzyme diaminopimelic acid racemase can reversibly convert L-diaminopimelic acid to its meso-form.

In fungi, a different pathway exists for lysine biosynthesis which is briefly shown:

It can be seen from Fig. 8.74 that methionine, threonine and isoleucine are synthesized from a common intermediate, homoserine. Homoserine is produced by reduction of aspartyl β-semi-aldehyde.

As H-donor for this reduction acts either NADH2 or NADPH2 and the enzyme is homoserine dehydrogenase:

Homoserine is converted to O-succinyl homoserine by transfer of the succinyl group from succinyl-CoA. At the next step, a molecule of cysteine is added with release of succinic acid resulting in the formation of cystathionine which is cleaved in the next step to eliminate pyruvic acid and NH3 to yield homocysteine.

In the final step, the methyl group of methyl-tetrahydrofolate is added to homocysteine to produce methionine. Methionine is a sulfur-containing amino acid and its sulfur atom originates from cysteine.

The reactions from homoserine to methionine are:

Threonine is synthesised from homoserine via an intermediate, phosphohomoserine. The conversion of homoserine to threonine consists essentially of the transfer of the hydroxyl group from y-position to β-position. The second step is catalysed by threonine synthetase which requires pyridoxal phosphate as coenzyme. Inorganic phosphate is released from phosphohomoserine.

Although apparently simple, the reaction is actually quite complex:

Isoleucine is an isomer of leucine, but the two amino acids are synthesized by different pathways. It can be seen from Fig. 8.74 that isoleucine is synthesized from threonine. At first, threonine is deaminated to α-keto butyric acid by the action of threonine deaminase. TPP-linked active acetaldehyde is then added to α-keto butyric acid to form α-acetohydroxy butyric acid. It is next reduced by an NADH2-linked dehydrogenase to yield α, β-dihydroxy β-methyl valeric acid. The latter is dehydrated to α-keto β-methyl valeric acid. In the final step, an amino group is added by transamination to α-keto β-methyl valeric acid to yield isoleucine.

The reactions from threonine to isoleucine are:

3. Biosynthesis of α-Alanine, Serine, Glycine and Cysteine:

(je) ??-Alanine:

In most organisms, α-alanine is produced through transamination of pyruvic acid by glutamic acid catalysed by a transaminase using pyridoxal phosphate as coenzyme. In bacteria, besides glutamic acid, other amino acids, like valine or leucine, may act as an amino donor. In Bacillus subtilis, α-alanine is synthesized by direct amination of pyruvic acid catalysed by an NADPH2-linked enzyme.

Reactions involved in ??-alanine synthesis are:

Precursor of serine is 3-phosphoglyceric acid (3-PGA) which is an intermediate of the glycolytic pathway. Biosynthesis of serine starts with reduction of 3-PGA to 3-phospho-hydroxy pyruvic acid. At the next step, an amino group is added to 3-phospho-hydroxy pyruvic acid by transamination to yield 3-phosphoserine. In the final step, 3-phospho-serine undergoes hydrolysis to yield serine and inorganic phosphate.

Glycine is produced from serine in a single step in which the hydroxymethyl group (-CH2OH) of serine is transferred to tetrahydrofolate (THF) through the action of the enzyme serine hydroxy-methylase. The enzyme requires, in addition to THF, pyridoxal phosphate.

The reaction is reversible and the two amino acids are inter-convertible:

Cysteine is a sulfur-containing amino acid which differs from serine in having a sulfhydryl (-SH) group instead of the hydroxyl group. Cystine is a dimer of cysteine joined by a disulfide (-S-S-) bond.

In yeast, cysteine is produced from serine by addition of a sulfide (H2S).

The reaction is catalysed by serine sulfhydrase and requires ATP:

However, cysteine synthesis in other organisms — including mammals — takes place by a complicated pathway starting from methionine and the immediate precursor of cysteine is cystathionine. In fact, in this pathway of cysteine biosynthesis, some of the steps of methionine biosynthesis are reversed.

The synthesis begins with formation of S-adenosyl methionine from methionine through addition of the adenosyl group from ATP leaving behind a pyrophosphate and orthophosphate. S-adenosyl methionine then loses its methyl group to an acceptor producing S-adenosyl homocysteine.

This compound then undergoes hydrolytic cleavage to produce homocysteine and adenosine. Homocysteine then combines with serine to yield cystathionine. Finally, cystathionine is cleaved by the enzyme cystathionase to produce cysteine and α-ketobutryic acid + NH3. Thus, in this pathway also, serine provides the backbone of cysteine though the sulfur atom originates from methionine, instead of H2S as found in case of yeast.

4. Biosynthesis of Valine and Leucine:

Valine and leucine are both branched chain neutral amino acids and they are synthesized up to a point by a common pathway. The immediate precursors of valine and leucine are α-keto iso-valeric acid and α-keto iso-caproic acid, respectively.

The synthetic pathway starts with condensation of pyruvic acid with a TPP-linked acetaldehyde group donated by another molecule of pyruvic acid to form α-acetolactate. This compound is next reduced by an NADH2-linked dehydrogenase to dihydroxy isovaleric acid which, by a dehydration reaction, yields α-keto isovaleric acid. This compound receives an amino group from an amino-donor by transamination reaction to produce valine.

The pathway of leucine branches off from α-keto isovaleric acid of the valine pathway. α-Keto isovaleric acid condenses with an acetyl (CH3-CO-) group donated by acetyl-CoA to form isopropyl malic acid. This compound through a step of dehydration followed by a step of rehydration forms α-hydroxy β-carboxy isocaproic acid.

The latter, by another two steps of dehydrogenation and decarboxylation reactions, yields α-keto isocaproic acid which by addition of an amino group through a transamination reaction, forms leucine.

The reactions of valine synthesis and leucine synthesis are:

5. Biosynthesis of Aromatic Amino Acids:

Among the protein amino acids, there are three which are aromatic. These are phenylalanine, tyrosine and tryptophan. Biosynthesis of these amino acids is interlinked and has a common key intermediate, shikimic acid. This compound is the first six-carbon ring structure produced from aliphatic precursors. So, formation of shikimic acid is considered first, before dealing with individual amino acids.

The aliphatic compounds that give rise to shikimic acid are erythrose 4-phosphate and phosphoenol pyruvic acid. The two compounds react to give rise to a seven-carbon keto-compound—, deoxyarabino-heptulosonic acid 7-phosphate. This cyclizes to form the six-carbon ring structure of 5-dehydroquinic acid. At the next step, 5-dehydroquinic acid is reduced to shikimic acid.

Les réactions sont :

Another key intermediate of this biosynthetic pathway is chorismic acid. Shikimic acid is phosphorylated by ATP to form shikimic acid phosphate to which another molecule of phosphoenol pyruvic acid (PEP) is added to yield enolpyruvyl shikimic acid phosphate. By elimination of the phosphate group, chorismic acid is produced. From chorismic acid, phenylalanine and tyrosine are synthesized via prephenic acid in one direction and tryptophan in another branch.

Formation of chorismic acid from shikimic acid is shown:

(i) Formation of phenylalanine:

Phenylalanine and tyrosine are both produced from prephenic acid which originates from chorismic acid by shifting the position of pyruvic acid. Prephenic acid by decarboxylation yields phenyl pyruvic acid which is then trans-aminated to produce phenylalanine.

(ii) Formation of tyrosine:

Tyrosine, which is para-hydro-xyphenylalanine, may be formed by direct addition of a hydroxyl group to phenylalanine, or, alternatively, from prephenic acid via parahydroxyphenyl pyruvic acid.

(iii) Formation of tryptophan:

Tryptophan pathway branches off from chorismic acid and proceeds via anthranilic acid. This compound is produced by aromatization of chorismic acid accompanied by elimination of phosphoenol pyruvic acid and addition of an amino group to the aromatic ring. Anthranilic acid adds a phosphoribosyl moiety donated by phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) to produce N-phosphoribosyl anthranilic acid.

This compound is then decarboxylated to form indole 3-glycerol phosphate. Thus a new five-membered heterocyclic ring is added to the aromatic ring. In the last step, glyceraldehyde 3-phosphate is eliminated and a serine molecule is added to yield tryptophan which is chemically indolylalanine.

6. Biosynthesis of Histidine:

Chemically, histidine is imidazolyl alanine. The five-membered heterocyclic imidazole ring is formed partly from phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) and partly from ATP, while one of the N-atoms is contributed by glutamine.

Some reactions of the biosynthetic pathway of histidine are quite complex:

The first step consists of a reaction between 5-phosphoribosyl 1-pyrophosphate (PRPP) and ATP involving elimination of pyrophosphate (PP) and joining of the phosphoribosyl moiety with the purine ring of ATP through its nitrogen atom (N-l) producing N-phosphoribosyl-ATP.

In the next step, this compound loses the pyrophosphate group of ATP to yield N-phosphoribosyl-AMP. The adenine ring of AMP then opens between N-l and C-6. The resulting compound, by elimination of water and the amido imidazole carboxamide ribose 5-phosphate moiety, and addition of a N-atom from glutamine, produces imidazole glycerol phosphate through two steps of complex reactions.

From imidazole glycerol phosphate, by transamination, histidinol phosphate is produced which, by elimination of the phosphate group produces histidinol. The latter, by oxidation through NAD/NADP, yields histidine. The main reactions are shown above. The origin of different parts of the histidine molecule is shown in the box.


Voir la vidéo: Special cases: Histidine, proline, glycine, cysteine. MCAT. Khan Academy (Août 2022).