Informations

Les mutations évolutives sont-elles spontanées ?

Les mutations évolutives sont-elles spontanées ?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ma question est de savoir si les mutations qui conduisent à l'évolution se produisent par une force environnementale ou si elles se produisent spontanément ? J'ai lu dans la génétique que les rayons X, les rayons ultraviolets et les mutagènes chimiques sont les causes de mutation mais comment sont-ils responsables des mutations évolutives ?


Les mutations se produisent spontanément car tous les processus moléculaires sont de nature stochastique : la réplication de l'ADN est un processus imparfait. Cependant, certains facteurs externes peuvent augmenter la probabilité qu'une mutation se produise ou même provoquer des types spécifiques de mutations.

Les mutations spontanées et ce type de mutation d'origine externe contribuent à la variabilité génétique qui est à la base de l'évolution. Il suffit que la variation existe pour que l'évolution soit possible, quelle que soit l'origine de cette variation. Les rayons X ne sont probablement pas courants dans la nature, mais il y a beaucoup d'UV à la surface de la terre, et il existe probablement des mutagènes chimiques qui se forment sans contribution humaine.


L'évolution n'est, par définition, pas spontanée.

Méfiez-vous de l'amalgame entre « mutation » et « fonctionnalités nouvelles ou modifiées ».

La mutation n'est qu'une des nombreuses causes de changement de caractéristiques entre les générations ; hériter des traits des parents en est une autre. Les changements dans la nutrition et l'éducation peuvent entraîner des changements de taille et de QI à l'échelle de la population, sans être basés sur une mutation. Toutes ces choses peuvent conduire à de nouvelles fonctionnalités sans qu'aucune mutation ne soit impliquée.

Le terme mutation couvre beaucoup de choses qui peuvent provoquer des changements visibles, héréditaires et non héréditaires, dans les générations futures.

Une mutation génétique (par opposition à une mutation développementale in utero, etc.) est un changement dans les gènes. La mutation peut se trouver dans une section non fonctionnelle du génome, elle peut donc ne rien faire. Ou cela peut provoquer l'échec de la division cellulaire et tuer l'enfant. Ou il peut faire n'importe quoi entre les deux.

Mais ce n'est pas évolutionniste. Aucune mutation ne l'est, car les mutations sont des incidents ponctuels.

Maintenant, au fil du temps, des mutations génétiques favorables peuvent être sélectionnées et développées par d'autres mécanismes de changement de caractéristiques, au point où tout le monde en est atteint. Encore une fois, ce n'est pas instantané et il faudra plusieurs générations pour se propager à tout le monde.


En un sens, toutes les mutations « mènent à l'évolution ». La composition génétique de la population a changé. Certaines mutations deviennent "fixes", sont persistantes dans le pool génétique. Vous pensez que l'évolution est progressive, ce n'est pas le cas ; il est statistiquement adaptatif.

La déplétion mélanique (peau pâle) est-elle une « évolution » ? Dans les endroits sombres des hautes latitudes, il améliore la production de vitamine D. Dans les endroits chauds à basse latitude, cela rend les mélanomes plus probables.


Évolution gelée. Ou, ce n'est pas comme ça, M. Darwin. Un adieu au gène égoïste.

Spontanéet induit les mutations peuvent être différenciées selon les causes de leur formation.L'existence de mutations induites a déjà été démontré dans les années 1920, lorsque l'effet des rayonnements sur les organismes a été étudié pour la première fois. Depuis lors, il a été démontré qu'un grand nombre de facteurs physiques et surtout chimiques peuvent provoquer la formation de mutations dans les organismes. Les mécanismes exacts de leur action sont connu pour de très nombreux facteurs, à savoir le déroulement particulier de la réaction chimique qui conduit au remplacement d'un nucléotide par un autre, à l'insertion, la délétion ou la fission.

En effet, l'existence de mutations spontanées a été mis en doute pendant un certain temps. Certains biologistes ont supposé que toutes les mutations sont en fait causées par des effets externes, mutagènes, se produisant dans l'environnement.Cependant, il a été progressivement démontré qu'il existe certaines catégories de mutations qui sont en fait spontanées. des bases individuelles à des formes structurelles moins courantes, c'est-à-dire transitions tautomères (Cox 1976). Les bases individuelles ne sont présentes sous ces formes que pendant une courte période (10 –5 –10 –4 s), après quoi elles reviennent spontanément à la forme habituelle (Fersht 1980). Des bases sous les formes inhabituelles peuvent se former. liaisons hydrogène avec les mauvais nucléotides de sorte que, lors de la réplication, le mauvais nucléotide est inclus dans la chaîne synthétisée avec une certaine probabilité non nulle. Par exemple, la forme énol de T paires avec C (au lieu d'avec UNE) et la forme imino de C paires avec UNE (au lieu d'avec g) (Fig. III.5).Le

III.5. Transitions tautomères. Les tautomères moins courants des bases puriques et pyrimidiques s'apparient avec des bases différentes que les tautomères plus courants des mêmes bases.


Séparation de phase liquide-liquide dans la maladie

Simon Alberti et Dorothée Dormann
Vol. 53, 2019

Résumé

Nous avons fait des progrès rapides ces dernières années dans l'identification des causes génétiques de nombreuses maladies humaines. Cependant, malgré ces progrès récents, notre compréhension mécanistique de ces maladies est souvent incomplète. C'est un problème car cela limite notre . Lire la suite

Figure 1 : Le diagramme de phase représenté est obtenu en changeant systématiquement deux conditions (par exemple, la concentration, le sel, le pH) et en déterminant les régions dans lesquelles le système passe d'une phase monophasée.

Figure 2 : Possibilités théoriques de la façon dont les phénotypes de la maladie peuvent découler d'une séparation de phases aberrante et de la formation de condensats. Des maladies peuvent survenir en raison d'altérations du mécanisme d'assemblage.

Figure 3 : Preuve de séparation de phases perturbée et de formation de condensat dans la neurodégénérescence, le cancer et les maladies infectieuses. Dans les maladies neurodégénératives, mutations ou expansions répétées, anomalie.


Des chercheurs de l'UNM étudient les mutations spontanées ayant des implications en biologie

La professeure agrégée de l'UNM, Vaishali Katju, examine un nématode transparent vivant en liberté dans le cadre de ses recherches sur les mutations spontanées. Crédit : Vaishali Katju

Des chercheurs du Département de biologie de l'Université du Nouveau-Mexique étudient le taux et les effets de remise en forme des mutations spontanées, un domaine d'étude central en évolution et en biologie. La recherche, rendue possible grâce à une subvention de 750 000 $ de la National Science Foundation sur trois ans par l'intermédiaire de la Division des biosciences moléculaires et cellulaires, fournira aux chercheurs une compréhension large et complète du processus évolutif avec des implications dans le domaine de la biologie, y compris l'évolution de l'homme complexe les maladies, les bactéries et les virus résistants aux médicaments et les cancers.

"La plupart des mutations sont nocives", a déclaré le professeur agrégé de l'UNM Vaishali Katju, qui est le chercheur principal de la subvention. « Ils sont la cause ultime de la plupart de nos maladies héréditaires et pourtant, ils fournissent également le fourrage génétique à l'origine de la merveilleuse diversité de la vie que nous observons tout autour de nous. Sans mutations, il n'y a pas d'évolution. espèces, ils existent en tant que variantes dans les populations. Afin de comprendre la probabilité de survie et de perte de ces variantes dans les populations, nous devons comprendre la distribution des conséquences que ces mutations ont sur la survie et la fécondité, souvent appelées fitness dans Biologie de l'évolution."

La probabilité qu'une nouvelle mutation soit transmise aux générations futures dépend des effets de la mutation sur la valeur adaptative. Mais le sort des mutations dépend aussi de la taille de la population. Dans de très petites populations, des événements fortuits peuvent provoquer l'accumulation de mutations nocives dans les génomes. Lorsque la taille de la population est de 1, l'importance du hasard est grande et les mutations qui réduisent la valeur adaptative peuvent s'accumuler facilement. Dans les populations plus importantes, l'efficacité de la sélection naturelle pour éliminer les mutations nuisibles de la population est plus grande et l'importance des événements aléatoires pour déterminer quelles mutations s'accumulent est réduite. Les chercheurs utilisent ces principes pour analyser le nombre et les types de mutations qui s'accumulent sous différentes forces de sélection naturelle et les chances de les aider à élucider la distribution des effets de remise en forme des mutations spontanées.

Dans le cadre de l'étude, les chercheurs ont créé des lignées d'accumulation spontanée de mutations (AM) à l'aide de Caenorhabditis elegans, une espèce de nématode ou de vers rond transparent vivant en liberté qui vit environ deux semaines et mesure environ un millimètre. Bien que ces vers soient assez petits, ils ont presque autant de gènes dans leur génome que les humains. Les lignées MA ont évolué en parallèle pendant plus de 400 générations consécutives à trois tailles de population différentes (1, 10 et 100 individus par génération).

L'avantage d'utiliser un organisme modèle simple pour des études comme celles-ci peut être vu lorsque les chercheurs considèrent que 400 générations chez l'homme s'étendraient sur 8 000 ans. Le maintien des lignées MA à 1, 10 et 100 individus a permis aux chercheurs d'influencer le spectre des mutations pouvant s'accumuler dans ces populations. Associée au séquençage massivement parallèle d'Illumina et à l'hybridation génomique comparative d'un réseau d'oligonucléotides (oaCGH), la recherche offre un cadre sans précédent qui évalue l'interaction entre la mutation et la sélection naturelle à l'échelle du génome. En particulier, les données seront utilisées pour faire des inférences sur les conséquences de différents types de mutations sur la forme physique.

"La taille de cet ensemble de données est l'expérience la plus ambitieuse de ce genre chez toutes les espèces eucaryotes", a déclaré Katju. « Avec le puissant séquençage génomique actuellement en cours à l'Université de Washington, les lignes expérimentales permettront une résolution sans précédent dans l'identification de diverses classes de mutation à l'échelle du génome au niveau mitochondrial et nucléaire, d'étudier leurs taux différentiels d'accumulation sous diverses la taille des populations et déduire la distribution des effets de fitness pour diverses classes de mutations."

En plus d'aider à répondre à une question fondamentale en biologie évolutive, les résultats ont des implications de grande envergure pour des domaines apparemment aussi éloignés que la santé humaine et la biologie des maladies et de la conservation. "De nombreuses populations menacées ne sont pas menacées uniquement en raison de la perte d'habitat et de l'empiètement humain. En raison de la petite taille de leurs populations, les mutations nuisibles ont une chance accrue de remplacer des variantes génétiques précieuses dans les populations, ce qui peut à son tour éroder leur intégrité génétique. Ceci à son tour peut accélérer la disparition de nombreuses espèces », a déclaré Katju.

En plus des analyses moléculaires, les populations seront analysées à intervalles de temps réguliers pour quantifier le taux de dégradation de la valeur adaptative à différentes tailles de population. Cela déterminera dans quelle mesure les populations maintenues à une plus grande taille sont protégées de la dégradation mutationnelle.

C. elegans possède de nombreux traits qui sont précieux pour les études expérimentales sur l'évolution comme celle-ci, notamment la capacité de s'autoféconder et un temps de génération court. De plus, les populations expérimentales peuvent être congelées et ressuscitées pour une analyse future supplémentaire. Cela permet de découvrir quand des mutations particulières se sont produites.

"Une hypothèse concernant l'évolution des taux de mutation est que les organismes dont la valeur physique est faible en raison de mutations délétères muteront plus fréquemment. La capacité de ressusciter et d'analyser les générations passées sera utilisée pour tester cette hypothèse particulière", a déclaré Katju.

Avec un compte rendu unifié de l'évolution aux niveaux génétique et phénotypique, la recherche fournira des informations importantes sur le processus évolutif à plusieurs échelles fondamentales - la base génétique de la variation, la dynamique évolutive des mutations sous les forces de la sélection naturelle et de la dérive génétique ( événements fortuits) et leur gamme d'effets sur la condition physique.

"L'interface de l'évolution moléculaire avec des analyses à l'échelle du génome et des données phénotypiques a le potentiel de générer des avancées scientifiques majeures", a déclaré Katju. En formant un boursier postdoctoral, deux étudiants diplômés et des étudiants-chercheurs de premier cycle aux fondements conceptuels et techniques de ces sous-domaines, ce projet contribuera de manière significative à développer une expertise interdisciplinaire dans ces domaines.

Des activités éducatives et de sensibilisation supplémentaires telles que des séminaires publics et des tables rondes impliquant le grand public et les lycéens locaux viseront à favoriser la pensée et les idées évolutives au sein d'un État composé d'un grand nombre de minorités sous-représentées.

Pour voir le résumé, visitez: Les conséquences moléculaires et de remise en forme de la mutation spontanée.


Évolution adaptative qui nécessite de multiples mutations spontanées : mutations impliquant des substitutions de bases.

Une étude précédente a démontré que des mutations adaptatives faux-sens se produisent dans l'opéron trp d'Escherichia coli. Dans cette étude, il est montré que, dans des conditions de sélection intense, une souche portant des mutations faux-sens à la fois dans trpA et trpB revient à Trp+ 10(8) fois plus fréquemment que ce qui serait attendu si les deux mutations étaient le résultat d'événements indépendants. La comparaison des taux de mutation simple avec le taux de mutation double et les informations obtenues par le séquençage de l'ADN de doubles révertants montrent que ni notre compréhension classique des processus de mutation spontanée ni les modèles existants de mutations adaptatives ne peuvent expliquer toutes les observations. Malgré un manque actuel de compréhension mécanistique, il est clair que les mutations adaptatives peuvent permettre l'apparition de phénotypes avantageux qui nécessitent de multiples mutations et qu'elles apparaissent énormément plus fréquemment que prévu.


Matériaux et méthodes

Systématique et histoire naturelle des souches de nématodes. Nous avons choisi deux espèces du genre Caenorhabditis, C. elegans et C. briggsae, et les espèces confamiliales Oscheius myriophila. Tous sont des hermaphrodites androdioïques et l'androdioécie semble avoir évolué indépendamment chez ces trois espèces (56). Les hermaphrodites ne peuvent se croiser qu'avec des mâles (57), ce qui est rare dans les cultures de laboratoire des trois espèces (≈ 0,1 % dans la plupart des souches de C. elegans). Le temps de génération des trois espèces à 20 °C est ≈3,5 jours et la fécondité est similaire chez toutes les espèces.

C. elegans est divisé en deux clades qui sont divisés par un nœud profond (58). D'un clade, nous avons choisi la souche N2 de l'autre, nous avons choisi la souche PB306. Nous avons choisi les souches HK104 et PB800 de C. briggsae et les souches EM435 et DF5020 de O. myriophila. C. briggsae et C. elegans auraient divergé il y a au moins 50 millions d'années (59), avec Caenorhabditis et Oscheius ayant divergé bien avant. Des informations sur la collecte de toutes les souches sont disponibles auprès du Caenorhabditis Genetics Center.

Accumulation de mutations. Les protocoles de MA ont été décrits en détail dans la réf. 38. Le principe est simple : de nombreuses lignées répliquées d'une population hautement consanguine peuvent évoluer en l'absence relative de sélection naturelle, permettant ainsi à des mutations délétères de s'accumuler. Les populations descendantes sont ensuite comparées au stock de contrôle ancestral. Si l'effet moyen des nouvelles mutations n'est pas nul, le phénotype moyen changera avec le temps. Parce que différentes lignées accumulent différentes mutations, la variance entre les lignées augmentera avec le temps, même si l'effet mutationnel moyen tend vers zéro. Chez les diploïdes sexuels, la variation du phénotype moyen est le produit du taux de mutation gamétique, U/2, où U est le taux de mutation génomique diploïde et l'effet homozygote moyen d'une mutation, 2une (réf. 19, p. 341). Avec certaines hypothèses (voir ci-dessous), le changement par génération du phénotype moyen (R m) et la variation par génération de la composante interligne de la variance (V b) peut être utilisé pour calculer U et une.

Nous avons commencé par la consanguinité de chaque souche pendant six générations par autofécondation d'un seul hermaphrodite. Après la sixième génération de consanguinité, les populations ont été autorisées à s'étendre à une plus grande taille et les vers ont été congelés en utilisant des méthodes standard (57). Les vers congelés ont été décongelés et autorisés à se développer à nouveau en une grande population. À partir de cette population source ancestrale, 100 lignées répliquées de chaque souche ont été créées à partir d'un seul ver en mars 2001. Toutes les lignées ont été maintenues à 20°C dans le même incubateur et propagées en transférant un seul ver immature à des intervalles de quatre jours. A chaque transfert, les trois générations précédentes ont été conservées comme sauvegardes, la première génération à 20°C et les deuxième et troisième à 10°C. Si un ver ne parvenait pas à se reproduire, il était remplacé par un seul ver de la génération précédente. Si un ver était lent à se reproduire (œufs non éclos ou visiblement gravide), il était retenu pendant l'intervalle de quatre jours sans passer par la sauvegarde. Les lignées conservées ont donc moins de générations de reproduction que celles qui n'ont pas été conservées. On se réfère à g max as (temps total en jours)/4, le nombre maximum de générations qu'une lignée aurait pu traverser. Les sauvegardes provenaient généralement de la même génération que le ver mort ou manquant.

La probabilité de fixation d'une nouvelle mutation est fonction de son coefficient de sélection s et la taille effective de la population N e mutations avec un coefficient de sélection s < 1/4N e devraient s'accumuler au taux neutre (60). Avec des hermaphrodites célibataires, N e = 1, donc les mutations qui réduisent la fitness de <25 % seront invisibles à la sélection.

Tests de remise en forme. La condition physique a été testée deux fois, à g max = 100 générations (G100) et encore à g max = 200 générations (G200) les deux tests ont été effectués en deux blocs. Le protocole d'analyse de l'aptitude suit celui de Vassilieva et Lynch (38, 39). Nous décrivons le test pour G100, le test G200 était similaire, sauf indication contraire. L'élevage de vers (par exemple, conditions d'incubateur et plaques ensemencées) était comme dans la phase MA de l'expérience. À G100, toutes les lignées MA survivantes ont été gelées. Au début du premier bloc, 34 lignées MA choisies au hasard de chaque souche ont été décongelées (sauf O. myriophila EM435, dont de nombreuses lignées MA n'ont pas survécu à la congélation). De même, un échantillon de la population témoin a été décongelé et 20 vers ont été choisis pour commencer des lignées répliquées et autorisés à se reproduire. À partir de chacune des 34 lignées MA et des 20 lignées témoins, 5 réplicats ont été démarrés à partir d'un seul ver et transférés par descendance de ver unique pendant trois générations (P1–P3). Les plaques ont reçu un numéro aléatoire et, après la première génération, ont été identifiées uniquement par le numéro aléatoire et traitées dans un ordre numérique aléatoire. Si un ver ne se reproduisait pas à la génération P1 ou P2, nous recommencions la plaque à la génération précédente. Une seule progéniture nouvellement éclose (étiquetée R1) a été prélevée sur chaque parent P3 et placée sur une assiette fraîche. Le troisième jour de la vie d'un ver R1, il a été retiré et placé sur une plaque fraîchement ensemencée et transféré quotidiennement dans une nouvelle plaque pendant les trois jours suivants. La plaque d'où le ver R1 a été retiré a été incubée pendant une nuit à 20°C pour permettre aux œufs d'éclore, puis a été stockée à 4°C pour un comptage ultérieur. Dans la plupart des cas, la reproduction après le troisième jour de reproduction était négligeable. À la fin du test, les plaques ont été colorées avec 0,075% de bleu de toluidine et les vers ont été comptés sous un microscope à dissection à un grossissement x20.

Le protocole pour le deuxième bloc d'essai G100 était le même que pour le premier bloc sauf que nous avons utilisé 15 lignes de contrôle par souche au lieu de 20, nous n'avons pas remplacé les vers qui ne se sont pas reproduits et la souche EM435 a été incluse. Nous avons utilisé un ensemble différent de lignes MA dans le bloc 2 que dans le bloc 1 (par exemple, les lignes MA 1-34 dans le bloc 1 et les lignes MA 35-67 dans le bloc 2). Ainsi, pour chaque souche/groupe de traitement, la « ligne » est imbriquée dans le bloc plutôt que croisée avec le bloc.

Le test G200 était identique au bloc 1 du test G100 sauf que EM435 était inclus. Nous avons essayé d'utiliser les mêmes lignées dans le test G200 que nous avons utilisées dans G100. Quelques lignées se sont éteintes entre G100 et G200 et plusieurs lignées utilisées dans G100 n'ont pas dégelé dans G200, de sorte que les ensembles de lignées étaient pour la plupart mais pas complètement congruents dans les deux tests (voir le tableau 2, qui est publié comme information à l'appui sur le PNAS site Internet).

L'analyse des données. Les réplicats qui ont atteint la génération R1 ont été classés comme « présents » dans le test. La « productivité » a été calculée comme la reproduction à vie de tous les vers qui ont survécu. Remise en forme totale () a été calculé comme la reproduction à vie de tous les vers présents à R1. Nous rapportons les résultats pour les résultats pour la productivité étaient très similaires et sont disponibles dans le tableau 3, qui est publié à titre d'information à l'appui sur le site Web du PNAS.

Pour une espèce et une souche données, chaque observation a été formulée comme un modèle mixte comme dans la réf. 41. Pour le tème génération (t = 0, 100 ou 200), le jela ligne MA, et jème observation de cette ligne, le modèle est ouitij = R m × t + effet de bloc + m je + erreur tij. Les effets aléatoires associés à la jeème ligne MA, m je, sont supposées être distribuées normalement. Les trois générations de données pour une espèce et une souche données sont traitées comme trois traits distincts dans une analyse de composante de variance de vraisemblance maximale multivariée où les covariances d'erreur sont nulles, tout comme les variances mutationnelles et les covariances associées à la génération 0 (les lignes de contrôle) (41) . La covariance (mutationnelle) entre les générations 100 et 200 devrait être égale à la variance mutationnelle de la génération 100 (61), bien que ces paramètres ne soient pas nécessairement égaux (tableaux 4 et 5, qui sont publiés comme informations complémentaires sur le site Web du PNAS placer). En aucun cas, la variance inter-ligne de génération 0 ne différait significativement de zéro (données non présentées). Le changement par génération de la valeur moyenne des caractères (R m) a été estimée dans l'analyse comme le coefficient de régression linéaire généralisé de la valeur du trait sur le nombre de générations. L'augmentation par génération de la variance entre les lignées (V b) a été estimé à 2V M, où V M est l'entrée par génération de la variance génétique provenant de nouvelles mutations (41).

Nous rapportons également le changement par génération de la moyenne mise à l'échelle comme une fraction de la moyenne de contrôle ΔM = R m/z 0. Pour déterminer les limites de confiance sur ΔM, les moyennes bootstrap ont été calculées pour chaque traitement (MA et contrôle) pour chaque bloc d'essai à chaque génération (100 et 200) en rééchantillonnant les lignes dans chaque bloc avec remise, en calculant la moyenne du bloc et en prenant la moyenne des deux blocs comme pseudo-estimation du traitement signifient une pseudo-estimation deM a ensuite été calculé comme ( 0 t)/tz̄ 0. Le protocole de rééchantillonnage tient compte de la variation à la fois au sein et entre les blocs au sein d'un essai. Un millier de pseudo-valeurs de ΔM ont été générées, l'écart type de la distribution bootstrap est une erreur type approximative (62).

Les hypothèses ont été testées en utilisant des tests de rapport de vraisemblance. Nous avons d'abord testé l'hypothèse selon laquelle R m ne différaient pas entre toutes les souches. Nous avons ensuite testé les hypothèses selon lesquelles R m ne différaient pas entre les espèces et entre les souches au sein de chaque espèce. Pour réaliser ce test, nous avons obtenu le profil de la fonction de vraisemblance sous l'hypothèse nulle d'égalité R m en calculant le log de vraisemblance pour chaque contrainte à un R m et en additionnant ces valeurs sur les souches (indépendantes). Ce processus a été répété pour R m des valeurs allant de 0 à –0,5 par pas de 0,01. Le maximum de ce profil de vraisemblance a été pris comme le log de vraisemblance du H0. Pour obtenir le maximum de vraisemblance sous l'hypothèse alternative de Rm différant d'une souche à l'autre, nous avons additionné la vraisemblance maximale pour les analyses distinctes d'une seule souche sans contrainte. Pour calculer le rapport P valeurs pour les comparaisons entre les souches, la vraisemblance maximale du profil (hypothèse nulle) a été comparée à la somme des MLE distinctes (hypothèse alternative), et deux fois cette différence a été comparée au χ 2(m) distribution, où m est un de moins que le nombre d'ensembles de données additionnés pour la comparaison, (m = 5 pour tester l'hypothèse que R m ne différaient pas entre toutes les souches et m = 1 pour tester si R m ne différaient pas au sein d'une espèce). Les intervalles de confiance à 95 % pour des ensembles de données distincts sont les intervalles sur les profils de vraisemblance de souche unique où la différence entre la vraisemblance et le maximum est <1.95.

Taux et effet moyen des nouvelles mutations. Le taux de mutation génomique diploïde, U min, et l'effet moyen d'une nouvelle mutation, une max, ont été calculés pour chaque souche en utilisant la méthode de Bateman (63) et Mukai (14) (voir réf. 19, pp. 341-343). Une estimation de la limite inférieure du taux de mutation génomique est et une estimation de la limite supérieure de l'effet moyen d'une nouvelle mutation est que nous divisons par le phénotype moyen de contrôle z 0 (la moyenne des estimations G100 et G200 de la moyenne de contrôle) pour exprimer l'effet moyen comme une réduction proportionnelle du phénotype moyen. Les homozygotes devraient avoir une forme physique moyenne réduite de 2une et hétérozygotes par 2ah, où h est la dominance moyenne et h = 0,5 indique l'additivité (19). Les erreurs types approximatives ont été calculées en utilisant la méthode Delta (19, 38) et les erreurs types pour R m et V b. Les résultats sont présentés dans les tableaux 1 et 3.

La méthode Bateman-Mukai repose sur l'hypothèse irréaliste que les effets mutationnels sont constants, le degré de violation influencera l'étendue du biais dans les estimations de U et une. La covariance d'échantillonnage entre U min et une max est négatif, ce qui est intuitivement évident car le changement dans la moyenne des traits est simplement le nombre de mutations multiplié par leur effet moyen. Sous-estimer le nombre de mutations (U) signifie que leurs effets (une) doit être exagéré ou vice versa. La covariance d'échantillonnage négative entre le taux de mutation et l'effet n'est pas limitée à la méthode Bateman-Mukai, c'est plutôt une propriété inhérente à l'exercice. Les méthodes de vraisemblance (10, 37, 39) souffrent de la même limitation, bien qu'elles n'aient pas besoin d'avoir un biais directionnel.


Discussion

L'origine et le maintien de la variation des traits quantitatifs sont des problèmes fondamentaux en biologie évolutive et ont de profondes implications en agriculture et en médecine, où la plupart des traits économiquement et médicalement pertinents sont de nature quantitative. Les mutations sont la source ultime de variation génétique, mais elles sont rares et constamment supprimées par la sélection naturelle et la dérive génétique. La propriété purificatrice de la sélection et de la dérive sur les mutations rend particulièrement difficile l'étude des caractéristiques des mutations spontanées dans les populations naturelles, car il est difficile d'attribuer un modèle mutationnel à l'une ou l'autre de ces forces évolutives. Dans cette étude, nous avons combiné le design classique d'accumulation de mutations, qui soumet des lignées consanguines de Drosophila melanogaster aux goulots d'étranglement génétiques pendant de nombreuses générations, avec des technologies modernes à haut débit. Cela nous a permis de séparer en grande partie les effets de la dérive génétique des effets combinés de la sélection et de la dérive, un avantage clé qui n'est pas possible à partir d'observations uniquement sur les populations naturelles.

Nos estimations des taux de mutation pourraient être biaisées à la hausse ou à la baisse, en fonction de l'aptitude initiale de la lignée consanguine. D'une part, les mutations létales et très délétères ne s'accumuleraient pas dans ces lignées. D'autre part, les mutations bénéfiques se fixent à une probabilité plus élevée que la probabilité neutre supposée. Bien que les mutations spontanées se soient produites à un taux relativement faible de 6,60 × 10 –9 en moyenne sur les autosomes et la X chromosome, ils ont reconstitué la variation génétique à un taux significatif pour l'expression des gènes (taux moyen par sexe = 0,65 × 10 –3 V e par génération) et les traits de l'organisme (taux moyen par sexe = 1,36 × 10 –3 V e par génération). Nos estimations de h m 2 pour les traits d'expression génique étaient plus élevées que celles observées dans les études précédentes (Rifkin et al., 2005), peut-être en raison d'une plus petite variation technique et donc d'une plus petite V e dans cette étude. Bien que les lignées MA aient été dérivées de la même lignée progénitrice et aient été élevées dans des conditions homogènes, les taux de mutation parmi les lignées MA variaient de manière significative. Cela implique soit que des facteurs non génétiques affectent la mutagenèse et/ou que certaines mutations spontanées affectent elles-mêmes le taux de mutation, ce dernier étant moins plausible car de telles mutations doivent se produire tôt dans de nombreuses lignées pour avoir un effet prononcé. Les lignées MA ont accumulé un large spectre fonctionnel de mutations spontanées, y compris une fraction importante de mutations à fort impact qui seraient autrement probablement éliminées par la sélection naturelle. Le nombre relativement faible de mutations et le grand nombre de gènes avec une variance mutationnelle significative dans l'expression impliquent des effets pléiotropiques omniprésents par de nouvelles mutations. Les traits d'expression génique forment souvent des modules de co-expression (Ayroles et al., 2009), et donc les mutations qui influencent directement l'expression d'un petit nombre de loci peuvent provoquer des trans effets sur un plus grand nombre de gènes. En prenant cette vue en réseau des traits d'expression génique, toute sélection n'agira pas sur des traits individuels, mais plutôt sur les effets combinés de tous les traits. Conformément à cette notion, nous avons trouvé une sélection plus forte sur les gènes qui causeraient trans effets pléiotropes tels que les facteurs de transcription (Fiche complémentaire 1G).

En raison de l'échelle de l'expérience et du grand nombre de lignées MA nécessaires pour estimer avec précision la variance mutationnelle, nous avons choisi une conception expérimentale axée sur une seule souche consanguine pour dériver un nombre relativement important de lignées MA. Cette conception, cependant, ne nous permet pas de déduire les effets du contexte génétique sur les taux de mutation et l'introduction de la variation génétique. Il existe des preuves limitées d'une véritable variation génétique du taux de mutation. Cependant, cela est principalement dû à des limitations techniques car le taux de mutation est sensible aux facteurs environnementaux et physiologiques qui ne peuvent pas être facilement contrôlés et il est prohibitif de collecter des données génétiques sur les taux de mutation dans les populations naturelles. Les effets du fond génétique peuvent être étudiés avec une conception modifiée utilisant le DGRP en dérivant des lignées MA à partir de plusieurs souches consanguines génétiquement diverses et d'environnements de contrôle. En raison de la proximité des taux de mutation dans cette étude et des études antérieures de la même espèce, les conclusions tirées dans cette étude sont susceptibles de s'appliquer à tous les antécédents génétiques, en particulier compte tenu de l'ampleur de la sélection stabilisatrice apparente, qui est peu susceptible d'être attribuable à des facteurs génétiques. facteurs propres à la lignée ancestrale.

Il est tout à fait possible que les taux de mutation soient différents dans les conditions consanguines que dans les populations naturelles, ce qui a des conséquences théoriques importantes (Agrawal, 2002). Bien que nous ne puissions pas formellement exclure cette possibilité, la variance mutationnelle que nous avons observée dans les lignées MA semble être trop importante (de quelques ordres de grandeur) pour s'expliquer uniquement par des taux de mutation élevés dans des conditions stressantes.

La question de savoir pourquoi la variation génétique pour les traits quantitatifs ségrége à des niveaux appréciables dans les populations naturelles malgré la tendance de la dérive génétique et de la sélection directionnelle et stabilisatrice à l'éroder reste un casse-tête non résolu. Nos données rejettent sans équivoque le modèle d'équilibre de la mutation neutre – dérive aléatoire pour le maintien de la variation génétique quantitative (Lynch et Hill, 1986). L'ampleur observée de la variation de ségrégation est bien inférieure à celle prévue dans ce modèle, compte tenu de nos estimations de la taille de la population dans la nature et de la variation mutationnelle. Therefore, we inferred that a form of stabilizing selection on a large fraction of gene expression as well as organismal traits constrains naturally occurring genetic variation, consistent with earlier studies using a similar analysis in C. elegans (Denver et al., 2005) and inter-specific variation in Drosophile (Rifkin et al., 2005).

Theoretical models of maintenance of quantitative genetic variation by mutation – stabilizing selection balance assume either direct stabilizing selection on each trait or stabilizing selection as a deleterious pleiotropic side-effect of new mutations on fitness (Johnson and Barton, 2005). The former class of model has different quantitative predictions depending on the relative magnitude of mutation and selection. The house-of-cards approximation holds when mutation rates are low, mutational effects are large, and selection is strong (Turelli, 1984) while the Gaussian approximation holds under conditions of weak stabilizing selection, high mutation rates and small mutational effects (Lande, 1975). Our observations of low mutation rates and mutational effects that are much larger than standing DNA polymorphisms favor the former parameterization. Under this model, V g = 4 n μ V s , where n is the number of loci potentially affecting the trait, μ is the mutation rate, and V s represents the strength of stabilizing selection (Turelli, 1984). Assuming strong direct stabilizing selection (e.g. V s = 20 V e ), high heritabilities (e.g. V g = V e ) and our estimated mutation rate ( μ = 6.60 × 10 − 9 ), then n = 1.9 × 10 6 , which seems implausibly large given the total size of the D. melanogaster euchromatic genome of approximately 1.2 × 10 8 .

Under simple pleiotropic models of apparent stabilizing selection (all mutations are equally deleterious and have a reduction of heterozygous fitness of s, and the strength of selection is strong (

10 –2 ) against new mutations) the equilibrium genetic variance is V g = V m / s and s = V m / V g . On average, our estimate of V m / V g had a median 1.94 × 10 –3 for organismal traits and 1.82 × 10 –3 for gene expression traits. Thus, while we detect apparent stabilizing selection on quantitative traits, it is too weak by an order of magnitude for the majority of genes and quantitative traits to be consistent with observed selection against heterozygous effects of new mutations (Mukai et al., 1972 Mackay et al., 1992). Alternatively, the rate of generation of new mutations is too weak a force to counter strong apparent stabilizing selection, which removes variation faster than it is generated.

Our estimates of μ , V m and V g do not alter the conclusion that simple mutation – stabilizing selection models for either direct or apparent stabilizing selection cannot maintain the observed amounts of segregating genetic variation with the observed mutational input and strong selection: the mutational variance is too low and/or the standing genetic variance is too high (Turelli, 1985 Hill and Keightley, 1988 Barton and Turelli, 1989 Zhang et al., 2002 Turelli and Barton, 2004). It is possible that stabilizing selection in nature is weaker than assumed (Kingsolver et al., 2001 Kingsolver and Diamond, 2011), and other mechanisms such as balancing selection, fluctuating allelic effects in the face of temporally and spatially varying environments, canalization of mutational effects, and a combination of direct and apparent stabilizing selection all contribute (Barton, 1990 Zhang et al., 2002 Turelli and Barton, 2004 Zhang and Hill, 2005). Ultimately, artificially introducing individual mutations or combinations of mutations and assessing their effects, which is now feasible, will be needed to understand the balance between mutations and selection in maintaining segregating genetic variation for quantitative traits.


Spontaneous Thought is to Genetic Mutation as Learning is to Evolution

Sit back and recall your days in an elementary school classroom. There was an array of different types of students: the quiet and the loud, the motionless and the energetic, and those that fell everywhere in between. It was useful during discussion periods, like when acting out “The Three Little Pigs” or talking about how volcanoes work, to have classmates interject with spontaneous ideas and thoughts that would get the conversation moving in a different, but useful, direction.

On that same train of thought, too much spontaneity could be distracting and it could even get you put in the hallway or sent to the principal—if you couldn’t focus on the goal of the activity or were bothersome to your classmates.

And spontaneity was not just a role for students—there was nothing better than a teacher randomly deciding to deviate from the pre-planned, cookie cutter assignment that every other classroom was doing, and instead going outside to observe nature, or having free time to read or write or draw. The students weren’t allowed to run around or goof off, but they were given a little more independence and the room to daydream or think outside of what was expected. As a result, students often seemed more engaged in activities later, excited and focused. (Why do you think kids avoir besoin recess?)

Brainstorming, or braindraining, was another activity that engaged spontaneity and stream of consciousness thinking. Asked to call out ideas for a problem or to throw out free associations to a word or image, a classroom could rapidly propagate new ideas and solutions to use constructively.

And that’s an important part of spontaneity in the classroom.

There is a very marked difference between a little bit of mind wandering and a classroom full of uncontrolled, absentminded children.

Beyond directing thought towards a curriculum goal, controlling students’ daydreaming often came down to the difference between a manageable classroom and a room full of hyperactive 2nd graders.

That said, as we’ll see, there are a lot of benefits and advantages to engaging in spontaneous thought.

A lot of teachers and professors instruct their students to réfléchir sur ou journal their thoughts concerning a particular lesson—as we often do on Serendip after class. Coming from a high school where reflecting always seemed like busywork, one might be disinclined to really engage in thinking about what one was taught. But this is in error, at least according to “The role of spontaneous thought in human cognition” (Christoff et al). Thinking about what one has done, daydreaming or “mind-wandering” can actually help with recall. Reflection helps consolidate and solidify information because of the way that the brain functions while ne pas focusing on a task at hand. When individuals are asked to “rest” and “do nothing,” more areas of the temporal lobe region, like the hippocampus, are recruited. The temporal lobes are related to long-term memory phenomena, episodic and semantic memory, and their recruitment during rest reflects spontaneous memory retrieval and encoding. Basically, the more you let your mind wander, the more your brain spontaneously records and converts memories of what you have done or experienced.

Christoff et al. suggests a continuum of types of thought: on one end, spontaneous thought and, at the other, goal-directed thought. Spontaneous thought generally involves the medial prefrontal cortex as well as the temporal lobes of the brain, whereas goal-directed thought involves the region known as the dorsolateral prefrontal cortex. Interestingly, it has been shown in jazz musicians that, during improvisation, the medial prefrontal cortex shows increased activity (spontaneous thought) while the dorsolateral region shows less activity and is in some ways inhibited (goal-oriented and planned thought) (Johns Hopkins).

And while it might seem easy to align individuals with one type of thought as opposed to the other, it is more likely that good learners engage in both goal-directed et spontaneous thought, convergent et divergent thinking, since lots of idea-forming exercises (like brainstorming as many different uses for a brick as possible) involve not only idea generation (spontaneous) but evaluative functions (goal-directed) that determine the appropriateness and novelty of each idea. This would involve a cycling between the two types of thought, or a sliding along the continuum, which involves more prefrontal cortex recruitment.

Likewise, creative thought that involves less prefrontal recruitment includes “flow experience,” which is characterized by the performance of a task seemingly without effort but to the best of one’s ability (Christoff et al. 11). This still involves, at least at the end, some engagement with goal-oriented thinking: first, a generative stage relying on the generation of novelty and access to remote semantic associations, (linked to “default” and memory regions) and second, evaluative aspects—essentially, generating ideas and applying them to a problem or task.

Spontaneous thought has been shown to have a number of cognitive benefits, ranging from improved relational memory to broadening and enriching the outcome of the thinking process. Insight is considered to occur spontaneously following a period of off-line processing, or mind wandering, and the frequency of daydreaming has been correlated with a subject’s creativity (Christoff et al. 21).

Similarly, mind wandering and spontaneous thought has been shown to be an effective form of emotional regulation: subjects insulted by an experimenter and then allowed to fantasize reported lower anger levels than subjects insulted but not allowed to fantasize. It’s the “count to ten” rule, where one waits before reacting to a situation.

Spontaneous thought also aids most dramatically in complex decision-making. Creative, divergent thinking allows us to draw connections between memories and concepts, broadens attentional focus to include larger amount of information, and processes the assigning of motivation value to experiences (Christoff et al. 26).

Spontaneous thought is not only a good thing, but a very necessary thing, giving us a sense of self. The integration of isolated episodic memory helps create a cohesive autobiographical narrative, our conteur, making sense of our experiences.

There is a point where spontaneity stops being productive or useful in a classroom and crosses over to being disruptive. Likewise, there is a level in which spontaneity in the brain is, at best, distracting and, at worst, debilitating. While Christoff et al. extols the benefits of mind-wandering “despite its reputation for uselessness,” daydreaming and other creative, spontaneous thought processes are ineffective without goal-oriented thinking to direct them to a problem. What is the point of generating ideas if they are not applied? It’s like spinning one’s wheels without getting anywhere—but that doesn’t mean that the movement of ideas has to be dirigé or have a specific destination à l'esprit. Rather, simply applying these spontaneous and creative thoughts to problems will create a path for thought to continue moving.

Think of it in terms of mutation and evolution.

Spontaneous thought is analogous to genetic mutation. It could be good and it could be bad. Too many mutations can stop an organism from functioning efficiently. Not enough mutations keep it stagnant and can keep the organism from adapting effectively. But useful mutations that allow the organism to adapt to its environment in new and practical ways are more than “good,” they are nécessaire for survival.

Likewise, spontaneous thought—in the brain or in the classroom—is necessary for new ideas and new directions. But too much or too little is detrimental to the functioning or adaption of a learner or of a classroom environment.

Remember that kid who was always in his own world? Too much daydreaming = bad.

Or how about that kid who could only give the answer out of the textbook and couldn’t say anything original? Not enough daydreaming = bad.

And evolution is not directed. It does not have a destination in mind. It just builds on adaption after adaption, moving but never with a perceptible target.

It might be more problematic in a classroom, with curriculum guidelines and standardized tests, but at least on the individual learner level, one can make “progress” through the cycling of spontaneous and goal-directed thought without being told what or how to think.

Christoff et al. "The role of spontaneous thought in human cognition." To appear in: Neuroscience of Decision Making. http://www.christofflab.ca/pdfs/spontaneous_thought_chapter_2007.pdf

Johns Hopkins. "This is Your Brain on Jazz: Researchers Use MRI to Study Spontaneity, Creativity." http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/this_is_your_brain_on_jazz_researchers_use_mri_to_study_spontaneity_creativity


Step 1: What Exactly Is Being Estimated from Human Pedigrees?

Human pedigree studies have relied primarily on blood samples from trios by identifying mutations present in

50% of reads in the child but absent in both parents. A mutation rate is obtained by dividing the count of mutations by the number of base pairs for which there was complete power to identify de novo mutations or, equivalently, dividing it by the genome length, adjusting for power at a typical position in the genome (assuming mutation rates in inaccessible regions of the genome are similar to those in surveyed regions).

Because the mutation rate is so low (

10 −8 per bp per generation), it is challenging to reliably identify de novo mutations using current sequencing technologies, given the presence of cryptic copy number variation, alignment uncertainty, and other confounders [60,61]. Detection pipelines, therefore, have high false discovery rates, and a stringent set of filters on sequence complexity, read depth, and allelic balance of the reads has to be applied to weed out spurious mutations [62]. This aggressive filtering process substantially increases specificity but decreases the number of sites at which mutations can be detected, so the false negative rate has to be carefully assessed for any given set of filters.

An additional complication is “mosaicism,” that is, the presence of two or more genotypes in a given population of cells. When calculating the mutation rate per generation, any mutation accumulated in a germline cycle from zygote to zygote should be included regardless of the stage at which it occurred (Fig 2, solid stars). The difficulty is that neither the parents nor the offspring are sampled as zygotes instead, blood samples are used. In these somatic samples, some of the mutations detected will have arisen during the development process of the child and should not be counted towards germline mutations in the parents (Fig 2 hollow stars [63]). Moreover, when multiple reads support the alternative allele in the blood of the parent, it is unclear whether the mutation is mosaic and present at high frequency or truly constitutional (i.e., heterozygous in all cells). Standard filtering process requires there to be a balanced number of reads carrying both alleles in the child and no (or very few) reads with the alternative allele in both parents. These criteria will lead to the inclusion of some postzygotic mutations that arose in the child (in germline and/or soma) and the exclusion of a fraction of true germline mutations in the parents (especially those that arose in early development stages) (Fig 2).

For simplicity, we show only mutations that arose in the father and one offspring (child 1). Stars represent mutations that originate in different stages of embryogenesis and gametogenesis of the father and the offspring solid stars are mutations that arise in the father, and hollow stars are those that occur in the offspring. Shown below each individual are the expected frequencies of the labeled mutations in his or her blood sample. Red, brown, and green stars are heritable and should be included in an estimate of germline mutation rates, whereas blue stars are somatic mutations present only in blood samples, which should be excluded. The detection of mutations that are mosaic in both soma and germline strongly suggests that, in the cell lineage tree of human development, soma and germline are not reciprocally monophyletic [46,64]. The standard pipelines require allelic balance in the child and no (or very low) read depths in the parents, leading to inclusion of some postzygotic mutations in the child and exclusion of a fraction of germline mutations in the parents. The two effects partially balance, so the overall mutation rate is unlikely to be greatly biased. However, there is a tendency to detect child-specific mutations and to miss ones shared among siblings. As a consequence, the mutation rates during early development are likely underestimated, with potentially important practical implications for predictions of recurrence risk of diseases caused by de novo mutations.

Given the current de novo mutation detection pipelines, the presence of mosaicism therefore leads to two complications: (1) it may lead to a systematic bias in the estimate of the germline mutation rate per generation, and (2) it may distort estimates of per cell division mutation rates in different stages of germline development due to misassignment of the detected mutations to different stages. Current evidence suggests that the first concern is a minor one, both because false negatives and positives are expected to balance each other out to some extent, and because, in practice, similar estimates are obtained when considering transmissions in trio studies and when analyzing autozygous segments that descend from a common ancestor multiple generations back (i.e., in which mutations that arose in two or more complete germline cycles are captured) (Table 1) [42,65]. Nonetheless, the current filtering criteria will lead to an underestimate of mosaicism levels and could cloud our understanding of the germline mutational process, impacting the accuracy of predictions about the recurrence risk of diseases caused by de novo mutations (see Fig 2) [46,66,67].

In addition to these technical considerations, there are conceptual subtleties in interpreting the mutation rate estimates from pedigree studies. As expected a priori and from earlier studies of disease incidences in children [27,68], all large pedigree studies published to date have reported an effect of the age of the father on the total number of de novo mutations inherited by a child (Table 1). Moreover, the increase in the total number of mutations is well approximated by a line [15] (a phenomenon distinct from the few well-studied mutations, such as fibroblast growth factor receptor 2, which occur during spermatogonial stem cell divisions and lead to clonal expansions, and for which the increase in frequency with paternal age is closer to exponential [69–71]). Because spermatogenesis occurs continuously after the onset of puberty, the number of replication-driven mutations inherited by a child is expected to depend on paternal age—more precisely, on the age at which the father enters puberty, his rate of spermatogonial stem cell divisions, and age at reproduction [25,72]. Therefore, the observation that the number of mutations increases linearly with paternal age is consistent with a fixed rate of cell division after puberty and a constant rate of mutation per cell division during spermatogenesis. In contrast, oocytogenesis is completed by the birth of the future mother, so the number of replication-driven mutations inherited by an offspring should be independent of maternal age [73]. For the subset of mutations that do not stem from mistakes during replication—mutations that arise from DNA damage and are poorly repaired, for example—there may be a dependence on maternal age as well, if damage accumulates in oocytes [74]. Interestingly, recent studies report that a maternal age effect is also present, potentially supporting the existence of a nonreplicative source of germline mutations [48,49,75]. In any case, what is clear is that the number of de novo mutations in a child is a function of the age of the father at conception and, to a lesser extent, that of the mother, so values obtained from pedigree studies are estimates of mutation rate at given mean paternal (and maternal) ages of the sampled families.

Another complication is that distinct types of mutations may differ in their accrual rates with age, depending on their sources and repair rates over ontogenesis [74,76]. For instance, transitions at methylated CG dinucleotides (CpG) sites are thought to occur primarily by spontaneous deamination beyond this example, the DNA molecule is known to be subject to a large number of chemical assaults from normal cellular metabolism and additional environmental agents [77,78]. Although the relative contribution of germline mutations from different sources is unclear, their accrual rates with parental age are unlikely to be identical [49]. Therefore, the mutation rate estimated from pedigree studies is the composite of distinct mutational processes that have distinct dependencies on age and sex [49], making the time-dependency of the overall mutation rate harder to interpret (Fig 1).

With these considerations in mind, what have we learned to date? All large-scale pedigree studies report similar mutation rates per generation, a strong male bias in mutation, and a paternal age effect. On closer inspection, however, their parameter estimates are not consistent. To illustrate this point, we report the estimated mutation rate at paternal age of 30 years, which differs by as much as 40% across studies (Table 1). Given the relatively small sample sizes, some uncertainty is expected from sampling error alone. However, differences in sequencing technology, coverage depth, and choice of filters are also likely to be playing a role. As one illustration, the fraction of mutations that involve transitions from CpG sites differs significantly among studies, from 11% to >20% (chi-square test, p < 10 −8 , considering studies with a sample size of at least 5). Although biological differences cannot be ruled out, at least some of this variation appears to be due to whether the studies excluded mutations present in dbSNP [79] (because the authors reasoned that a sequencing error is a more likely explanation than a recurrent mutation). As databases become larger, this step increasingly leads to the exclusion of true mutations [80], with a disproportionate effect on CpG transitions, which are more mutable [45].

Among studies, there is also 3-fold variation in the estimated strength of the paternal age effect (Table 1), which remains significant after accounting for the fraction of the genome surveyed for mutation (Fig 3). In principle, differences in the paternal age effect among studies could reflect true biological differences. For instance, a recent study of three larger pedigree families reported that the fathers differed markedly in their paternal age effects (Fig 3) [46]. If, indeed, fathers differ in the strength of their paternal age effect, then when a single line is fit to data from their offspring, the resulting slope could differ, possibly substantially, from the average slope [25,74]. As the sample size increases, however, the estimated strength of paternal age effect should approach the population mean value, so the observed differences across large studies remain unexplained.


Voir la vidéo: Luominen vai evoluutio? 411, evoluutiouskon ihmemaa, Matti Leisola (Juillet 2022).


Commentaires:

  1. Severo

    Je, désolé, mais cela ne me convient certainement pas. je vais chercher plus loin.

  2. Mitaur

    Au lieu de mieux le critiquer, écrivez les variantes.

  3. Gaspard

    Combien de personnes viennent à vous. J'envie envie blanche.

  4. Malazuru

    Désolé pour l'interférence ... Je connais cette situation. Vous pouvez discuter.



Écrire un message