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6.4 : Viroïdes, Virusoïdes et Prions - Biologie

6.4 : Viroïdes, Virusoïdes et Prions - Biologie


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compétences à développer

  • Décrire les viroïdes et leurs caractéristiques uniques
  • Décrire les virusoïdes et leurs caractéristiques uniques
  • Décrire les prions et leurs caractéristiques uniques

Les tentatives de recherche pour découvrir les agents responsables de maladies non étudiées auparavant ont conduit à la découverte d'agents pathogènes non vivants assez différents des virus. Il s'agit notamment de particules constituées uniquement d'ARN ou uniquement de protéines qui, néanmoins, sont capables de s'auto-propager aux dépens d'un hôte, une similitude clé avec les virus qui leur permet de provoquer des maladies. À ce jour, ces découvertes incluent les viroïdes, les virusoïdes et les prions protéiques.

Viroïdes

En 1971, Theodor Diener, un pathologiste travaillant au Service de recherche agricole, a découvert une particule acellulaire qu'il a nommée viroïde, ce qui signifie « ressemble à un virus ». Les viroïdes ne sont constitués que d'un court brin d'ARN circulaire capable de s'auto-répliquer. Le premier viroïde découvert s'est avéré être la cause de la maladie du fuseau des tubercules de pomme de terre, qui provoque une germination plus lente et diverses déformations des plants de pomme de terre (voir la figure (PageIndex{1})). Comme les virus, les viroïdes des tubercules en fuseau de pomme de terre (PSTV) prennent le contrôle de la machinerie hôte pour répliquer leur génome à ARN. Contrairement aux virus, les viroïdes n'ont pas d'enveloppe protéique pour protéger leur information génétique.

Figure (PageIndex{1}) : Ces pommes de terre ont été infectées par le viroïde du tubercule en fuseau de la pomme de terre (PSTV), qui se propage généralement lorsque des couteaux infectés sont utilisés pour couper des pommes de terre saines, qui sont ensuite plantées. (crédit : Pamela Roberts, Institut des sciences de l'alimentation et de l'agriculture de l'Université de Floride, USDA ARS)

Les viroïdes peuvent entraîner des pertes dévastatrices de cultures vivrières agricoles d'importance commerciale cultivées dans les champs et les vergers. Depuis la découverte du PSTV, d'autres viroïdes ont été découverts qui provoquent des maladies chez les plantes. Le Tomato planta macho viroid (TPMVd) infecte les plants de tomates, ce qui provoque une perte de chlorophylle, des feuilles défigurées et cassantes, et de très petites tomates, entraînant une perte de productivité dans cette grande culture. Le viroïde sunblotch de l'avocat (ASBVd) entraîne des rendements inférieurs et des fruits de moins bonne qualité. L'ASBVd est le plus petit viroïde découvert à ce jour qui infecte les plantes. Le peach latent mosaic viroid (PLMVd) peut provoquer une nécrose des boutons floraux et des branches, et blesser les fruits mûrs, ce qui entraîne une croissance fongique et bactérienne dans le fruit. Le PLMVd peut également provoquer des changements pathologiques similaires dans les prunes, les nectarines, les abricots et les cerises, entraînant également une diminution de la productivité dans ces vergers. Les viroïdes, en général, peuvent être dispersés mécaniquement pendant l'entretien ou la récolte des cultures, la reproduction végétative et éventuellement via les graines et les insectes, ce qui entraîne une grave baisse de la disponibilité alimentaire et des conséquences économiques dévastatrices.

Exercice (PageIndex{1})

De quoi est fait le génome d'un viroïde ?

Virusoïdes

Un deuxième type d'ARN pathogène qui peut infecter les cultures agricoles d'importance commerciale est le virusoïdes, qui sont des particules sous-virales mieux décrites comme des ARNss non auto-répliquants. La réplication de l'ARN des virusoïdes est similaire à celle des viroïdes mais, contrairement aux viroïdes, les virusoïdes nécessitent que la cellule soit également infectée par un virus « assistant » spécifique. Il n'y a actuellement que cinq types décrits de virusoïdes et leurs virus auxiliaires associés. Les virus auxiliaires appartiennent tous à la famille des Sobemovirus. Un exemple de virus auxiliaire est le virus de la marbrure du trèfle souterrain, qui a un virusoïde associé emballé à l'intérieur de la capside virale. Une fois que le virus auxiliaire pénètre dans la cellule hôte, les virusoïdes sont libérés et peuvent être trouvés libres dans le cytoplasme des cellules végétales, où ils possèdent une activité de ribozyme. Le virus auxiliaire subit une réplication virale typique indépendante de l'activité du virusoïde. Les génomes des virusoïdes sont petits, seulement 220 à 388 nucléotides. Un génome de virusoïde ne code pour aucune protéine, mais sert uniquement à répliquer l'ARN de virusoïde.

Les virusoïdes appartiennent à un groupe plus large d'agents infectieux appelés ARN satellites, qui sont des ARN pathogènes similaires trouvés chez les animaux. Contrairement aux virus des plantes, les ARN satellites peuvent coder pour des protéines ; cependant, comme les virusoïdes végétaux, les ARN satellites doivent co-infecter avec un virus auxiliaire pour se répliquer. Un ARN satellite qui infecte les humains et qui a été décrit par certains scientifiques comme un virusoïde est le virus de l'hépatite delta (HDV), qui, selon certains rapports, est également appelé virus de l'hépatite delta. Beaucoup plus gros qu'un virusoïde végétal, le HDV a un génome d'ARNss circulaire de 1 700 nucléotides et peut diriger la biosynthèse des protéines associées au HDV. Le virus auxiliaire HDV est le virus de l'hépatite B (VHB). La co-infection par le VHB et le HDV entraîne des changements pathologiques plus graves dans le foie au cours de l'infection, c'est ainsi que le HDV a été découvert pour la première fois.

Exercice (PageIndex{2})

Quelle est la principale différence entre un viroïde et un virusoïde ?

Prions

À une certaine époque, les scientifiques pensaient que toute particule infectieuse devait contenir de l'ADN ou de l'ARN. Puis, en 1982, Stanley Prusiner, un médecin étudiant la tremblante (une maladie dégénérative mortelle chez les moutons) a découvert que la maladie était causée par des particules infectieuses protéiques, ou prions. Parce que les protéines sont acellulaires et ne contiennent pas d'ADN ou d'ARN, les découvertes de Prusiner ont à l'origine rencontré résistance et scepticisme ; Cependant, ses recherches ont finalement été validées et il a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1997.

Figure (PageIndex{2}) : La protéine prion normale endogène (PrPc) est convertie en la forme pathogène (PrPsc) lorsqu'elle rencontre cette forme variante de la protéine. La PrPsc peut apparaître spontanément dans le tissu cérébral, en particulier si une forme mutante de la protéine est présente, ou elle peut provenir de prions mal repliés consommés dans les aliments qui finissent par se frayer un chemin dans le tissu cérébral. (crédit b : modification des travaux par USDA)

Un prion est une forme malveillante mal repliée d'une protéine normale (PrPc) présente dans la cellule. Cette protéine prion non autorisée (PrPsc), qui peut être causée par une mutation génétique ou se produire spontanément, peut être infectieuse, stimulant d'autres protéines normales endogènes à se replier, formant des plaques (voir Figure (PageIndex{2})). Aujourd'hui, les prions sont connus pour provoquer diverses formes d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) chez l'homme et les animaux. L'EST est une maladie dégénérative rare qui affecte le cerveau et le système nerveux. L'accumulation de protéines indésirables fait que le tissu cérébral devient semblable à une éponge, tuant les cellules cérébrales et formant des trous dans le tissu, entraînant des lésions cérébrales, une perte de coordination motrice et une démence (voir la figure (PageIndex{3})) . Les personnes infectées sont mentalement déficientes et deviennent incapables de bouger ou de parler. Il n'y a pas de remède et la maladie progresse rapidement, entraînant éventuellement la mort en quelques mois ou années.

Figure (PageIndex{3}) : La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est une maladie mortelle qui provoque une dégénérescence du tissu neural. (a) Ces scintigraphies cérébrales comparent un cerveau normal à un cerveau atteint de MCJ. (b) Par rapport à un cerveau normal, le tissu cérébral d'un patient MCJ est plein de lésions ressemblant à des éponges, qui résultent de formations anormales de protéine prion. (crédit a (droite) : modification du travail par le Dr Laughlin Dawes ; crédit b (en haut) : modification du travail par Suzanne Wakim ; crédit b (en bas) : modification du travail par les Centers for Disease Control and Prevention)

Les EST chez l'homme comprennent le kuru, l'insomnie familiale mortelle, la maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (voir la figure (PageIndex{3})). Les EST chez les animaux comprennent la maladie de la vache folle, la tremblante (chez les moutons et les chèvres) et la maladie débilitante chronique (chez les wapitis et les cerfs). Les EST peuvent être transmises entre les animaux et des animaux aux humains en mangeant de la viande ou des aliments pour animaux contaminés. La transmission entre humains peut se produire par hérédité (comme c'est souvent le cas avec le SGS et la MCJ) ou par contact avec des tissus contaminés, comme cela peut se produire lors d'une transfusion sanguine ou d'une greffe d'organe. Il n'y a aucune preuve de transmission par contact occasionnel avec une personne infectée. Le tableau (PageIndex{1}) répertorie les EST qui affectent les humains et leurs modes de transmission.

Tableau (PageIndex{1}) : Encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) chez l'homme
MaladieMécanisme(s) de transmission1
MCJ sporadique (MCJs)Pas connu; peut-être par altération de la protéine antérieure normale (PrP) en une forme voyous due à une mutation somatique
Variante MCJ (vMCJ)Consommation de produits bovins contaminés et par transmission secondaire par le sang
MCJ familiale (fMCJ)Mutation du gène PrP de la lignée germinale
MCJ iatrogène (iMCJ)Instruments neurochirurgicaux contaminés, greffe de cornée, hormone gonadotrophique et, secondairement, par transfusion sanguine
KuruManger de la viande infectée par cannibalisme rituel
Maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)Mutation du gène PrP de la lignée germinale
Insomnie fatale familiale (FFI)Mutation du gène PrP de la lignée germinale

Les prions sont extrêmement difficiles à détruire car ils résistent à la chaleur, aux produits chimiques et aux radiations. Même les procédures de stérilisation standard ne garantissent pas la destruction de ces particules. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement ni remède contre l'EST, et les viandes contaminées ou les animaux infectés doivent être manipulés conformément aux directives fédérales pour éviter la transmission.

Exercice (PageIndex{3})

Un prion a-t-il un génome ?

Pour plus d'informations sur la manipulation des animaux et des matériaux contaminés par des prions, consultez les directives publiées sur les sites Web des CDC et de l'OMS.

  • D'autres agents acellulaires tels que viroïdes, virusoïdes, et prions provoquent également des maladies. Les virusoïdes sont des ARNss qui nécessitent d'autres virus auxiliaires pour établir une infection. Les prions sont des particules infectieuses protéiques qui causent encéphalopathies spongiformes transmissibles.
  • Les prions sont extrêmement résistants aux produits chimiques, à la chaleur et aux radiations.
  • Il n'existe aucun traitement contre l'infection à prions.

Donateur

  • Nina Parker, (Université Shenandoah), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) et Brian M. Forster (Université Saint Joseph) avec de nombreux auteurs contributeurs. Contenu original via Openstax (CC BY 4.0 ; accès gratuit sur https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


108 autres entités acellulaires : prions et viroïdes

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Décrire les prions et leurs propriétés de base
  • Définir les viroïdes et leurs cibles d'infection

Les prions et les viroïdes sont des agents pathogènes (agents capables de provoquer des maladies) qui ont des structures plus simples que les virus mais, dans le cas des prions, peuvent toujours produire des maladies mortelles.

Prions

Les prions, ainsi appelés parce qu'ils sont protéiques, sont des particules infectieuses - plus petites que les virus - qui ne contiennent pas d'acides nucléiques (ni ADN ni ARN). Historiquement, l'idée d'un agent infectieux n'utilisant pas d'acides nucléiques était considérée comme impossible, mais les travaux pionniers du biologiste lauréat du prix Nobel Stanley Prusiner ont convaincu la majorité des biologistes que de tels agents existent bel et bien.

Il a été démontré que les maladies neurodégénératives mortelles, telles que le kuru chez l'homme et l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) chez les bovins (communément appelée « maladie de la vache folle ») sont transmises par les prions. La maladie s'est propagée par la consommation de viande, de tissus nerveux ou d'organes internes entre membres d'une même espèce. Kuru, originaire des humains en Papouasie-Nouvelle-Guinée, s'est propagé d'humain à humain via le cannibalisme rituel. L'ESB, détectée à l'origine au Royaume-Uni, s'est propagée entre les bovins par la pratique consistant à inclure du tissu nerveux des bovins dans l'alimentation des autres bovins. Les personnes atteintes de kuru et d'ESB présentent des symptômes de perte de contrôle moteur et des comportements inhabituels, tels que des éclats de rire incontrôlés avec le kuru, suivis de la mort. Kuru a été contrôlé en incitant la population à abandonner son cannibalisme ritualiste.

D'un autre côté, on pensait initialement que l'ESB n'affectait que les bovins. Il a été démontré que les bovins mourant de la maladie ont développé des lésions ou des « trous » dans le cerveau, faisant ressembler le tissu cérébral à une éponge. Plus tard dans l'épidémie, cependant, il a été démontré qu'une encéphalopathie similaire chez l'homme, connue sous le nom de variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), pouvait être contractée en mangeant du bœuf provenant d'animaux infectés par l'ESB, déclenchant des interdictions par divers pays sur l'importation de bœuf britannique et causant des dommages économiques considérables à l'industrie bovine britannique ((Figure)). L'ESB existe toujours dans divers domaines, et bien qu'il s'agisse d'une maladie rare, les personnes qui contractent la MCJ sont difficiles à traiter. La maladie peut se transmettre d'homme à homme par le sang, c'est pourquoi de nombreux pays ont interdit le don de sang dans les régions associées à l'ESB.

La cause des encéphalopathies spongiformes, telles que le kuru et l'ESB, est une variante structurelle infectieuse d'une protéine cellulaire normale appelée PrP (protéine prion). C'est cette variante qui constitue la particule de prion. La PrP existe sous deux formes, PrP c , la forme normale de la protéine, et PrP sc , la forme infectieuse. Une fois introduite dans l'organisme, la PrP sc contenue dans le prion se lie à la PrP c et la convertit en PrP sc . Cela conduit à une augmentation exponentielle de la protéine PrP sc, qui s'agrège. La PrP sc est pliée de manière anormale et la conformation (forme) qui en résulte est directement responsable des lésions observées dans le cerveau des bovins infectés. Ainsi, bien que non sans quelques détracteurs parmi les scientifiques, le prion semble susceptible d'être une toute nouvelle forme d'agent infectieux, le premier découvert dont la transmission ne dépend pas de gènes constitués d'ADN ou d'ARN.


Viroïdes

Les viroïdes sont des agents pathogènes des plantes : de petites particules d'ARN circulaires à simple brin qui sont beaucoup plus simples qu'un virus. Ils n'ont pas de capside ou d'enveloppe externe, mais comme les virus, ils ne peuvent se reproduire que dans une cellule hôte. Cependant, les viroïdes ne fabriquent aucune protéine et ne produisent qu'une seule molécule d'ARN spécifique. Les maladies humaines causées par les viroïdes n'ont pas encore été identifiées.

Les viroïdes sont connus pour infecter les plantes ((Figure)) et sont responsables de mauvaises récoltes et de la perte de millions de dollars de revenus agricoles chaque année. Certaines des plantes qu'ils infectent comprennent les pommes de terre, les concombres, les tomates, les chrysanthèmes, les avocats et les cocotiers.


Virologue
La virologie est l'étude des virus, et un virologue est une personne formée dans cette discipline. La formation en virologie peut mener à de nombreux cheminements de carrière différents. Les virologues participent activement à la recherche universitaire et à l'enseignement dans les collèges et les facultés de médecine. Certains virologues traitent des patients ou sont impliqués dans la génération et la production de vaccins. Ils peuvent participer à des études épidémiologiques ((Figure)) ou devenir rédacteurs scientifiques, pour ne citer que quelques carrières possibles.


Si vous pensez être intéressé par une carrière en virologie, trouvez un mentor dans le domaine. De nombreux grands centres médicaux ont des départements de virologie, et les petits hôpitaux ont généralement des laboratoires de virologie au sein de leurs départements de microbiologie. Faites du bénévolat dans un laboratoire de virologie pendant un semestre ou travaillez dans un laboratoire pendant l'été. Discuter de la profession et avoir un aperçu du travail vous aidera à décider si une carrière en virologie vous convient. Le site Web de l'American Society of Virology est une bonne source d'informations sur la formation et les carrières en virologie.

Résumé de la section

Les prions sont des agents infectieux constitués de protéines, mais pas d'ADN ni d'ARN, et semblent produire leurs effets mortels en dupliquant leurs formes et en s'accumulant dans les tissus. On pense qu'ils contribuent à plusieurs troubles cérébraux progressifs, notamment la maladie de la vache folle et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Les viroïdes sont des agents pathogènes à ARN simple brin qui infectent les plantes. Leur présence peut avoir de graves répercussions sur l'industrie agricole.

Questions de révision

Lequel des énoncés suivants n'est pas associé aux prions ?

Quelle affirmation est vraie pour les viroïdes ?

  1. Ce sont des particules d'ARN simple brin.
  2. Ils ne se reproduisent qu'à l'extérieur de la cellule.
  3. Ils produisent des protéines.
  4. Ils affectent à la fois les plantes et les animaux.

Questions de pensée critique

Les prions sont responsables de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, qui a entraîné plus de 100 décès humains en Grande-Bretagne au cours des 10 dernières années. Comment les humains contractent-ils cette maladie ?

Cette maladie à prions est transmise par la consommation humaine de viande infectée.

En quoi les viroïdes ressemblent-ils aux virus ?

Ils se répliquent tous les deux dans une cellule et contiennent tous deux de l'acide nucléique.

Un botaniste remarque qu'un plant de tomate a l'air malade. Comment le botaniste a-t-il pu confirmer que l'agent causant la maladie est un viroïde et non un virus ?

Le botaniste devra isoler tout acide nucléique étranger des cellules végétales infectées et confirmer qu'une molécule d'ARN est l'agent étiologique de la maladie. Le botaniste devra alors démontrer que l'ARN peut infecter les cellules végétales sans capside, et que l'ARN se réplique, mais n'est pas traduit pour produire des protéines.

Glossaire


Viroïdes

En 1971, Theodor Diener, un pathologiste travaillant au Service de recherche agricole, a découvert une particule acellulaire qu'il a appelée un viroïde, ce qui signifie « semblable à un virus ». Les viroïdes ne sont constitués que d'un court brin d'ARN circulaire capable de s'auto-répliquer. Le premier viroïde découvert s'est avéré être la cause de la maladie du fuseau des tubercules de pomme de terre, qui provoque une germination plus lente et diverses déformations des plants de pomme de terre (voir [lien]). Comme les virus, les viroïdes du tubercule en fuseau de pomme de terre (PSTV) prennent le contrôle de la machinerie hôte pour répliquer leur génome à ARN. Contrairement aux virus, les viroïdes n'ont pas d'enveloppe protéique pour protéger leur information génétique.

Ces pommes de terre ont été infectées par le viroïde du tubercule en fuseau de la pomme de terre (PSTV), qui se propage généralement lorsque des couteaux infectés sont utilisés pour couper des pommes de terre saines, qui sont ensuite plantées. (crédit : Pamela Roberts, Institut des sciences de l'alimentation et de l'agriculture de l'Université de Floride, USDA ARS)

Les viroïdes peuvent entraîner des pertes dévastatrices de cultures vivrières agricoles d'importance commerciale cultivées dans les champs et les vergers. Depuis la découverte du PSTV, d'autres viroïdes ont été découverts qui provoquent des maladies chez les plantes. Le Tomato planta macho viroid (TPMVd) infecte les plants de tomates, ce qui provoque une perte de chlorophylle, des feuilles défigurées et cassantes, et de très petites tomates, entraînant une perte de productivité dans cette grande culture. Le viroïde sunblotch de l'avocat (ASBVd) entraîne des rendements inférieurs et des fruits de moins bonne qualité. L'ASBVd est le plus petit viroïde découvert à ce jour qui infecte les plantes. Le virus de la mosaïque latente du pêcher (PLMVd) peut provoquer une nécrose des boutons floraux et des branches, et des blessures sur les fruits mûrs, ce qui entraîne une croissance fongique et bactérienne dans le fruit.Le PLMVd peut également provoquer des changements pathologiques similaires dans les prunes, les nectarines, les abricots et les cerises, entraînant également une diminution de la productivité dans ces vergers. Les viroïdes, en général, peuvent être dispersés mécaniquement pendant l'entretien ou la récolte des cultures, la reproduction végétative et éventuellement via les graines et les insectes, ce qui entraîne une grave baisse de la disponibilité alimentaire et des conséquences économiques dévastatrices.


Prions

À une certaine époque, les scientifiques pensaient que toute particule infectieuse devait contenir de l'ADN ou de l'ARN. Puis, en 1982, Stanley Prusiner, un médecin étudiant la tremblante (une maladie dégénérative mortelle chez le mouton) a découvert que la maladie était causée par des particules infectieuses protéiques, ou prion. s . Parce que les protéines sont acellulaires et ne contiennent ni ADN ni ARN, les découvertes de Prusiner ont à l'origine rencontré résistance et scepticisme, mais ses recherches ont finalement été validées et il a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1997.

Un prion est une forme malveillante mal repliée d'une protéine normale (PrPc) présente dans la cellule. Cette protéine prion voyous (PrPsc), qui peut être causée par une mutation génétique ou se produire spontanément, peut être infectieuse, stimulant d'autres protéines normales endogènes à se replier, formant des plaques (voir [lien]). Aujourd'hui, les prions sont connus pour provoquer diverses formes d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) chez l'homme et les animaux. L'EST est une maladie dégénérative rare qui affecte le cerveau et le système nerveux. L'accumulation de protéines indésirables fait que le tissu cérébral devient semblable à une éponge, tuant les cellules cérébrales et formant des trous dans les tissus, entraînant des lésions cérébrales, une perte de coordination motrice et une démence (voir [lien]). Les personnes infectées sont mentalement déficientes et deviennent incapables de bouger ou de parler. Il n'y a pas de remède et la maladie progresse rapidement, entraînant éventuellement la mort en quelques mois ou années.

La protéine prion normale endogène (PrPc) est convertie en la forme pathogène (PrPsc) lorsqu'elle rencontre cette forme variante de la protéine. La PrPsc peut apparaître spontanément dans le tissu cérébral, en particulier si une forme mutante de la protéine est présente, ou elle peut provenir de prions mal repliés consommés dans les aliments qui finissent par se frayer un chemin dans le tissu cérébral. (crédit b : modification des travaux par USDA) La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est une maladie mortelle qui provoque une dégénérescence du tissu neural. (a) Ces scintigraphies cérébrales comparent un cerveau normal à un cerveau atteint de MCJ. (b) Par rapport à un cerveau normal, le tissu cérébral d'un patient MCJ est plein de lésions ressemblant à des éponges, qui résultent de formations anormales de protéine prion. (crédit a (à droite) : modification du travail par le Dr Laughlin Dawes crédit b (en haut) : modification du travail par Suzanne Wakim crédit b (en bas) : modification du travail par les Centers for Disease Control and Prevention)


ARN qui se comportent comme des prions

Les acides ribonucléiques messagers (ARNm) transfèrent les informations de l'ADN à la machinerie cellulaire qui fabrique les protéines. Serré dans chaque noyau cellulaire, qui ne mesure que 10 microns de diamètre, se trouve un « manuel d'instructions » d'ADN double brin de trois mètres de long sur la façon de construire et d'entretenir un corps humain. Pour que chaque cellule conserve sa structure et remplisse toutes ses fonctions, elle doit fabriquer en continu des pièces spécifiques à un type cellulaire (protéines). À l'intérieur de chaque noyau, une protéine à plusieurs sous-unités appelée ARN polymérase II (RNAP II) lit l'ADN et fabrique simultanément un « message » ou un transcrit, appelé ARN messager (ARNm), dans un processus appelé transcription. Les molécules d'ARNm sont composées de simples brins relativement courts de molécules composées de bases adénine, cytosine, guanine et uracile maintenues ensemble par un squelette sucre-phosphate. Lorsque l'ARN polymérase a fini de lire une section de l'ADN, la copie du pré-ARNm est traitée pour former un ARNm mature, puis transférée hors du noyau cellulaire. Les ribosomes lisent l'ARNm et traduisent le message en protéines fonctionnelles dans un processus appelé traduction. Selon la structure et la fonction de la protéine nouvellement synthétisée, elle sera encore modifiée par la cellule, exportée vers l'espace extracellulaire ou restera à l'intérieur de la cellule. Le diagramme ci-dessous montre la transcription (ADN->ARN) qui a lieu dans le noyau cellulaire où RNAP est l'ARN synthétisant l'enzyme ARN polymérase II.

Fonctions de l'ARNm

La fonction principale de l'ARNm est d'agir comme intermédiaire entre l'information génétique contenue dans l'ADN et la séquence d'acides aminés des protéines. L'ARNm contient des codons qui sont complémentaires à la séquence de nucléotides sur l'ADN matrice et dirigent la formation d'acides aminés par l'action des ribosomes et de l'ARNt. L'ARNm contient également plusieurs régions régulatrices qui peuvent déterminer le moment et le taux de traduction. De plus, il garantit que la traduction se déroule de manière ordonnée car il contient des sites pour l'amarrage des ribosomes, de l'ARNt ainsi que diverses protéines auxiliaires.

Les protéines produites par les cellules jouent divers rôles, soit en tant qu'enzymes, molécules structurelles, soit en tant que machinerie de transport pour divers composants cellulaires. Certaines cellules sont également spécialisées dans la sécrétion de protéines, comme les glandes qui produisent des enzymes digestives ou des hormones qui influencent le métabolisme de tout l'organisme.

Comment fonctionnent les vaccinations par ARNm ?

Dans les vaccinations avec l'ARNm, l'idée est de faire en sorte que l'ARNm synthétisé initie la production de protéines de pointe COVID-19 se trouvant dans les ribosomes et, par cette voie, la cellule hôte s'infecterait avec une protéine de pointe auto-fabriquée. L'ARNm naturel transporte des informations de l'ADN du noyau vers les ribosomes en tant que messager.

Que sont les prions ?

Les prions sont des versions déformées de protéines normales trouvées dans les cerveaux humains et animaux et d'autres tissus. Ces protéines déformées (« mal repliées ») endommagent les cellules du cerveau, entraînant des démences mortelles semblables aux maladies humaines d'Alzheimer et de Parkinson. L'une des choses étonnantes à propos des prions est que, bien qu'ils ne soient composés que de protéines et ne contiennent aucun gène davantage lié aux molécules de type ARN. Ils ont acquis la capacité de se transmettre comme tout autre agent infectieux comme les virus ou les bactéries. Les maladies à prions les plus connues sont la maladie de la vache folle du bétail et des humains, la maladie de Creutzfeld-Jakob des humains, la maladie débilitante chronique du cerf et du wapiti et la tremblante du mouton. Une meilleure compréhension des prions est importante pour contrôler la menace qu'ils représentent pour les animaux et les humains et pour ce que nous pouvons apprendre sur la cause et le traitement des principales maladies de démence chez l'homme.

Les humains sont généralement infectés en mangeant de la viande crue infectée (« Tartare de bifteck » et des produits à base de viande insuffisamment cuits) et les prions peuvent être trouvés dans le sang et peuvent être transmis par les transfusions sanguines et les produits sanguins.

Les injections actuelles d'ARNm contiennent env. ARNm purifié à 70 % pour informer les ribosomes sur l'ensemble des protéines de pointe COVID-19. Ce que les autres 30 % de molécules d'ARNm provoqueront la création des ribosomes est une protéine inconnue mais probablement aberrante, comme les prions.

Les ribosomes sont des enzymes composées de nombreuses protéines qui catalysent la synthèse de protéines à partir d'ARNm lors du processus de traduction. Les ribosomes existent librement dans le cytoplasme cellulaire ou restent attachés au réticulum endoplasmique.

Le terme « prion » a été inventé à l'origine pour décrire les agents infectieux protéiques impliqués dans les troubles neurologiques des mammifères. Plus récemment, un prion a été défini comme un élément génétique non chromosomique à base de protéines capable de convertir les copies de son propre variant bénin en la forme prion, avec les nouveaux effets phénotypiques pouvant être transmis à travers le cytoplasme. Certains prions sont toxiques pour la cellule, sont capables de s'agréger et/ou de former des structures amyloïdes, et peut-être infectieux à l'état sauvage, mais aucun de ces traits n'est considéré comme une propriété intégrale de tous les prions. Nous proposons que la définition du prion soit élargie pour inclure les entités transmissibles inductibles subissant une conversion autocatalytique et constituées d'ARN plutôt que de protéines. Nous montrons que, vus dans ce cadre, certains ARN naturels, notamment les ribozymes, les riboswitches, les viroïdes, les rétroéléments de type viroïde et les ARN interagissant avec PIWI (piARN), possèdent plusieurs des propriétés caractéristiques des prions.

Opinion/hypothèse bien informée

Prions de mammifères: une définition classique. Les études d'une classe particulière de maladies infectieuses chez les mammifères, à savoir les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST), et la chasse à l'agent insaisissable qui cause ces maladies, ont abouti à la notion de protéine infectieuse, ou « prion ». Les EST connues causées par les prions comprennent kuru, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker et l'insomnie familiale mortelle chez l'homme, ainsi que la tremblante, l'encéphalopathie spongiforme bovine, la maladie débilitante chronique et plusieurs autres maladies apparentées chez les mammifères. Les premières preuves en faveur de l'agent uniquement protéique pour la tremblante étaient basées sur les observations que la fraction subcellulaire infectieuse était très résistante à l'irradiation UV, contrairement aux acides nucléiques (résumés dans la référence 1), que le protocole de purification de la fraction infectieuse exigeaient les conditions utilisées pour purifier certaines protéines plutôt que l'ARN, et que le poids moléculaire estimé et d'autres propriétés du composant principal d'une telle fraction étaient proches de ceux d'une protéine de taille modeste plutôt que, par exemple, un acide nucléique de virus ( 2, 3). Ceci a été soutenu par des expériences conçues pour exclure un rôle des petits ARN infectieux, en particulier des viroïdes, dans l'étiologie de la tremblante (4, 5). Dès 1967, John S. Griffith a décrit plusieurs mécanismes possibles par lesquels une protéine pourrait devenir héritée en tant qu'élément génétique non chromosomique. L'un de ces mécanismes hypothétiques a déclaré qu'un prion est une forme modifiée d'une protéine cellulaire apparentée, qui peut se lier à la forme normale de la même protéine (dans le cas le plus simple, formant un hétérodimère d'un prion et d'une copie normale de la protéine) puis transformez la forme normale en une autre copie du prion (6). Ce mécanisme prédit a été confirmé par les preuves et est au cœur de la définition actuelle de tout prion.

La tremblante du mouton est une maladie dégénérative mortelle qui affecte le système nerveux des moutons et des chèvres. C'est l'une des nombreuses encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) et, en tant que telle, on pense qu'elle est causée par un prion. La tremblante est connue depuis au moins 1732 et ne semble pas transmissible à l'homme.

Le nom tremblante est dérivé de l'un des signes cliniques de la maladie, dans lequel les animaux affectés gratteront compulsivement leurs toisons contre les rochers, les arbres ou les clôtures. La maladie provoque apparemment une sensation de démangeaison chez les animaux. D'autres signes cliniques incluent des claquements excessifs des lèvres, des démarches altérées et un collapsus convulsif.

La tremblante est infectieuse et transmissible entre congénères, donc l'un des moyens les plus courants de la contenir (puisqu'elle est incurable) est de mettre en quarantaine et de tuer les personnes affectées. Cependant, la tremblante a tendance à persister dans les troupeaux et peut également apparaître apparemment spontanément dans des troupeaux qui n'ont jamais eu de cas de la maladie auparavant. Le mécanisme de transmission entre les animaux et d'autres aspects de la biologie de la maladie ne sont que mal compris et constituent des domaines de recherche actifs. Des études récentes suggèrent que les prions peuvent se propager par l'urine et persister dans l'environnement pendant des décennies. Le potentiel de transmission à la naissance et par contact avec les tissus placentaires est évident.

Chez la souris sensible à la tremblante du mouton, le gène Sinc contrôlant la période d'incubation de la maladie a été identifié en 1968 (7). En 1982, il a été montré que Sinc code pour la protéine PrP, qui copurifie avec la fraction prion (2). Les animaux dépourvus du gène codant pour la PrP ne sont généralement pas sensibles aux agents EST, ont une durée de vie normale, ne présentent pas d'anomalies dans le système neural et ne propagent pas le prion. En revanche, lorsque des animaux qui codent pour la PrP de type sauvage sont infectés par l'agent EST, ils accumulent des agrégats de PrP résistants aux protéases dans les tissus neuronaux. Ces agrégats sont constitués de la forme prion de PrP, appelée PrPSc, qui a un pourcentage élevé de résidus dans les feuillets et un grand noyau résistant aux protéases par rapport à la forme soluble normale PrPC. Les agrégats amyloïdes riches en feuillets de PrPSc peuvent être obtenus in vitro à partir de dérivés recombinants purifiés de PrPC. En effet, une lignée de souris a été développée qui, une fois injectée avec ces agrégats, montre les signes de la maladie, et leurs extraits de cerveau sont infectieux pour de nombreuses lignées de souris (8), concluant finalement la triade de Koch (voir référence 9).

Ainsi, la définition canonique du prion peut inclure ce qui suit : un prion est une protéine qui est codée par la cellule mais qui est soit bénigne soit éventuellement utile pour l'organisme, d'où la préservation de son gène dans le génome. Rarement, il peut être transformé en un prion pathogène ou toxique. L'ensemble complet des facteurs qui provoquent une telle transformation n'est pas connu mais peut inclure le stress physiologique. Le prion provoque la conversion d'autres formes bénignes de la même protéine en la forme prion, c'est-à-dire qu'il se propage dans l'organisme et qu'il est également transmissible à d'autres organismes ou parfois à une espèce différente. Les prions mammifères connus proviennent des amyloïdes et provoquent des phénotypes neuronaux (tableau 1). Notamment, l'ensemble du cycle infectieux ne nécessite aucune amplification d'acide nucléique dirigée par une matrice, autre que la synthèse de l'ARNm qui est traduit en la forme bénigne d'une protéine.

Critères et définitions des prions

Une définition élargie : les prions dans les champignons. De nombreux éléments génétiques extrachromosomiques, y compris des virus et des plasmides à base d'acide nucléique, sont connus chez la levure bourgeonnante Saccharomyces cerevisiae. Il a été démontré qu'un autre sous-ensemble de facteurs héréditaires cytoplasmiques de levure ressemble aux prions de plusieurs manières. Dans l'un des premiers exemples, l'élément extrachromosomique [URE3], qui se manifeste en interférant avec la répression des catabolites d'azote, ne peut pas se propager dans les souches mutantes de levure dépourvues de la copie chromosomique du gène URE2 (10). Le produit d'URE2, une protéine de type glutathion peroxydase, Ure2p, est capable de se lier à deux facteurs de transcription et de réprimer ainsi les gènes codant le sous-système pour l'utilisation de sources d'azote sous-optimales chaque fois que l'azote est abondant. Le phénotype des mutants ure2, c'est-à-dire la dérépression des systèmes d'utilisation des sources d'azote pauvres, est le même que le phénotype de [URE3], même s'il n'y a pas de [URE3] dans les cellules ure2. Ce qui a conduit Roseau B. Wickner à l'idée que [URE3] est un prion de la protéine Ure2p - la forme d'Ure2p dans laquelle la fonction de répresseur « normale » de la protéine est désactivée, mais la capacité de [URE3] à convertir Ure2p en copies supplémentaires de [URE3] est activé (11). En effet, il a été démontré que [URE3] consiste en Ure2p à conformation modifiée, qui peut convertir des copies «normales» d'Ure2p en davantage de [URE3] et former de l'amyloïde (12, 13).

Au cours des 25 dernières années, de nombreuses autres protéines ayant un comportement de type prion ont été identifiées chez la levure et d'autres champignons. Deux des mieux étudiées sont [PSI] de S. cerevisiae, la forme prion de la protéine Sup35 qui est l'une des deux sous-unités du complexe de terminaison de traduction Sup35-Sup45 (14), et [Het-s] de Podospora anserina, la forme prion de la protéine HET-s impliquée dans l'incompatibilité des hétérocaryons, une réaction de mort cellulaire empêchant l'accouplement de souches génétiquement distantes et protégeant probablement les cellules de l'infection par des virus exotiques et des plasmides-un exemple d'un prion bénéfique (15). Les mécanismes moléculaires du comportement de type prion de ces protéines in vivo et in vitro ont été étudiés en détail, et les débats sur le rôle biologique possible des prions, dont la plupart semblent être désavantageux pour leurs hôtes, sont en cours (16 –21).

Avec l'extension du concept de prion aux protéines conférant des phénotypes héréditaires à la levure et à d'autres champignons, la définition du prion a été modifiée (tableau 1 et figure 1). Les maladies neurales ne s'appliquent pas à la levure, et même la maladie/la maladie/la perte d'aptitude chez l'hôte n'est pas universelle chez les prions de levure - dans la définition élargie, ceux-ci sont remplacés par un phénotype pouvant être criblé. D'autres composants intégraux de la définition du prion, cependant, sont toujours vrais pour les prions de levure. Plus précisément, les protéines prions sont codées par des gènes cellulaires la forme bénigne d'une protéine peut être convertie en une conformation prion soit spontanément et rarement, soit avec une fréquence plus élevée par l'action d'une autre copie d'un prion et le phénotype associé au prion est transmis entre les cellules avec la forme prion de la protéine. En outre, trois critères opérationnels ont été proposés pour aider à identifier les prions candidats (22) : (i) les prions dans la levure peuvent être révélés par le fait que le taux de leur émergence est augmenté lorsque le gène apparenté est surexprimé, (ii) les prions dans la levure sont souvent curables de manière réversible, et (iii) le phénotype prion imite le phénotype de perte de fonction du gène apparenté (ce dernier, cependant, n'est vrai que si la forme prion est celle dans laquelle la fonction normale d'une protéine est inactivé si le prion est la forme active d'une protéine, cela se manifestera par un gain de fonction).

Protéines prions et ARN pouvant se comporter comme des prions

Dans tous les panneaux, les lignes et les formes bleu foncé indiquent les formes bénignes des protéines ou des ARN, les lignes et les formes rouges indiquent les formes de prions, les lignes fléchées pleines indiquent la direction de la réaction et les lignes fléchées discontinues indiquent les clivages autocatalytiques (gris pour le réactions relativement inefficaces et noir pour les plus efficaces). (A) Un schéma général d'induction et de propagation des protéines prions. La forme bénigne d'une protéine n'est convertie en la forme prion que rarement et spontanément (à gauche), mais une fois formée, elle est capable de transformer davantage de copies de la forme bénigne en la forme prion (au centre) et, dans de nombreux cas, de former des agrégats. dans la cellule (à droite). (B) La « prison viennoise ». (C) Un dérivé présumé de type prion du ribozyme/riboswitch glmS. La version dépendante de GlcN6P décrite dans le texte est affichée. La lettre verte G indique le ligand GlcN6P. Le ribozyme modifié nécessite la présence d'un ligand pour l'activité mais se clive avec une efficacité réduite lorsqu'il agit en cis, et avec une efficacité relativement élevée lorsqu'il agit en trans. (D) Un système dérivé d'un viroïde putatif conçu pour posséder des propriétés de type prion. L'ARN viroïde concatémère brin plus est transcrit à partir des copies d'ADN intégrées (lignes ondulées noires). La région HHR modifiée au sein de l'ARN viroïde transforme le concatémère en viroïdes de longueur unitaire avec une efficacité réduite lorsqu'il agit en cis et avec une efficacité relativement élevée lorsqu'il agit en trans. (E) Propriétés de type prion du mécanisme de ping-pong de la production de piARN.Les copies génomiques des clusters de piARN et les copies de transposon actives liées à l'évolution sont représentées par des lignes ondulées noires, et les enzymes de différentes familles de protéines qui transforment les précurseurs de piARN en piARN matures sont représentées comme des pierres précieuses de différentes couleurs.

Les propriétés moléculaires des formes protéiques bénignes et prions chez les champignons sont particulièrement intéressantes dans le contexte de la nouvelle définition d'un prion. Bien que de nombreux prions fongiques contiennent des segments protéiques qui, dans certaines circonstances, peuvent former des arrangements spécifiques de type amyloïde et résistants à la protéinase K de feuillets β parallèles dans le registre in vivo et in vitro, cela n'a pas été démontré pour tous les prions. De plus, les prions de levure ne doivent pas du tout former d'amyloïde. C'est le cas de la protéase B vacuolaire (PB, codée par le gène prb1), qui est synthétisée comme un précurseur de zymogène inactif qui doit être activé par l'élimination séquentielle de régions aux deux extrémités par une autre protéase (protéase A/Pep4p) et par une copie mature de PB. Dans les souches où Pep4p est supprimé, Prb1p mature peut dans de rares cas activer son propre précurseur. Cette conversion d'une forme inactive en forme active peut se propager à l'intérieur d'une cellule et passer entre les cellules, satisfaisant la définition d'un prion (23, 24) dans ce cas, le prion, appelé [β] - aucun lien avec les feuillets β dans les amyloïdes - est la même que la forme active de la protéase B. En l'absence de Pep4p, [β] est nécessaire à la survie en phase stationnaire et à la sporulation méiotique. Avec l'admission de [β] dans la classe des prions, la définition d'un prion doit être à nouveau modifiée, pour permettre que la composition chimique des formes prion et non prion n'ait pas à être exactement la même - le traitement des protéines peut être autorisé. Cela ne doit pas être considéré comme une dérogation sans précédent aux conventions du prion, étant donné que les événements de traitement post-traductionnels, tels que la glycosylation, jouent un rôle dans l'expression des phénotypes infectieux dans la PrP de mammifère (25). Le cas du prion [β] plaide pour l'omission de la formation amyloïde de la liste des propriétés essentielles d'un prion. Deux autres prions de levure récemment décrits, [SMAUG+], le produit du gène Vts1, et [ESI+], le produit du gène Snt1, ne semblent pas non plus former d'amyloïdes, bien que tous deux puissent former d'autres types d'agrégats (26, 27 ).

Peut-il y avoir des prions à ARN ?

Nous proposons de franchir une nouvelle étape dans l'élargissement de la définition d'un prion et d'admettre la possibilité d'un comportement de type prion dans une autre classe de biopolymères, à savoir l'ARN. Même si l'ARN a longtemps été considéré principalement comme un vecteur d'information génétique ou un facilitateur de la synthèse des protéines, il est maintenant clair que les molécules d'ARN peuvent remplir des fonctions catalytiques et régulatrices qui n'impliquent pas le codage de protéines mais reposent plutôt sur l'activité enzymatique, capacité de liaison au ligand, ou capacité de réarrangements structurels dynamiques de l'ARN lui-même. Dans le reste de cet article, nous décrivons la définition d'un prion d'ARN et passons en revue plusieurs classes d'ARN qui peuvent se rapprocher de satisfaire cette définition.

La plupart des critères pour un prion à base de protéines peuvent être généralisés pour l'ARN car un prion à ARN est codé par le gène cellulaire mais hérité de manière extrachromosomique, il a un phénotype qui est dû à la fonction de l'ARN lui-même, pas de sa protéine codée si une telle protéine existe et le phénotype médié par un ARN prion est inductible et transmissible. Les prions d'ARN ont deux formes, une bénigne et une autre provoquant un phénotype de manière analogue au cas de la protéine prion [β], la conversion entre la forme bénigne et prion de l'ARN peut impliquer un traitement de l'ARN. La forme bénigne peut subir une conversion rare en forme prion, peut-être stimulée par le stress ou d'autres facteurs externes. Lorsque la forme prion est déjà présente, le taux de conversion des copies bénignes vers la forme prion augmente.

Plusieurs des propriétés ci-dessus ont été observées dans certaines molécules d'ARN naturelles ou conçues par ordinateur. Nous passons ensuite en revue quatre cas d'ARN susceptibles de satisfaire à la définition élargie du prion. Nous notons que, comme pour les prions protéiques de levure, un phénotype neurologique n'est pas requis pour un prion à ARN, ni la formation d'amyloïde.

“Prion viennois”

Stefan Badelt et ses collègues ont présenté les résultats d'une conception informatique d'un ARN satisfaisant à la condition suivante : la molécule doit être bistable, c'est-à-dire qu'elle doit être préférentiellement dans un état structurel lorsqu'il s'agit d'un monomère et adopter préférentiellement un autre état structurel lorsqu'elle est dans un dimère (28). Des calculs thermodynamiques ont été effectués pour déterminer la stabilité des deux formes et s'assurer qu'elles sont séparées par une crête sur le paysage de pliage, sans aucun minimum local d'énergie libre proche de l'une ou l'autre des deux conformations stables. L'ARN prion putatif conçu (les auteurs l'ont modestement appelé un « ARN avec des propriétés de type prion ») est un ARN circulaire composé de 49 nucléotides, qui présente un appariement étendu dans les deux conformations. Une forme, appelée S1, persiste en tant que monomère, tandis que l'autre, S2, possède deux tiges-boucles susceptibles de s'hybrider via une interaction en boucle lorsqu'elles sont présentes sur deux molécules différentes, stabilisant la forme S2 dans un dimère. Les deux boucles sont stériquement peu susceptibles d'interagir lorsqu'elles sont dans la même molécule, mais l'une ou l'autre des boucles peut entrer dans une interaction de baiser avec la séquence complémentaire sur une autre copie de S1. Une telle région complémentaire est partiellement occluse par un appariement alternatif de bases au sein de S1, mais son interaction avec S2 fait fondre cet appariement alternatif, forçant S1 à changer sa conformation en S2 (tableau 1 et figure 1). Ces propriétés, une fois réalisées dans une molécule d'ARN physique synthétisée in vitro, satisferont à plusieurs critères d'un prion à ARN bien sûr, des critères biologiques et génétiques, comme le phénotype induit par cette « prison viennoise », ainsi que les conditions de son induction. et le durcissement, ne peuvent être envisagés qu'après l'introduction d'une telle construction dans une cellule vivante.

Riboswitches auto-processeurs : l'exemple glmS. Les riboswitches sont des régions structurées qui se trouvent dans les parties non codantes des ARNm dans les trois domaines de la vie. Dans les ARNm bactériens et archéens, les riboswitches sont plus souvent situés dans les régions non traduites 5' (UTR), et dans les ARNm eucaryotes, ils se trouvent principalement dans les régions non traduites 3' et dans les introns. De nombreux riboswitches régulent l'expression des gènes, généralement en liant de petits métabolites et en induisant des changements dans la synthèse ou la stabilité des ARNm dans lesquels ils sont intégrés (29, 30). Dans une élaboration de ce thème, un riboswitch de l'UTR 5' de l'ARNm du gène glmS, conservé dans de nombreuses bactéries Gram-positives, s'est auto-clivé en présence de glucosamine-6-phosphate (GlcN6P). Le cadre de lecture ouvert glmS code pour la glutamine-fructose-6-phosphate amidotransférase, qui est l'enzyme terminale de la synthèse de GlcN6P. L'auto-clivage de l'UTR 5' dans l'ARNm glmS expose le transcrit à la dégradation, assurant ainsi l'arrêt de la production de métabolite lorsqu'il s'est accumulé dans la cellule (31).

Divers dérivés du jeu riboswitch-ribozyme ont été conçus expérimentalement ou sélectionnés dans des expériences d'évolution in vivo, notamment les formes actives en l'absence de GlcN6P et un variant clivant efficacement ses propres copies en trans (32, 33). Il est concevable que ces propriétés puissent être combinées pour générer de nouveaux ARN, qui peuvent présenter un comportement de type prion. Une version d'un tel prion à ARN putatif serait active en présence de GlcN6P dans un tel cas, on pourrait concevoir une copie intégrée du ribozyme qui clive inefficacement en cis mais libère un produit qui clive les copies intégrées de lui-même plus efficacement en trans . L'ARN prion serait alors inductible par GlcN6P, l'infection à prion se propagerait dans la cellule et les ARN prions transférés dans une autre cellule y initieraient la formation de prions, tant que GlcN6P est présent (tableau 1 et figure 1). Cela fournirait le même phénotype de répression catabolique que celui médié en cis par le ribozyme-riboswitch glmS non modifié, à l'exception peut-être d'une cinétique de réponse différente. Dans une version indépendante de GlcN6P de glmS, la copie libérée du ribozyme pourrait être conçue pour être plus active que celle intégrée, ce serait essentiellement un prion toxique, similaire aux prions TSE et à de nombreux prions à base de protéines de levure.

Viroïdes et éléments de type viroïde.

A la fin des années 1960, Théodore Diener caractérisé le premier d'une nouvelle classe d'agents phytopathogènes constitués par une petite molécule d'ARN circulaire nue fermée de manière covalente (34). Depuis cette découverte fondamentale, environ 45 espèces de viroïdes différentes ont été décrites et classées en deux familles taxonomiques en fonction de la similarité des séquences et des propriétés fonctionnelles (35). La forme circulaire mature des viroïdes (qui ressemble superficiellement à la structure secondaire de la forme S1 du « prion viennois » décrite ci-dessus, bien que les ARN génomiques viroïdes soient plus longs) est infectieuse et transmissible entre les cellules et les organismes. Les membres de la grande famille des Pospiviroidés se répliquent dans le noyau des cellules sensibles via un mécanisme de cercle roulant, en s'appuyant sur la cellule pour les trois activités enzymatiques requises pour le cycle de réplication : une ARN polymérase dépendante de l'ADN sous forme de répliques, une endonucléase pour traiter l'oligomère intermédiaires en génomes monomères, et une ligase pour fermer ces monomères en molécules circulaires matures (36). Les membres de la petite famille des Avsunviroidae se répliquent dans le chloroplaste et nécessitent également les activités de réplicase et de ligase de la cellule, mais ils ne nécessitent pas d'endonucléase cellulaire, car ils codent tous, dans des brins génomiques et antigénomiques, des ribozymes en tête de marteau auto-clivants (HHRs ), qui transforment les oligomères en monomères génomiques.

Le HHR a également été décrit dans d'autres molécules de type viroïde, telles que les satellites de type viroïde des népovirus et lutéovirus (également appelés virusoïdes) et l'ARN du virus de l'hépatite δ humaine. Fait intéressant, plusieurs copies d'ADNc en tandem d'une molécule de type viroïde connue sous le nom de petit ARN de type viroïde Carnation (CarSV) sont intégrées dans le génome d'ADN d'un pararétrovirus végétal, le virus à anneau gravé Carnation, et, via les copies intégrées de ce virus, ont ont fait leur chemin dans les génomes des plantes d'œillets (37-39), satisfaisant le critère d'un facteur codé par le génome. Contrairement à la plupart des viroïdes authentiques, ces molécules de type viroïde nécessitent l'assistance d'un virus auxiliaire pour assurer leur reproduction et leur transmission entre les hôtes.

Le HHR est composé d'un noyau catalytique de nucléotides conservés flanqué de trois hélices, dont deux sont impliquées dans des interactions tertiaires essentielles qui facilitent l'auto-catalyse du squelette phosphodiester (40). Ces dernières années, un nombre croissant d'ARN circulaires non codants, dont la taille varie entre 100 et 1 000 nucléotides, ont été rapportés chez les plantes et les animaux. Tous ces éléments génétiques contiennent des HHR fonctionnels auto-clivants et ont été appelés « rétrozymes » et suggérés évolué à partir de rétroéléments de type Penelope qui abritent également des HHR (34, 48).

Il a été établi il y a longtemps que « les prions ne sont pas des viroïdes », dans le sens spécifique qu'il n'y a pas de petit ARN de type viroïde associé à la fraction protéique qui transmet l'EST, et que diverses expériences d'inactivation avec des prions infectieux de mammifères suggèrent le schéma de sensibilité typique d'une protéine, pas de l'ARN viroïde (4). Cependant, si la définition du prion est étendue aux éléments génétiques constitués d'ARN, il devient évident que certains viroïdes réels de la famille Avsunviroidae et des molécules de type viroïde contenant HHR présentent ou peuvent être conçus pour présenter plusieurs caractéristiques de type prion.

Au cours du cycle de réplication des viroïdes HHR, le clivage transforme les multimères d'ARN non transmissibles de l'ARN à brin génomique en l'entité infectieuse, l'ARN circulaire de longueur unitaire, satisfaisant ainsi l'exigence de la conversion automédicale de la forme bénigne en prion. Les HHR viroïdes de type sauvage sont inactifs lorsqu'ils sont dans des monomères, mais des dérivés synthétiques des ribozymes en tête de marteau qui sont capables de cliver en trans, généralement à un taux réduit, ont été obtenus (41-43, 48).

Un système constitué d'un concatémère génomiquement intégré d'un ADNc de type viroïde, conçu pour être exprimé de manière inductible mais, comme dans le cas de CarSV, incapable de se répliquer de manière autonome, contribuerait grandement à satisfaire une définition d'ARN prion (tableau 1). Un tel système, bien que dérivé d'un viroïde, ne nécessiterait pas de réplication d'ARN pour l'infectivité et le comportement de type prion - la transcription du gène intégré dans le génome de l'hôte suffira, tout comme dans le cas des protéines prions. Pour conférer encore plus de propriétés de prions à un ARN de type CarSV, ses taux relatifs de clivage en cis et en trans devraient être inversés, de sorte qu'un transcrit multimère non infectieux ne soit transformé en formes de longueur unitaire en cis que rarement, mais le le viroïde mature se scinderait en trans plus efficacement (Fig. 1). Dans une telle conception, la propriété prion de l'ensemble du système serait maintenue par un élément d'ARN contenant des HHR qui se propage en coupant les formes d'ARN multimères bénignes que la cellule produit en transcrivant les concatémères intégrés. longueur des ARN de type viroïde. Il est probable que les connaissances sur les RHS codées par des viroïdes soient déjà suffisantes pour concevoir une telle construction, qui pourrait servir d'autre modèle d'un prion à ARN in vivo.

Petits piARN produits par le mécanisme du ping-pong.

La voie de l'ARN interagissant avec PIWI (piARN) est un système de silençage génique censé protéger les cellules germinales animales des effets délétères de l'activité des éléments transposables (ET). Des expériences sur la mouche des fruits ont montré que le développement des gamètes dépend de l'expression d'une fraction spécifique de petits ARN (23 à 30 nucléotides), qui sont complémentaires des éléments transposables et de certaines autres répétitions du génome. De tels petits ARN se trouvent également dans les tissus reproducteurs des animaux vertébrés, et dans toutes les espèces, ils sont associés aux membres d'un clade particulier des protéines Argonaute, la famille PIWI, dont le nom piARN est dérivé (44). Plusieurs piARN sont codés génomiquement, généralement par des clusters de piARN, qui sont les loci de copies supprimées ou imbriquées de transposons d'ADN qui ont perdu la capacité de transposer. La transcription de l'un ou des deux brins d'ADN dans ces clusters produit des précurseurs de piARN, qui sont liés par une cascade de facteurs de liaison à l'ARN et de compartimentation de l'ARN, puis transformés en piARN «primaires» matures par au moins deux RNases. Les piARN primaires s'associent à trois protéines du clade PIWI et, fait intéressant, les séquences liées aux protéines du clade PIWI de la mouche des fruits Piwi et Aubergine d'une part et à la protéine Ago3 d'autre part présentent un biais d'orientation, différentes séquences terminales et 10 chevauchement de nucléotides (44, 45). Ces observations et d'autres ont conduit à l'idée du modèle de ping-pong, dans lequel les piARN dérivés des transcrits d'un brin d'ADN aident à la formation de piARN complémentaires qui se chevauchent, qui sont produits à partir des transcrits codés par un autre brin. Étant donné que les clusters de piARN sont dérivés des TE défectueux, les transcrits complets des TE non défectueux sont également ciblés, et l'amplification ping-pong génère simultanément plus de piARN et fait taire les TE cibles en inactivant leurs transcrits (ainsi que par d'autres mécanismes , examinés à la référence 45, qui ne sont pas pris en compte ici).

Si nous étendons un peu plus le cadre de l'ARN prion que dans les trois exemples précédents, le système de production de piARN peut révéler certaines caractéristiques communes avec les prions. De ce point de vue, les longs transcrits précurseurs des loci piRNA primaires peuvent être considérés comme la forme inactive du prion, le traitement de l'ARN étant autorisé dans le cadre du mode de vie du prion, le piRNA serait la forme active d'un prion bénéfique pour la cellule ( Tableau 1 et Fig. 1). Les piARN primaires induisent la production de plus de copies d'eux-mêmes, les piARN secondaires amplifiés peuvent être transmis entre les cellules et, au moins chez le nématode Caenorhabditis elegans, entre les générations (46).

Ici, nous avons examiné la plausibilité d'élargir la définition d'un prion au-delà de ce qui a été fait auparavant, pour inclure les agents à ARN inductibles et transmissibles qui peuvent se convertir autocatalytiquement de la forme inactive à la forme active. Nous avons montré que plusieurs classes d'ARN conçues ou naturelles sont proches de satisfaire une telle définition. On pourrait ne pas être d'accord avec l'appropriation du terme « prion » à quelque chose qui n'est pas constitué de protéines (notez cependant que « prion » en tant qu'acronyme d'« agent infectieux protéinique » est lui-même mal formé – voir la discussion à la référence 47). Nonobstant les préoccupations linguistiques, nous pensons que l'ajout d'une nouvelle dimension au concept de prion permet d'évaluer la robustesse du concept lui-même, ainsi que son applicabilité à divers phénomènes en biologie moléculaire. De plus, l'analyse présentée ci-dessus suggère immédiatement plusieurs nouvelles modalités aux propriétés intéressantes, qui peuvent être construites et testées par des biologistes synthétiques.

BRAS. est directeur de programme à la National Science Foundation (NSF), une agence du gouvernement des États-Unis, son travail a été soutenu par les programmes indépendants de recherche/développement et de développement professionnel à long terme de la NSF, mais les déclarations et opinions exprimées ici sont faites à titre personnel. capacité et ne constituent pas l'approbation de la NSF ou du gouvernement des États-Unis. S.F.E. a été soutenu par les subventions BFU2015-65037-P (Espagne Agencia Estatal de Investigación-FEDER) et PROMETEOII / 2014/012 (Generalitat Valenciana).

Ceci est une œuvre du gouvernement américain et n'est pas soumis à la protection du droit d'auteur aux États-Unis.

Arcady R. Mushegian, Santiago F. Elena, Michael J. Imperiale, (éditeur dans la société américaine de microbiologie) / DOI : 10.1128 / mSphere.00520-20

Quelle est la ligne de fond?

Aucune des injections d'ARNm disponibles dans le commerce n'est pure dans l'ARNm fabriqué synthétiquement et n'initie dans les ribosomes de la cellule hôte des protéines de pointe COVID-19 pures. La plupart de ces 30 % de molécules d'ARNm à moitié rompues non identifiées donneront lieu à la fabrication de structures protéiques anormales et 100 % étrangères, y compris des prions.

Chez les animaux et les humains, il faut quelques années pour que les prions développent la maladie clinique car ils provoquent généralement une maladie sur la base d'une inflammation chronique et dégénérative,

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Comparaison des formes multimériques plus et moins des viroïdes et des virusoïdes

Afin d'étudier le mécanisme de réplication des viroïdes et des virusoïdes, nous avons comparé les intermédiaires de réplication de trois membres de chaque groupe dans des extraits d'acide nucléique de plantes infectées. Les viroïdes étaient le viroïde sunblotch de l'avocat (ASBV), le viroïde exocortis des agrumes (CEV) et le viroïde cadang cadang de la noix de coco (CCCV). Les virusoïdes provenaient du virus de la marbrure du tabac (VTMoV), du virus de la marbrure du solanum nodiflorum (SNMV) et du virus de la strie transitoire de la luzerne (LTSV). L'analyse des intermédiaires a été effectuée par la technique d'hybridation de Northern avec des sondes d'ADN et d'ARN simple brin préparées à partir de clones d'ADN recombinant. Les résultats obtenus sont discutés en termes de modèles actuels de réplication viroïde et virusoïde.

Les espèces d'ARN plus consistaient en une série oligomère jusqu'aux décamères basée sur l'unité de viroïde ou de virusoïde de pleine longueur, qui était toujours le composant principal, à l'exception du CEV où seules les espèces monomères et dimères étaient trouvées. Dans le cas de l'ASBV et des virusoïdes du VTMoV et du SNMV, une série multimérique mineure de composants (bandes X) a été superposée à la série oligomérique principale.

Les espèces moins complémentaires se sont avérées plus difficiles à détecter et à caractériser, chaque viroïde et virusoïde présentant un modèle unique d'hybridation Northern. Cependant, ils avaient tous des espèces plus grandes que l'unité de longueur moins. De plus, des espèces moins analogues aux bandes X plus ont été trouvées dans l'ASBV et le CEV. Les difficultés expérimentales rencontrées dans ce travail sont discutées en termes de problème de détection des espèces moins par analyse Northern en présence d'un excès d'espèces plus complémentaires.


6.4 : Viroïdes, Virusoïdes et Prions - Biologie

L'algorithme est appliqué à trois exemples. L'élément REV-responsive du VIH, dont la structure est bien connue dans la littérature, a été choisi pour tester l'algorithme. Le deuxième exemple est le segment terminal 3' des ARN génomiques simple brin des virus de la mosaïque du concombre. Une structure similaire à celle du virus de la mosaïque du brome apparenté était attendue et confirmée. Le troisième exemple est l'ARNm de la protéine prion provenant de différents organismes dont la structure de cet ARNm n'est pas connue. Par application de l'algorithme, des épingles à cheveux hautement conservées ont été trouvées dans l'ARNm de la protéine prion. introduction

Abréviations utilisées : pb, paire de bases nt, nucléotides ssRNA, ARN simple brin ORF, cadre de lecture ouvert UTR, région non traduite

La PrP est le principal composant des prions (pour une revue, voir Prusiner, 1994), qui provoquent plusieurs maladies neurodégénératives chez l'homme et l'animal, notamment la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) chez les bovins et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) chez l'homme. . Au cours de l'infection à prions, une isoforme anormale de PrP, dans le cas de la tremblante appelée PrP Sc , est produite à partir de l'isoforme cellulaire de PrP C , qui est codée par un gène chromosomique, par un processus inconnu. Malgré des études intensives, aucune différence entre les compositions chimiques de la PrP C et de la PrP Sc n'a pu être trouvée (Stahl et al., 1993). Ainsi, un simple changement conformationnel comme origine de la transformation de PrP C en PrP Sc est un modèle attractif (pour une revue voir Prusiner, 1994). Il se pourrait que des éléments structuraux putatifs dans l'ARNm de la PrP influencent la cinétique de repliement séquentiel de la protéine pendant la traduction, et que le processus d'infection agisse via ces éléments structuraux. Une structure potentielle de stemloop dans un ARNm de PrP, c'est-à-dire celui de l'homme, a été discutée (Wills & Hughes, 1990).

Si, cependant, les éléments structurels de l'ARNm de la PrP sont considérés comme fonctionnellement pertinents pour le développement de toutes les maladies à prions, cette caractéristique doit être trouvée dans toutes les espèces sensibles à cette classe de maladies. Par conséquent, le nouvel algorithme sera appliqué pour vérifier l'ARNm de PrP pour les structures secondaires conservées au cours de l'évolution.

Prédiction des éléments structuraux dans l'ARNm de la protéine prion

De la banque de données EMBL, 23 séquences d'ARNm PrP des espèces suivantes étaient disponibles : trois rongeurs (souris, hamster, rat), deux ruminants (bovins, moutons), l'humain et 17 primates non humains constitués de quatre singes (gorille, chimpanzé, gibbon, orang-outan), sept singes de l'ancien monde (colobe, presbytis, babouin, mandrill, macaque rhésus, Macaca arctoides, singe vert d'Afrique) et six singes du nouveau monde (araignée, écureuil, capucin, aotes , ouistiti, titi). Les calculs des structures secondaires individuelles de ces molécules avec les programmes RNAfold et LinAll ont révélé que les éléments thermodynamiquement stables de la structure secondaire sont situés principalement dans la région 5', y compris l'ORF. En revanche, l'UTR 3' à plus faible teneur en G + C (41 % G + C contre 53 % G + C dans l'ORF de la séquence de hamster) est majoritairement simple brin. À titre d'exemples, les structures secondaires calculées des ARNm de PrP humaine et de hamster sont illustrées à la figure 5.

L'alignement des 23 séquences avec CLUSTAL V (Higgins & Sharp, 1988 Higgins, 1994) a montré une homologie considérable dans un fragment de 1100 nt (séquences individuelles commençant entre nt -42 et -10 et se terminant à nt 788 à 1039 numérotation par rapport au début de l'ORF). Ces fragments qui contiennent l'ORF ont été choisis pour d'autres études. Ils ont une longueur de 735 à 795 nt et ont montré un haut degré d'homologie (74 à 97%). Les distributions de structure secondaire des fragments individuels ont été calculées avec un repliement de l'ARN à 50 °C. Avec l'alignement mentionné ci-dessus, la matrice de probabilité de paire de bases consensuelle a été calculée et est présentée sous forme de dot plot sur la figure 6.

Étonnamment, le dot plot montre que les ARNm de PrP contiennent des éléments structuraux conservés à seulement très peu de positions malgré le degré élevé de conservation des séquences et le degré élevé d'appariement de bases comme prévu pour les ARNm de PrP individuels (Figure 5). À partir de ce dot plot, nous avons identifié comme candidats des éléments structurels conservés cinq épingles à cheveux (HP A à E), leur occurrence dans les différents organismes est répertoriée dans le tableau 1. Seul HP C est présent dans toutes les séquences et montre une forte probabilité d'appariement de bases dans la plupart des séquences. En raison des échanges de nucléotides, la structure détaillée de la tige HP C diffère entre les groupes d'espèces (figure 7), il existe cependant une tendance à préserver ou à restaurer toutes les paires de bases. En particulier, la boucle de HP C est hautement conservée et a la séquence 5'-ACCHCA-3' avec H étant une pyrimidine, sauf dans les séquences capucin et ouistiti. HP C se situe aux nt 140 à 165 (nt 149 à 174 pour les ruminants) par rapport au début de l'ORF. Au niveau des acides aminés, le triplet 5'-CCH-3' de la boucle HP C représente le premier acide aminé de la région octarepeat, qui se compose de cinq répétitions en tandem presque parfaites de huit acides aminés. Figure 5. Dessins schématiques de la structure secondaire optimale de l'ARNm PrP humain (à gauche) et de hamster (à droite), tel que prédit par le repliement de l'ARN à 50 °C.

Figure 6. Consensus dot plot de 23 fragments d'ARNm de PrP, y compris l'ORF. Les tracés de points individuels de paires de bases ont été calculés avec un repliement de l'ARN à 50 °C et superposés selon l'alignement produit par CLUSTAL. La taille des points est proportionnelle à la puissance cubique de la probabilité de paire de bases (a = 3, b = 1), ainsi les hélices de faible probabilité sont supprimées. Les zones hachurées montrent les lacunes dans l'alignement avec l'augmentation des lacunes d'obscurité sont présentes dans un nombre croissant de séquences. Les épingles à cheveux marquées HP A à E ont une forte probabilité d'appariement de bases et sont conservées.

Tableau 1. Comparaison des probabilités individuelles d'appariement des bases de cinq épingles à cheveux (HP A à E) conservées dans l'ARNm PrP Espèce HP Rongeurs Bovins, moutons Homme, singes Singes OW Singes NW A +++ - - +(-)a +(- )b B ++ +++ +(++)a ++ - (+)a C +++(++)a + +++(++)a +++ +++(++)b D - ++ +++ +++ +++(++)a E ++(+)a - +++ +++ +++(++)a Les épingles à cheveux sont présentes avec une probabilité d'appariement des bases d'au moins 0,8 (+++), compris entre 0,03 et 0,8 (++), 0,001 et 0,03 (+) et inférieur à 0,001 (-).a Une deuxième valeur entre parenthèses représente une espèce qui diffère du reste du groupe. b Une deuxième valeur entre parenthèses représente deux espèces qui diffèrent du reste du groupe.

Figure 7. Schémas de l'épingle à cheveux C des ARNm de PrP :

Selon l'hypothèse du prion largement acceptée (Prusiner, 1982), la formation de l'isoforme PrP Sc à partir de la forme cellulaire PrP C est l'événement de base de l'infectiosité et de la pathologie du prion. Le mécanisme moléculaire de la formation de PrP Sc n'est pas connu. Il n'y a aucune preuve de l'existence d'un acide nucléique spécifique essentiel pour l'infectiosité des prions (pour une revue, voir Riesner, 1991 Kellings et al., 1992), et aucune différence chimique entre les deux isoformes n'a pu être trouvée (Stahl et al., 1993) . Ainsi, il a été suggéré que les deux isoformes de PrP ne diffèrent que par la conformation des protéines (pour une revue, voir Prusiner, 1994). Bien que les différences mesurables de conformation entre PrP C et PrP Sc soient générées dans un processus post-traductionnel lent, la possibilité n'a jamais été exclue que le noyau d'une telle transition, qui pourrait comprendre seulement quelques molécules de PrP, ait déjà été formé au cours de la processus de traduction et que la structure de l'ARNm de la PrP pourrait avoir une influence sur la formation de la structure des protéines.

En particulier, une conservation des motifs structuraux parmi les ARNm de PrP d'espèces sensibles peut indiquer une fonction biologique potentielle pour ces motifs. Même si la structure de l'ARNm de la PrP n'était pas impliquée dans le mécanisme d'infection ou la pathogenèse des prions, elle pourrait jouer un rôle dans la régulation de l'expression de la PrP C. Dans les deux cas, ce problème nous a semblé attrayant pour l'application du nouvel algorithme. Les repliements d'énergie minimale des ARNm de PrP individuels ont révélé un degré élevé de formation de structure à l'intérieur de l'ORF et un 3'UTR beaucoup moins structuré en raison de la teneur plus élevée en A + U. Contrairement au degré élevé de structure secondaire dans les séquences d'ARNm individuelles et au degré élevé d'homologie de séquence, seuls quelques éléments structuraux se sont avérés être conservés dans l'ensemble des ARNm de PrP. Cette caractéristique apparaît remarquable si les propriétés de l'ARNm de la PrP sont comparées à celles de l'ARN du CMV.

Bien que l'homologie de séquence de tous les ARN de CMV n'était que de 72 (213) %, une structure globale hautement conservée n'a pu être dérivée, rien de comparable n'a été trouvé dans l'ARNm de PrP malgré 86(26) % d'homologie dans l'ORF. Par conséquent, nous devons conclure qu'une structure détaillée d'ARNm de PrP comme celles illustrées sur la figure 5 n'a pas d'importance biologique, et seules les structures en épingle à cheveux conservées au cours de l'évolution (HP A à E) doivent être prises en compte. Trois d'entre eux (HP A à C) sont situés dans l'ORF dans un cluster 5' de la région octarépétée, et deux (HP D et E) sont plus en aval près du codon d'arrêt.

Dans des études antérieures sur la séquence d'ARNm de la PrP humaine (Wills & Hughes, 1990 Wills, 1992), il a été proposé que la région octarepeat contienne des éléments structuraux potentiellement pertinents pour le développement de maladies à prions, et la liaison de protéines cellulaires à cette région a été rapportée ( Schröder et al., 1994). Dans le contexte de la conservation évolutive, ces structures n'ont pas pu être confirmées. Par conséquent, il est peu probable que ces éléments agissent comme des cibles structurelles au niveau de l'ARN. En étudiant la conservation de la structure secondaire de l'ARN à l'intérieur de la région codante de l'ARNm, il faut prendre en compte l'influence de la conservation des acides aminés. Un motif structurel d'ARNm conservé est-il une simple coïncidence d'utilisation de codons pour la séquence d'acides aminés ? Cela pourrait être testé soit en recherchant des échanges de bases compensatoires dans les régions souches, soit en comparant l'utilisation générale des codons d'un ARNm avec les codons utilisés dans l'élément structurel.

Tout en conservant la séquence d'acides aminés, les échanges de bases compensatoires dans un élément structurel ne sont possibles que si certaines paires de bases sont formées entre les positions d'oscillation des codons. Ce n'est pas le cas avec HP C (voir symboles sur la figure 7). Une enquête sur l'utilisation des codons dans HP C a révélé que dans la partie 5' de la tige, les codons communs sont principalement utilisés. En revanche, la partie 3' de la tige, qui contient trois codons glycine, utilise GGU dans 70% de tous les codons bien que ce codon soit généralement utilisé en dessous de 30%. De plus, il existe une pression de sélection évidente pour la base d'oscillation dans le premier codon proline de la boucle. Il est codé par CCA dans les 23 séquences malgré environ 20 % d'utilisation de codons, alors que dans la proline adjacente CCU, CCC et CCA sont utilisés. Par conséquent, nous concluons que les structures d'acide nucléique conservées dans l'ORF ne sont pas une coïncidence de l'utilisation des codons mais sont un produit de sélection pour une structure d'acide nucléique.

Parmi les cinq épingles à cheveux conservées, HP C est présent avec une forte probabilité d'appariement des bases dans la plupart des séquences étudiées. Contrairement à la légère variabilité de la tige HP C, sa région de boucle est formée par la séquence hautement conservée 5'-AC-CHCA-3'. Ainsi, la tige de HP C pourrait être responsable uniquement de l'exposition de la région de boucle conservée de la structure moléculaire globale, comme cela a été suggéré pour la tige 1 de RRE (voir ci-dessus). La boucle peut servir d'élément cible essentiel pour la liaison aux protéines cellulaires ou même à l'isoforme infectieuse de la PrP. Une autre fonction potentielle de HP C (et des autres épingles à cheveux conservées) au cours du développement de maladies à prions et de la formation de PrP Sc infectieuse pourrait être corrélée à l'influence générale de la structure secondaire de l'ARNm sur la conformation des protéines.

Le repliement in vivo d'une chaîne polypeptidique dans sa structure tridimensionnelle native est un processus séquentiel (pour une revue, voir Jaenicke, 1993). Il a été avancé que la conformation de certaines protéines dépend de la vitesse et de la cinétique de la traduction, qui est influencée par la présence et la stabilité des éléments structurels de l'ARNm traduit (Purvis et al., 1987). L'initiation de la traduction est plus sensible aux structures proches du site d'entrée des ribosomes (Kozak, 1989), mais également des structures situées plus loin en 3' dans la région codante réduisent encore l'efficacité de la traduction (Liebhaber et al., 1992). Une modulation du repliement des protéines par des pauses traductionnelles résultant de la structure secondaire de l'ARNm et de l'utilisation des codons a été proposée pour la protéine d'enveloppe MS2 d'Escherichia coli (Guisez et al., 1993). Les exemples mentionnés dans la littérature suggèrent que les éléments de structure secondaire conservés dans L'ARNm de la PrP pourrait bien affecter la traduction et donc la conformation de la PrP.

Les références

Edité par R. Huber (Reçu le 5 septembre 1995 reçu sous forme révisée le 26 février 1996 accepté le 4 mars 1996)
Le matériel supplémentaire pour cet article, comprenant une figure, est disponible sur JMB Online.


Types de maladies à prions

1. Maladies à prions chez l'homme

  • Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
    • On l'appelle également encéphalopathie spongiforme subaiguë ou trouble neurocognitif dû à la maladie à prions.
    • La MCJ est une maladie cérébrale dégénérative mortelle et a été découverte pour la première fois en 1920.
    • Les symptômes de cette maladie comprennent des problèmes de mémoire, des changements de comportement, une mauvaise coordination, des troubles visuels, la démence, des mouvements involontaires, la cécité, la faiblesse et le coma.
    • Dans la plupart des cas, cette maladie survient spontanément et dans quelques cas, elle est héritée des parents d'une personne.
    • La MCJ n'a pas de traitement.
    • La plupart des cas, cette maladie affecte les personnes de plus de 60 ans.
    • Cette maladie est classée comme l'encéphalopathie spongiforme transmissible.
    • La MCJ peut être transmise par les produits du cerveau humain contaminés récoltés, les greffes cornéennes, les greffes durales ou les implants d'électrodes et l'hormone de croissance humaine.
    • Il existe trois types de MCJ tels que Sporadique (sMCJ), cela se produit en raison du mauvais repliement spontané de la protéine prion.Familiale (fMCJ), se produit par mutation héréditaire dans le gène de la protéine prion. MCJ acquis, cela peut se produire par contact direct avec les tissus contaminés d'une personne infectée.
    • Le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker a été signalé pour la première fois en 1936.
    • Il s'agit d'une maladie neurodégénérative rare, généralement familiale, mortelle.
    • Cette maladie ne touche que les patients de 20 à 60 ans.
    • Elle est classée parmi les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST).
    • Les symptômes comprennent une ataxie progressive, des signes pyramidaux et même une démence à l'âge adulte.
    • Il s'agit d'un trouble rare qui entraîne des troubles du sommeil et qui s'aggrave avec le temps.
    • D'autres symptômes de cette maladie sont des problèmes d'élocution, des problèmes de coordination, la démence et la mort.
    • Elle se produit par la mutation du gène codant pour la protéine PrPC.
    • Il existe deux formes de cette maladie telles que insomnie fatale familiale (FFI), qui est autosomique dominante et insomnie mortelle sporadique (ISF) qui est due à une mutation héréditaire.
    • Cela peut être diagnostiqué par une étude du sommeil et un PET scan.
    • C'est une maladie neurodégénérative très rare, incurable et mortelle.
    • Ce trouble se rencontre chez les Foré de Papouasie-Nouvelle-Guinée.
    • Il s'agit d'une encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
    • Les symptômes comprennent une ataxie cérébelleuse progressive ou une perte de coordination et de contrôle des mouvements musculaires.
    • Le terme kuru est un mot antérieur kuria ou guria (« secouer »). Kúru lui-même signifie "trembler".
    • Cette maladie est aussi appelée « maladie du rire ».
    • Cette maladie est également connue sous le nom de prionopathie sensible aux protéases.
    • Cette maladie survient chez seulement 2 ou 3 personnes sur 100 millions.
    • Les symptômes sont des troubles de la parole (aphasie et/ou dysarthrie) et un déclin cognitif et moteur progressif (démence, ataxie, parkinsonisme, psychose, aphasie et troubles de l'humeur).
    • Cette maladie n'affecte que les personnes de plus de 70 ans.

    Les autres maladies comprennent l'encéphalopathie spongiforme familiale, la maladie iatrogène de Creutzfeldt-Jakob (iMCJ), la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), la maladie familiale de Creutzfeldt-Jakob (fMCJ), la maladie sporadique de Creutzfeldt-Jakob (sMCJ).

    2. Maladies à prions chez les animaux

    • tremblante
      • C'est une maladie dégénérative mortelle qui affecte le système nerveux des moutons et des chèvres.
      • Il s'agit d'une encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
      • Cette maladie n'est pas transmissible à l'homme.
      • Les symptômes de cette maladie comprennent des claquements de lèvres, des démarches altérées, un effondrement convulsif et un grattage compulsif de leurs toisons contre les rochers, les arbres ou les clôtures.
      • Le moyen le plus efficace de prévenir la transmission de la tremblante est de mettre en quarantaine et de tuer les personnes touchées.
      • Cette maladie est également connue sous le nom de maladie de la vache folle.
      • C'est une maladie neurodégénérative du bétail.
      • Les symptômes de cette maladie comprennent un comportement anormal, des difficultés à marcher et une perte de poids.
      • Le temps d'incubation de cette maladie est de quatre à cinq ans.
      • Cette maladie peut être transmise aux humains sous la forme d'une variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) en consommant des aliments contaminés.
      • Elle est également connue sous le nom de maladie du chameau fou et similaire à la maladie de la vache folle.
      • Cette maladie affecte les chameaux.
      • Elle est également connue sous le nom de maladie du cerf zombie et est une encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
      • Cette maladie affecte le cerf mulet, le cerf de Virginie, le cerf élaphe, le cerf sika, le wapiti, le caribou et l'orignal.
      • Les symptômes de ces maladies comprennent une perte de poids chronique et des signes cliniques compatibles avec des lésions cérébrales, aggravées avec le temps, entraînant toujours la mort.
      • Cette maladie peut être transmise en consommant le cerveau, la moelle épinière, les yeux, la rate, les amygdales, les ganglions lymphatiques d'animaux infectés.

      D'autres maladies comprennent l'encéphalopathie spongiforme (inconnue si transmissible) affecte l'autruche. L'encéphalopathie des ongulés exotiques (EUE) affecte Nyala, Oryx, Grand Koudou. L'encéphalopathie spongiforme féline (ESF) affecte les chats. L'encéphalopathie transmissible du vison (ETM) affecte le vison.


      6.4 : Viroïdes, Virusoïdes et Prions - Biologie

      Les viroïdes sont des ARN circulaires, simple brin, non codants, capables d'infecter certaines plantes. Étant donné que les viroïdes ne codent pour aucun peptide ou protéine, ils doivent utiliser les protéines de l'hôte pour la plupart des fonctions biologiques telles que la réplication, la transformation ou le transport. Par conséquent, les viroïdes peuvent être considérés comme des parasites minimes de la machinerie hôte. Pour ce faire, les viroïdes doivent présenter à la machinerie hôte les signaux appropriés qui doivent être basés soit sur la séquence, soit sur la structure de l'ARN viroïde.

      Le viroïde du tubercule en fuseau de la pomme de terre (PSTVd) est le membre type de la famille des viroïdes des Pospiviroidés. Le cycle de réplication du PSTVd ​​est un mécanisme de "cercle roulant" asymétrique (voir figure à gauche). Dans des conditions natives, le viroïde circulaire mature à brins (+) a une structure secondaire en forme de tige constituée de courtes hélices et de boucles (en haut sur la figure). Cette structure le rend partiellement résistant aux nucléases. L'ARN (+) monocaténaire circulaire est transcrit par l'ARN polymérase II dépendante de l'ADN (polII) de la plante hôte en un brin (-) oligomère (à droite sur la figure). Au cours de la transcription, le (-)-ARN se replie en une conformation thermodynamiquement métastable contenant l'épingle à cheveux II (HPII), ce qui est essentiel pour la transcription des oligomères à brins (-) par polII en brins oligomères (+) (en bas sur la figure). Les (+)-oligomères --- les extrémités 5' et 3' sont marquées en bleu sur la figure --- sont traitées par des enzymes hôtes au niveau d'un élément structurel unique, qui contient des tétraboucles thermodynamiquement extra-stables (tl) et un G : Paire de bases U (flèche rouge), aux monomères et ligaturée aux cercles.

      On pense que le PSTVd ​​mature est responsable du transport intracellulaire et systémique. Les souches PSTVd ​​différant dans la partie gauche de la structure secondaire en forme de bâtonnet (région modulant la pathogénicité PM) par seulement quelques mutations produisent des symptômes chez l'hôte allant de légers à "létal". La figure montre des plants de tomates d'âge et de durée d'infection par le PSTVd ​​identiques : le premier est non inoculé (faux), les autres sont inoculés avec un symptôme léger (QFA), intermédiaire et fort (AS1) produisant une souche PSTVd. Outre l'habitus rabougri standard des plants de tomates infectés par le PSTVd, le PSTVd-AS1 présente des symptômes allant jusqu'à la nécrose de la tige et des feuilles.

      Le mécanisme moléculaire de la pathogenèse induite par les viroïdes n'est pas clarifié jusqu'à présent. Un modèle récent de pathogénicité favorise l'hypothèse que les viroïdes sont à l'origine de la production de "silencing" ou de microARN (siARN ou miARN d'une longueur de 21 à 24 nt). Ceux-ci sont capables d'interagir dans la régulation génique de l'hôte, par exemple par silençage génique post-transcriptionnel (PTGS).

      L'analyse des siARN induits par le PSTVd ​​et leur lien avec la pathogénicité est actuellement financée par une subvention commune de la Fondation Alexander von Humboldt à G. Steger et J. Matoušek (Centre de biologie, Académie des sciences de la République tchèque) et du Graduate L'école E-Norm dans le projet "Viroid evolution and viroid-induite pathogenèse réseaux dans les plantes hôtes". G. Steger et J. Matoušek ont ​​organisé la "Conférence internationale sur les viroïdes et les ARN de type viroïde" (2015).


      Maladies à prions identifiées

      Vous trouverez ci-dessous les maladies à prions identifiées à ce jour. Le CDC n'offre actuellement pas d'informations sur toutes les maladies à prions énumérées ci-dessous.

      La MCJ classique est une maladie à prion humaine. C'est une maladie neurodégénérative avec des caractéristiques cliniques et diagnostiques caractéristiques.

      La vMCJ a des caractéristiques cliniques et pathologiques différentes de la MCJ classique. Chaque maladie a également un profil génétique particulier du gène de la protéine prion.

      L'ESB, également connue sous le nom de maladie de la vache folle, est un trouble neurologique progressif du bétail qui résulte d'une infection par un agent transmissible inhabituel appelé prion.

      La MDC est une maladie à prions qui affecte les cerfs, les wapitis et les orignaux dans certaines régions d'Amérique du Nord, de Corée du Sud et de Norvège. En Amérique du Nord, il a été trouvé dans les populations de cerfs en liberté et en captivité.


      Voir la vidéo: replication of RNA virus (Juillet 2022).


Commentaires:

  1. Garth

    C'est difficile à dire.

  2. Leathan

    Bravo, l'imaginaire))))

  3. Tepiltzin

    Je pense que vous n'avez pas raison. Je suis sûr. Nous en discuterons. Écrivez dans PM.

  4. Fer

    Je suis désolé, mais je pense que vous vous trompez. Écrivez-moi en MP, nous discuterons.

  5. Zolokasa

    Je suis d'accord, une pensée utile

  6. Strang

    Avez-vous écrit cet article depuis longtemps?



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