Informations

11.5 : Cibles médicamenteuses sur les microorganismes procaryotes - Biologie

11.5 : Cibles médicamenteuses sur les microorganismes procaryotes - Biologie



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Objectifs d'apprentissage

  • Décrire les mécanismes d'action associés aux médicaments qui inhibent la biosynthèse de la paroi cellulaire, la synthèse des protéines, la fonction membranaire, la synthèse des acides nucléiques et la voie métabolique.

Une qualité importante pour un médicament antimicrobien est la toxicité sélective, ce qui signifie qu'il tue ou inhibe sélectivement la croissance des cibles microbiennes tout en causant peu ou pas de dommages à l'hôte. La plupart des médicaments antimicrobiens actuellement utilisés en clinique sont antibactériens car la cellule procaryote fournit une plus grande variété de cibles uniques pour la toxicité sélective, par rapport aux champignons, aux parasites et aux virus. Chaque classe de médicaments antibactériens a un mode d'action unique (la manière dont un médicament affecte les microbes au niveau cellulaire), et ceux-ci sont résumés dans la figure (PageIndex{1}) et le tableau (PageIndex{1} ).

Tableau (PageIndex{1}) : Médicaments antibactériens courants par mode d'action
Mode d'actionCibleClasse de médicament
Inhiber la biosynthèse de la paroi cellulaireProtéines liant la pénicilline-lactamines : pénicillines, céphalosporines, monobactames, carbapénèmes
Sous-unités de peptidoglycaneGlycopeptides
Transport de sous-unités de peptidoglycaneBacitracine
Inhiber la biosynthèse des protéinesSous-unité ribosomique 30SAminoglycosides, tétracyclines
Sous-unité ribosomique 50SMacrolides, lincosamides, chloramphénicol, oxazolidinones
Perturber les membranesLipopolysaccharide, membranes interne et externePolymyxine B, colistine, daptomycine
Inhiber la synthèse des acides nucléiquesARNRifamycine
ADNFluoroquinolones
AntimétabolitesEnzyme de synthèse de l'acide foliqueSulfonamides, triméthoprime
Enzyme de synthèse de l'acide mycoliqueHydrazide d'acide isonicotinique
Inhibiteur mycobactérien de l'adénosine triphosphate (ATP) synthaseATP synthase mycobactérienneDiarylquinoléine

Inhibiteurs de la biosynthèse de la paroi cellulaire

Plusieurs classes différentes d'antibactériens bloquent les étapes de la biosynthèse du peptidoglycane, rendant les cellules plus sensibles à la lyse osmotique (tableau (PageIndex{2})). Par conséquent, les antibactériens qui ciblent la biosynthèse de la paroi cellulaire sont bactéricides dans leur action. Parce que les cellules humaines ne fabriquent pas de peptidoglycane, ce mode d'action est un excellent exemple de toxicité sélective.

La pénicilline, le premier antibiotique découvert, est l'un des nombreux antibactériens d'une classe appelée β-lactames. Ce groupe de composés comprend les pénicillines, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes, et se caractérise par la présence d'un cycle β-lactame trouvé dans la structure centrale de la molécule de médicament (Figure (PageIndex{2})). Les antibactériens -lactame bloquent la réticulation des chaînes peptidiques lors de la biosynthèse de nouveaux peptidoglycanes dans la paroi cellulaire bactérienne. Ils sont capables de bloquer ce processus car la structure des β-lactames est similaire à la structure du composant sous-unité peptidoglycane reconnu par l'enzyme transpeptidase de réticulation, également connue sous le nom de protéine de liaison à la pénicilline (PBP). Bien que le cycle β-lactame doive rester inchangé pour que ces médicaments conservent leur activité antibactérienne, des modifications chimiques stratégiques des groupes R ont permis le développement d'une grande variété de médicaments β-lactamines semi-synthétiques avec une puissance accrue, un spectre d'activité élargi et une durée de vie plus longue. demi-vies pour un meilleur dosage, entre autres caractéristiques.

La pénicilline G et la pénicilline V sont des antibiotiques naturels des champignons et sont principalement actives contre les agents pathogènes bactériens gram-positifs et quelques agents pathogènes bactériens gram-négatifs tels que Pasteurella multocida. La figure (PageIndex{2}) résume le développement semi-synthétique de certaines des pénicillines. Ajout d'un groupe amino (-NH2) à la pénicilline G a créé les aminopénicillines (c'est-à-dire l'ampicilline et l'amoxicilline) qui ont un spectre d'activité accru contre davantage d'agents pathogènes à Gram négatif. De plus, l'ajout d'un groupe hydroxyle (-OH) à l'amoxicilline a augmenté la stabilité acide, ce qui permet une meilleure absorption orale. La méthicilline est une pénicilline semi-synthétique qui a été développée pour lutter contre la propagation des enzymes (pénicillinases) qui inactivaient les autres pénicillines. Le remplacement du groupe R de la pénicilline G par le groupe diméthoxyphényle plus volumineux a permis de protéger le cycle β-lactame de la destruction enzymatique par les pénicillinases, nous donnant ainsi la première pénicilline résistante à la pénicillinase.

Tout comme les pénicillines, les céphalosporines contiennent un cycle β-lactame (Figure (PageIndex{2})) et bloquent l'activité transpeptidase des protéines de liaison à la pénicilline. Cependant, l'anneau β-lactame des céphalosporines est fusionné à un anneau à six membres, plutôt qu'à l'anneau à cinq membres trouvé dans les pénicillines. Cette différence chimique confère aux céphalosporines une résistance accrue à l'inactivation enzymatique par les β-lactamases. Le médicament céphalosporine C a été isolé à l'origine du champignon Cephalosporium acremonium dans les années 1950 et a un spectre d'activité similaire à celui de la pénicilline contre les bactéries gram-positives, mais est actif contre plus de bactéries gram-négatives que la pénicilline. Une autre différence structurelle importante est que la céphalosporine C possède deux groupes R, contre un seul groupe R pour la pénicilline, ce qui permet une plus grande diversité dans les altérations chimiques et le développement des céphalosporines semi-synthétiques. La famille des céphalosporines semi-synthétiques est beaucoup plus vaste que les pénicillines, et ces médicaments ont été classés en générations en fonction principalement de leur spectre d'activité, allant des céphalosporines à spectre étroit de première génération aux céphalosporines à large spectre de quatrième génération. céphalosporines. Une nouvelle céphalosporine de cinquième génération a été développée, active contre les résistances à la méthicilline Staphylococcus aureus (SARM).

Les carbapénèmes et les monobactames ont également un noyau β-lactame dans le cadre de leur structure centrale, et ils inhibent l'activité transpeptidase des protéines de liaison à la pénicilline. Le seul monobactam utilisé en clinique est l'aztréonam. C'est un antibactérien à spectre étroit avec une activité uniquement contre les bactéries gram-négatives. En revanche, la famille des carbapénèmes comprend une variété de médicaments semi-synthétiques (imipénème, méropénème et doripénème) qui offrent une activité à très large spectre contre les agents pathogènes bactériens à Gram positif et à Gram négatif.

Le médicament vancomycine, membre d'une classe de composés appelés glycopeptides, a été découvert dans les années 1950 en tant qu'antibiotique naturel de l'actinomycète. Amycolatopsis orientalis. Semblable aux -lactames, la vancomycine inhibe la biosynthèse de la paroi cellulaire et est bactéricide. Cependant, contrairement aux -lactames, la structure de la vancomycine n'est pas similaire à celle des sous-unités de peptidoglycane de la paroi cellulaire et n'inactive pas directement les protéines de liaison à la pénicilline. Au contraire, la vancomycine est une très grosse molécule complexe qui se lie à l'extrémité de la chaîne peptidique des précurseurs de la paroi cellulaire, créant un blocage structurel qui empêche les sous-unités de la paroi cellulaire d'être incorporées dans la N-acétylglucosamine et l'acide N-acétylmuramique en croissance (NAM -NAG) squelette de la structure du peptidoglycane (transglycosylation). La vancomycine bloque également structurellement la transpeptidation. La vancomycine est bactéricide contre les bactéries pathogènes à Gram positif, mais elle n'est pas active contre les bactéries à Gram négatif en raison de son incapacité à pénétrer la membrane externe protectrice.

Le médicament bacitracine consiste en un groupe d'antibiotiques peptidiques de structure similaire, isolés à l'origine de Bacillus subtilis. La bacitracine bloque l'activité d'une molécule spécifique de la membrane cellulaire qui est responsable du mouvement des précurseurs du peptidoglycane du cytoplasme vers l'extérieur de la cellule, empêchant finalement leur incorporation dans la paroi cellulaire. La bacitracine est efficace contre un large éventail de bactéries, y compris les organismes à Gram positif trouvés sur la peau, tels que Staphylocoque et Streptocoque. Bien qu'elle puisse être administrée par voie orale ou intramusculaire dans certaines circonstances, la bacitracine s'est révélée néphrotoxique (endommageant les reins). Par conséquent, il est plus souvent associé à la néomycine et à la polymyxine dans des onguents topiques tels que Neosporin.

Tableau (PageIndex{2}) : Médicaments qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne
Mécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesNaturel ou semi-synthétiqueSpectre d'activité
Interagir directement avec les PBP et inhiber l'activité transpeptidasePénicillinesPénicilline G, pénicilline VNaturelSpectre étroit contre les bactéries gram-positives et quelques bactéries gram-négatives
Ampicilline, amoxicillineSemi-synthétiqueSpectre étroit contre les bactéries gram-positives mais avec un spectre gram-négatif accru
MéthicillineSemi-synthétiqueSpectre étroit contre les bactéries gram-positives uniquement, y compris les souches produisant de la pénicillinase
CéphalosporinesCéphalosporine CNaturelSpectre étroit similaire à la pénicilline mais avec un spectre gram-négatif accru
Céphalosporines de première générationSemi-synthétiqueSpectre étroit similaire à la céphalosporine C
Céphalosporines de deuxième générationSemi-synthétiqueSpectre étroit mais avec un spectre gram-négatif accru par rapport à la première génération
Céphalosporines de troisième et quatrième générationsSemi-synthétiqueLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris certains producteurs de -lactamases
Céphalosporines de cinquième générationSemi-synthétiqueLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris le SARM
MonobactamesAztréonamSemi-synthétiqueSpectre étroit contre les bactéries gram-négatives, y compris certains producteurs de -lactamases
CarbapénèmesImipénème, méropénème, doripénèmeSemi-synthétiqueSpectre le plus large des -lactames contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris de nombreux producteurs de β-lactamases
Grosses molécules qui se lient à la chaîne peptidique des sous-unités de peptidoglycane, bloquant la transglycosylation et la transpeptidationGlycopeptidesVancomycineNaturelSpectre étroit contre les bactéries gram-positives uniquement, y compris les souches multirésistantes
Bloquer le transport des sous-unités de peptidoglycane à travers la membrane cytoplasmiqueBacitracineBacitracineNaturelLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives

Exercice (PageIndex{1})

Décrire le mode d'action des -lactames.

Inhibiteurs de la biosynthèse des protéines

Les ribosomes cytoplasmiques trouvés dans les cellules animales (80S) sont structurellement distincts de ceux trouvés dans les cellules bactériennes (70S), faisant de la biosynthèse des protéines une bonne cible sélective pour les médicaments antibactériens. Plusieurs types d'inhibiteurs de la biosynthèse des protéines sont discutés dans cette section et sont résumés dans la figure (PageIndex{3}).

Inhibiteurs de la synthèse des protéines qui se lient à la sous-unité 30S

Les aminosides sont de gros médicaments antibactériens hautement polaires qui se lient à la sous-unité 30S des ribosomes bactériens, ce qui nuit à la capacité de relecture du complexe ribosomique. Cette déficience provoque des discordances entre les codons et les anticodons, entraînant la production de protéines avec des acides aminés incorrects et des protéines raccourcies qui s'insèrent dans la membrane cytoplasmique. La rupture de la membrane cytoplasmique par les protéines défectueuses tue les cellules bactériennes. Les aminosides, qui comprennent des médicaments tels que la streptomycine, la gentamicine, la néomycine et la kanamycine, sont de puissants antibactériens à large spectre. Cependant, il a été démontré que les aminosides sont néphrotoxiques (endommageant les reins), neurotoxiques (endommageant le système nerveux) et ototoxiques (endommageant l'oreille).

Une autre classe de composés antibactériens qui se lient à la sous-unité 30S sont les tétracyclines. Contrairement aux aminosides, ces médicaments sont bactériostatiques et inhibent la synthèse des protéines en bloquant l'association des ARNt avec le ribosome lors de la traduction. Les tétracyclines naturelles produites par diverses souches de Streptomyces ont été découvertes pour la première fois dans les années 1940, et plusieurs tétracyclines semi-synthétiques, dont la doxycycline et la tigécycline, ont également été produites. Bien que les tétracyclines couvrent un large spectre d'agents pathogènes bactériens, les effets secondaires qui peuvent limiter leur utilisation incluent la phototoxicité, la décoloration permanente des dents en développement et la toxicité hépatique à fortes doses ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Inhibiteurs de la synthèse des protéines qui se lient à la sous-unité 50S

Il existe plusieurs classes de médicaments antibactériens qui agissent en se liant à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens. Les médicaments antibactériens macrolides ont une structure cyclique large et complexe et font partie d'une classe plus large de métabolites secondaires produits naturellement appelés polycétides, composés complexes produits de manière progressive par l'ajout répété d'unités à deux carbones par un mécanisme similaire à celui utilisé pour synthèse des acides gras. Les macrolides sont des médicaments bactériostatiques à large spectre qui bloquent l'allongement des protéines en inhibant la formation de liaisons peptidiques entre des combinaisons spécifiques d'acides aminés. Le premier macrolide était l'érythromycine. Il a été isolé en 1952 de Streptomyces erythreus et empêche la translocation. Les macrolides semi-synthétiques comprennent l'azithromycine et la télithromycine. Par rapport à l'érythromycine, l'azithromycine a un spectre d'activité plus large, moins d'effets secondaires et une demi-vie significativement plus longue (1,5 heure pour l'érythromycine contre 68 heures pour l'azithromycine) qui permet une administration une fois par jour et un traitement court de 3 jours (c'est-à-dire la formulation Zpac) pour la plupart des infections. La télithromycine est le premier semi-synthétique de la classe connue sous le nom de cétolides. Bien que la télithromycine montre une puissance et une activité accrues contre les agents pathogènes résistants aux macrolides, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a limité son utilisation au traitement de la pneumonie communautaire et exige la plus forte étiquette « d'avertissement de boîte noire » pour le médicament en raison de son hépatotoxicité grave. .

Les lincosamides comprennent la lincomycine produite naturellement et la clindamycine semi-synthétique. Bien que structurellement distincts des macrolides, les lincosamides sont similaires dans leur mode d'action aux macrolides en se liant à la sous-unité ribosomique 50S et en empêchant la formation de liaisons peptidiques. Les lincosamides sont particulièrement actifs contre les infections streptococciques et staphylococciques.

Le médicament chloramphénicol représente encore une autre classe structurellement distincte d'antibactériens qui se lient également au ribosome 50S, inhibant la formation de liaisons peptidiques. Chloramphénicol, produit par Streptomyces venezuelae, a été découvert en 1947; en 1949, il est devenu le premier antibiotique à large spectre approuvé par la FDA. Bien qu'il s'agisse d'un antibiotique naturel, il est également facilement synthétisé et a été le premier médicament antibactérien produit synthétiquement en masse. En raison de sa production de masse, de sa couverture à large spectre et de sa capacité à pénétrer efficacement dans les tissus, le chloramphénicol a été historiquement utilisé pour traiter un large éventail d'infections, de la méningite à la fièvre typhoïde en passant par la conjonctivite. Malheureusement, des effets secondaires graves, tels que le syndrome du bébé gris mortel et la suppression de la production de moelle osseuse, ont limité son rôle clinique. Le chloramphénicol provoque également l'anémie de deux manières différentes. Un mécanisme implique le ciblage des ribosomes mitochondriaux dans les cellules souches hématopoïétiques, provoquant une suppression réversible et dose-dépendante de la production de cellules sanguines. Une fois le dosage du chloramphénicol arrêté, la production de cellules sanguines revient à la normale. Ce mécanisme met en évidence la similitude entre les ribosomes 70S des bactéries et les ribosomes 70S au sein de nos mitochondries. Le deuxième mécanisme de l'anémie est idiosyncratique (c'est-à-dire que le mécanisme n'est pas compris) et implique une perte létale irréversible de la production de cellules sanguines connue sous le nom d'anémie aplasique. Ce mécanisme d'anémie aplasique n'est pas dose-dépendant et peut se développer après l'arrêt du traitement. En raison de problèmes de toxicité, l'utilisation du chloramphénicol chez l'homme est maintenant rare aux États-Unis et se limite aux infections graves ne pouvant être traitées par des antibiotiques moins toxiques. Parce que ses effets secondaires sont beaucoup moins graves chez les animaux, il est utilisé en médecine vétérinaire.

Les oxazolidinones, y compris le linézolide, sont une nouvelle classe à large spectre d'inhibiteurs de synthèse de protéines synthétiques qui se lient à la sous-unité ribosomique 50S des bactéries gram-positives et gram-négatives. Cependant, leur mécanisme d'action semble quelque peu différent de celui des autres inhibiteurs de la synthèse des protéines liant les sous-unités 50S déjà discutés. Au lieu de cela, ils semblent interférer avec la formation du complexe d'initiation (association de la sous-unité 50S, de la sous-unité 30S et d'autres facteurs) pour la traduction, et ils empêchent la translocation de la protéine en croissance du site ribosomique A au site P. Le tableau (PageIndex{3}) résume les inhibiteurs de la synthèse des protéines.

Tableau (PageIndex{3}): Médicaments qui inhibent la synthèse des protéines bactériennes
Cible moléculaireMécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesBactériostatique ou bactéricideSpectre d'activité
sous-unité 30SProvoque des discordances entre les codons et les anticodons, conduisant à des protéines défectueuses qui s'insèrent dans et perturbent la membrane cytoplasmiqueAminoglycosidesStreptomycine, gentamicine, néomycine, kanamycineBactéricideLarge spectre
Bloque l'association des ARNt avec le ribosomeTétracyclinesTétracycline, doxycycline, tigécyclineBactériostatiqueLarge spectre
sous-unité 50SBloque la formation de liaisons peptidiques entre les acides aminésMacrolidesÉrythromycine, azithromycine, télithromycineBactériostatiqueLarge spectre
Lincosamides

Lincomycine,

clindamycine

Bactériostatique

Spectre étroit

Large spectre

N'est pas applicableChloramphénicolBactériostatiqueLarge spectre
Interfère avec la formation du complexe d'initiation entre les sous-unités 50S et 30S et d'autres facteurs.OxazolidinonesLinézolideBactériostatiqueLarge spectre

Exercice (PageIndex{2})

Comparez et contrastez les différents types d'inhibiteurs de la synthèse des protéines.

Inhibiteurs de la fonction membranaire

Un petit groupe d'antibactériens cible la membrane bactérienne comme mode d'action (tableau (PageIndex{4})). Les polymyxines sont des antibiotiques polypeptidiques naturels qui ont été découverts pour la première fois en 1947 en tant que produits de Bacillus polymyxa; seules la polymyxine B et la polymyxine E (colistine) ont été utilisées en clinique. Ils sont lipophiles avec des propriétés de type détergent et interagissent avec le composant lipopolysaccharide de la membrane externe des bactéries gram-négatives, perturbant finalement leurs membranes externe et interne et tuant les cellules bactériennes. Malheureusement, le mécanisme de ciblage membranaire n'est pas une toxicité sélective, et ces médicaments ciblent et endommagent également la membrane des cellules du rein et du système nerveux lorsqu'ils sont administrés par voie systémique. En raison de ces effets secondaires graves et de leur faible absorption par le tube digestif, la polymyxine B est utilisée dans les onguents antibiotiques topiques en vente libre (par exemple, Neosporin), et la colistine orale était historiquement utilisée uniquement pour la décontamination intestinale afin de prévenir les infections provenant de l'intestin. microbes chez les patients immunodéprimés ou pour ceux qui subissent certaines chirurgies abdominales. Cependant, l'émergence et la propagation d'agents pathogènes multirésistants ont conduit à une utilisation accrue de la colistine intraveineuse dans les hôpitaux, souvent comme médicament de dernier recours pour traiter les infections graves. La daptomycine antibactérienne est un lipopeptide cyclique produit par Streptomyces roseosporus qui semble fonctionner comme les polymyxines, s'insérant dans la membrane cellulaire bactérienne et la perturbant. Cependant, contrairement à la polymyxine B et à la colistine, qui ciblent uniquement les bactéries gram-négatives, la daptomycine cible spécifiquement les bactéries gram-positives. Il est généralement administré par voie intraveineuse et semble bien toléré, montrant une toxicité réversible dans les muscles squelettiques.

Tableau (PageIndex{4}) : Médicaments qui inhibent la fonction membranaire bactérienne
Mécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesSpectre d'activitéUtilisation clinique
Interagit avec le lipopolysaccharide dans la membrane externe des bactéries gram-négatives, tuant la cellule par la rupture éventuelle de la membrane externe et de la membrane cytoplasmiquePolymyxinesPolymyxine BSpectre étroit contre les bactéries gram-négatives, y compris les souches multirésistantesPréparations topiques pour prévenir les infections des plaies
Polymyxine E (colistine)Spectre étroit contre les bactéries gram-négatives, y compris les souches multirésistantesDosage oral pour décontaminer les intestins afin de prévenir les infections chez les patients immunodéprimés ou les patients subissant une intervention chirurgicale/procédure invasive.
Dosage intraveineux pour traiter les infections systémiques graves causées par des agents pathogènes multirésistants
S'insère dans la membrane cytoplasmique des bactéries à Gram positif, perturbant la membrane et tuant la celluleLipopeptideDaptomycineSpectre étroit contre les bactéries gram-positives, y compris les souches multirésistantesInfections compliquées de la peau et des structures cutanées et bactériémie causées par des agents pathogènes à Gram positif, y compris le SARM

Exercice (PageIndex{3})

Comment les polymyxines inhibent-elles la fonction membranaire ?

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

Certains médicaments antibactériens agissent en inhibant la synthèse des acides nucléiques (tableau (PageIndex{5})). Par exemple, le métronidazole est un membre semi-synthétique de la famille des nitroimidazoles qui est également un antiprotozoaire. Il interfère avec la réplication de l'ADN dans les cellules cibles. Le médicament rifampine est un membre semi-synthétique de la famille des rifamycines et fonctionne en bloquant l'activité de l'ARN polymérase dans les bactéries. Les enzymes ARN polymérase des bactéries sont structurellement différentes de celles des eucaryotes, assurant une toxicité sélective contre les cellules bactériennes. Il est utilisé pour le traitement d'une variété d'infections, mais son utilisation principale, souvent en cocktail avec d'autres médicaments antibactériens, est contre les mycobactéries qui causent la tuberculose. Malgré la sélectivité de son mécanisme, la rifampine peut inciter les enzymes hépatiques à augmenter le métabolisme d'autres médicaments administrés (antagonisme), entraînant une hépatotoxicité (toxicité hépatique) et influençant négativement la biodisponibilité et l'effet thérapeutique des médicaments compagnons.

Un membre de la famille des quinolones, un groupe d'antimicrobiens synthétiques, est l'acide nalidixique. Il a été découvert en 1962 comme sous-produit lors de la synthèse de la chloroquine, un médicament antipaludique. L'acide nalidixique inhibe sélectivement l'activité de l'ADN gyrase bactérienne, bloquant la réplication de l'ADN. Des modifications chimiques du squelette original de la quinolone ont entraîné la production de fluoroquinolones, comme la ciprofloxacine et la lévofloxacine, qui inhibent également l'activité de l'ADN gyrase. La ciprofloxacine et la lévofloxacine sont efficaces contre un large spectre de bactéries gram-positives ou gram-négatives et font partie des antibiotiques les plus couramment prescrits pour traiter un large éventail d'infections, notamment les infections des voies urinaires, les infections respiratoires, les infections abdominales et les infections cutanées. . Cependant, malgré leur toxicité sélective contre l'ADN gyrase, les effets secondaires associés aux différentes fluoroquinolones incluent la phototoxicité, la neurotoxicité, la cardiotoxicité, le dysfonctionnement du métabolisme du glucose et un risque accru de rupture du tendon.

Tableau (PageIndex{5}) : Médicaments qui inhibent la synthèse des acides nucléiques bactériens
Mécanismes d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesSpectre d'activitéUtilisation clinique
Inhibe l'activité de l'ARN polymérase bactérienne et bloque la transcription, tuant la celluleRifamycineRifampineSpectre étroit avec une activité contre un nombre limité de bactéries gram-positives et gram-négatives. Également actif contre Mycobacterium tuberculosis.Thérapie combinée pour le traitement de la tuberculose
Inhibe l'activité de l'ADN gyrase et bloque la réplication de l'ADN, tuant la celluleFluoroquinolonesCiprofloxacine, ofloxacine, moxifloxacineLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négativesGrande variété d'infections cutanées et systémiques

Exercice (PageIndex{4})

Pourquoi les inhibiteurs de la synthèse bactérienne des acides nucléiques ne ciblent-ils pas les cellules hôtes ?

Inhibiteurs des voies métaboliques

Certaines drogues synthétiques contrôlent les infections bactériennes en fonctionnant comme des antimétabolites, des inhibiteurs compétitifs des enzymes métaboliques bactériennes (tableau (PageIndex{6})). Les sulfamides (sulfamides) sont les plus anciens agents antibactériens synthétiques et sont des analogues structurels de paral'acide -aminobenzoïque (PABA), un intermédiaire précoce dans la synthèse de l'acide folique (Figure (PageIndex{4})). En inhibant l'enzyme impliquée dans la production d'acide dihydrofolique, les sulfamides bloquent la biosynthèse bactérienne de l'acide folique et, par la suite, des pyrimidines et des purines nécessaires à la synthèse des acides nucléiques. Ce mécanisme d'action fournit une inhibition bactériostatique de la croissance contre un large spectre d'agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif. Parce que les humains obtiennent l'acide folique de la nourriture au lieu de le synthétiser intracellulairement, les sulfamides sont sélectivement toxiques pour les bactéries. Cependant, les réactions allergiques aux sulfamides sont courantes. Les sulfones sont structurellement similaires aux sulfamides mais ne sont pas couramment utilisés aujourd'hui, sauf pour le traitement de la maladie de Hansen (lèpre).

Le triméthoprime est un composé antimicrobien synthétique qui sert d'antimétabolite dans la même voie de synthèse de l'acide folique que les sulfamides. Cependant, le triméthoprime est un analogue structurel de l'acide dihydrofolique et inhibe une étape ultérieure de la voie métabolique (Figure (PageIndex{4})). Le triméthoprime est utilisé en association avec le sulfaméthoxazole pour traiter les infections des voies urinaires, les otites et la bronchite. Comme discuté, la combinaison de triméthoprime et de sulfaméthoxazole est un exemple de synergie antibactérienne. Lorsqu'il est utilisé seul, chaque antimétabolite ne fait que diminuer la production d'acide folique à un niveau où l'inhibition bactériostatique de la croissance se produit. Cependant, lorsqu'elles sont utilisées en combinaison, l'inhibition des deux étapes de la voie métabolique diminue la synthèse d'acide folique à un niveau mortel pour la cellule bactérienne. En raison de l'importance de l'acide folique pendant le développement du fœtus, l'utilisation de sulfamides et de triméthoprime doit être soigneusement étudiée au début de la grossesse.

Le médicament isoniazide est un antimétabolite ayant une toxicité spécifique pour les mycobactéries et a longtemps été utilisé en association avec la rifampicine ou la streptomycine dans le traitement de la tuberculose. Il est administré en tant que promédicament, nécessitant une activation par l'action d'une enzyme peroxydase bactérienne intracellulaire, formant l'isoniazide-nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) et l'isoniazide-nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP), empêchant finalement la synthèse de l'acide mycolique, qui est essentiel pour les parois cellulaires mycobactériennes. Les effets secondaires possibles de l'utilisation de l'isoniazide comprennent l'hépatotoxicité, la neurotoxicité et la toxicité hématologique (anémie).

Tableau (PageIndex{6}) : Médicaments antimétabolites
Cible de la voie métaboliqueMécanisme d'actionClasse de médicamentMédicaments spécifiquesSpectre d'activité
Synthèse d'acide foliqueInhibe l'enzyme impliquée dans la production d'acide dihydrofoliqueSulfonamidesSulfaméthoxazoleLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives
SulfonesDapsone
Inhibe l'enzyme impliquée dans la production d'acide tétrahydrofoliqueN'est pas applicableTriméthoprimeLarge spectre contre les bactéries gram-positives et gram-négatives
Synthèse d'acide mycoliqueInterfère avec la synthèse de l'acide mycoliqueN'est pas applicableIsoniazideSpectre étroit contre Mycobactérie spp., y compris M. tuberculose

Exercice (PageIndex{5})

Comment les sulfamides et le triméthoprime ciblent-ils sélectivement les bactéries ?

Inhibiteur de l'ATP synthase

La bédaquiline, qui représente la classe de composés antibactériens synthétiques appelés les diarylquinolones, utilise un nouveau mode d'action qui inhibe spécifiquement la croissance mycobactérienne. Bien que le mécanisme spécifique n'ait pas encore été élucidé, ce composé semble interférer avec la fonction des ATP synthases, peut-être en interférant avec l'utilisation du gradient d'ions hydrogène pour la synthèse d'ATP par phosphorylation oxydative, conduisant à une production réduite d'ATP. En raison de ses effets secondaires, y compris l'hépatotoxicité et l'arythmie cardiaque potentiellement mortelle, son utilisation est réservée aux cas de tuberculose graves, autrement incurables.

Pour en savoir plus sur les principes généraux de la thérapie antimicrobienne et les modes d'action bactériens, visitez le site d'apprentissage de la résistance aux antimicrobiens de la Michigan State University, en particulier les pages 6 à 9.

Concepts clés et résumé

  • Les composés antibactériens présentent toxicité sélective, en grande partie en raison des différences entre la structure cellulaire procaryote et eucaryote.
  • Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire, y compris le -lactames, les glycopeptides, et bacitracine, interfèrent avec la synthèse du peptidoglycane, rendant les cellules bactériennes plus sujettes à la lyse osmotique.
  • Il existe une variété d'inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes à large spectre qui ciblent sélectivement le ribosome procaryote 70S, y compris ceux qui se lient à la sous-unité 30S (aminosides et tétracyclines) et d'autres qui se lient à la sous-unité 50S (macrolides, lincosamides, chloramphénicol, et oxazolidinones).
  • Polymyxines sont des antibiotiques polypeptidiques lipophiles qui ciblent le composant lipopolysaccharidique des bactéries gram-négatives et perturbent finalement l'intégrité des membranes externe et interne de ces bactéries.
  • Les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques rifamycines et fluoroquinolones ciblent respectivement la transcription de l'ARN bactérien et la réplication de l'ADN.
  • Certains médicaments antibactériens sont antimétabolites, agissant comme inhibiteurs compétitifs des enzymes métaboliques bactériennes. Sulfonamides et triméthoprime sont des antimétabolites qui interfèrent avec la synthèse bactérienne de l'acide folique. Isoniazide est un antimétabolite qui interfère avec la synthèse de l'acide mycolique chez les mycobactéries.

Donateur

  • Nina Parker, (Université Shenandoah), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) et Brian M. Forster (Université Saint Joseph) avec de nombreux auteurs contributeurs. Contenu original via Openstax (CC BY 4.0 ; accès gratuit sur https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Résistance aux médicaments chez les micro-organismes eucaryotes

Les agents pathogènes microbiens eucaryotes sont des contributeurs majeurs à la maladie et à la mort dans le monde. Bien qu'une grande partie de leur impact puisse être contrôlé par une thérapie médicamenteuse comme avec les micro-organismes procaryotes, l'émergence de la résistance aux médicaments a menacé ces efforts de traitement. Ici, nous discutons des défis posés par les agents pathogènes microbiens eucaryotes et comment ceux-ci sont similaires ou diffèrent des défis de la résistance aux antibiotiques procaryotes. Les thérapies utilisées pour plusieurs micro-organismes eucaryotes majeurs sont ensuite détaillées, et les mécanismes qu'ils ont évolués pour surmonter ces thérapies sont décrits. L'émergence rapide de résistances et le pipeline restreint de nouvelles thérapies médicamenteuses posent des risques considérables pour la santé mondiale et sont particulièrement aigus dans les pays en développement. Néanmoins, nous détaillons comment l'intégration de nouvelles technologies, la compréhension biologique, l'épidémiologie et l'analyse évolutive peuvent aider à pérenniser les thérapies existantes, anticiper l'émergence de résistances ou optimiser le déploiement de nouvelles thérapies.

L'identification et l'utilisation d'antibiotiques sont quelques-unes des grandes réalisations médicales du XXe siècle, sauvant d'innombrables vies en contrôlant le risque d'infection par contagion, après une blessure, une intervention chirurgicale ou chez des personnes immunodéprimées. Cependant, en seulement 80 ans depuis l'introduction de la pénicilline, la résistance à un large éventail d'antibiotiques s'est généralisée, le risque accru d'infections bactériennes multirésistantes limitant considérablement les options de traitement. Cela a suscité une inquiétude justifiée et une attention mondiale, non seulement dans la communauté médicale mais aussi au niveau gouvernemental, dans les médias et le grand public 1 .

Bien qu'il soit principalement appliqué pour contrôler les infections microbiennes procaryotes, la menace de maladie causée par des micro-organismes eucaryotes a également été contenue par des médicaments thérapeutiques - en prévenant ou en contrôlant les maladies causées par des parasites et des champignons eucaryotes dans un contexte de santé humaine et animale. Ceux-ci représentent certains des agents pathogènes les plus importants (tableau 1), en particulier sous les tropiques, où la distribution d'un agent pathogène est fréquemment liée à la distribution des arthropodes qui agissent comme vecteurs de maladie. Ces parasites à transmission vectorielle comprennent le paludisme (Plasmodium spp.) et les parasites kinétoplastidés (Trypanosoma cruzi, qui cause la maladie de Chagas Trypanosoma brucei gambiense et T. b. rhodesiense, qui causent la trypanosomose humaine africaine (THA) et 17 Leishmanie spp., qui provoquent diverses maladies cutanées et viscérales). Other clinically important protozoan parasite species not considered here are transmitted either orally (Toxoplasme, Giardia et Entamoeba) or venereally (Trichomonas). Distinct from the many obligate eukaryotic unicellular parasites, opportunistic fungal pathogens are global in distribution and include Candidose, Aspergillus spp., Cryptococcus et Pneumocystis spp.

The control of these eukaryotic pathogens has often involved therapies whose development predates the use of penicillin and which, in some cases, have unacceptable toxicity profiles 2 . Nonetheless, as with the rise of antimicrobial resistance in bacteria, resistance has emerged or is emerging against therapies targeting these eukaryotic microorganisms, with potentially devastating consequences for exposed populations. This has received far less attention than antibacterial resistance, despite some commonality in its underlying causes. Here, we detail how the control of eukaryotic microorganisms poses both similar and distinct challenges to that of bacterial pathogens, the drugs used to combat these pathogens, and the resistance mechanisms they are evolving. Finally, we discuss how the latest methodological approaches can anticipate the emergence of drug resistance and support new therapeutic approaches, either through the development of new drugs, the maintenance of existing therapies or through the use of alternative approaches to limit the spread of drug resistance.


14.5 Drug Resistance

Antimicrobial resistance is not a new phenomenon. In nature, microbes are constantly evolving in order to overcome the antimicrobial compounds produced by other microorganisms. Human development of antimicrobial drugs and their widespread clinical use has simply provided another selective pressure that promotes further evolution. Several important factors can accelerate the evolution of drug resistance . These include the overuse and misuse of antimicrobials, inappropriate use of antimicrobials, subtherapeutic dosing, and patient noncompliance with the recommended course of treatment.

Exposure of a pathogen to an antimicrobial compound can select for chromosomal mutations conferring resistance, which can be transferred vertically to subsequent microbial generations and eventually become predominant in a microbial population that is repeatedly exposed to the antimicrobial. Alternatively, many genes responsible for drug resistance are found on plasmids or in transposons that can be transferred easily between microbes through horizontal gene transfer (see How Asexual Prokaryotes Achieve Genetic Diversity). Transposons also have the ability to move resistance genes between plasmids and chromosomes to further promote the spread of resistance.

Mechanisms for Drug Resistance

There are several common mechanisms for drug resistance, which are summarized in Figure 14.18. These mechanisms include enzymatic modification of the drug, modification of the antimicrobial target, and prevention of drug penetration or accumulation.

Drug Modification or Inactivation

Resistance genes may code for enzymes that chemically modify an antimicrobial, thereby inactivating it, or destroy an antimicrobial through hydrolysis. Resistance to many types of antimicrobials occurs through this mechanism. For example, aminoglycoside resistance can occur through enzymatic transfer of chemical groups to the drug molecule, impairing the binding of the drug to its bacterial target. For β-lactams , bacterial resistance can involve the enzymatic hydrolysis of the β-lactam bond within the β-lactam ring of the drug molecule. Once the β-lactam bond is broken, the drug loses its antibacterial activity. This mechanism of resistance is mediated by β-lactamases , which are the most common mechanism of β-lactam resistance. Inactivation of rifampin commonly occurs through glycosylation , phosphorylation , or adenosine diphosphate (ADP) ribosylation, and resistance to macrolides and lincosamides can also occur due to enzymatic inactivation of the drug or modification.

Prevention of Cellular Uptake or Efflux

Microbes may develop resistance mechanisms that involve inhibiting the accumulation of an antimicrobial drug, which then prevents the drug from reaching its cellular target. This strategy is common among gram-negative pathogens and can involve changes in outer membrane lipid composition, porin channel selectivity, and/or porin channel concentrations. For example, a common mechanism of carbapenem resistance among Pseudomonas aeruginosa is to decrease the amount of its OprD porin, which is the primary portal of entry for carbapenems through the outer membrane of this pathogen. Additionally, many gram-positive and gram-negative pathogenic bacteria produce efflux pump s that actively transport an antimicrobial drug out of the cell and prevent the accumulation of drug to a level that would be antibacterial. For example, resistance to β-lactams, tetracyclines , and fluoroquinolones commonly occurs through active efflux out of the cell, and it is rather common for a single efflux pump to have the ability to translocate multiple types of antimicrobials.

Target Modification

Because antimicrobial drugs have very specific targets, structural changes to those targets can prevent drug binding, rendering the drug ineffective. Through spontaneous mutations in the genes encoding antibacterial drug targets, bacteria have an evolutionary advantage that allows them to develop resistance to drugs. This mechanism of resistance development is quite common. Genetic changes impacting the active site of penicillin-binding proteins (PBPs) can inhibit the binding of β-lactam drugs and provide resistance to multiple drugs within this class. This mechanism is very common among strains of Streptococcus pneumoniae , which alter their own PBPs through genetic mechanisms. In contrast, strains of Staphylococcus aureus develop resistance to methicillin ( MRSA ) through the acquisition of a new low-affinity PBP, rather than structurally alter their existing PBPs. Not only does this new low-affinity PBP provide resistance to methicillin but it provides resistance to virtually all β-lactam drugs, with the exception of the newer fifth-generation cephalosporins designed specifically to kill MRSA. Other examples of this resistance strategy include alterations in

  • ribosome subunits, providing resistance to macrolides, tetracyclines, and aminoglycosides
  • lipopolysaccharide (LPS) structure, providing resistance to polymyxins
  • RNA polymerase, providing resistance to rifampin
  • DNA gyrase, providing resistance to fluoroquinolones
  • metabolic enzymes, providing resistance to sulfa drugs , sulfones , and trimethoprim and
  • peptidoglycan subunit peptide chains, providing resistance to glycopeptides .

Target Overproduction or Enzymatic Bypass

When an antimicrobial drug functions as an antimetabolite, targeting a specific enzyme to inhibit its activity, there are additional ways that microbial resistance may occur. First, the microbe may overproduce the target enzyme such that there is a sufficient amount of antimicrobial-free enzyme to carry out the proper enzymatic reaction. Second, the bacterial cell may develop a bypass that circumvents the need for the functional target enzyme. Both of these strategies have been found as mechanisms of sulfonamide resistance . Vancomycin resistance among S. aureus has been shown to involve the decreased cross-linkage of peptide chains in the bacterial cell wall, which provides an increase in targets for vancomycin to bind to in the outer cell wall. Increased binding of vancomycin in the outer cell wall provides a blockage that prevents free drug molecules from penetrating to where they can block new cell wall synthesis.

Target Mimicry

A recently discovered mechanism of resistance called target mimicry involves the production of proteins that prevent drugs from binding to their bacterial cellular targets. Par exemple, fluoroquinolone resistance by Mycobacterium tuberculosis can involve the production of a protein that resembles DNA. This protein is called MfpA (Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein A). The mimicry of DNA by MfpA results in DNA gyrase binding to MfpA, preventing the binding of fluoroquinolones to DNA gyrase.

Vérifie ta compréhension

Multidrug-Resistant Microbes and Cross Resistance

From a clinical perspective, our greatest concerns are multidrug-resistant microbes (MDRs) and cross resistance. MDRs are colloquially known as “ superbugs ” and carry one or more resistance mechanism(s), making them resistant to multiple antimicrobials. In cross-resistance , a single resistance mechanism confers resistance to multiple antimicrobial drugs. For example, having an efflux pump that can export multiple antimicrobial drugs is a common way for microbes to be resistant to multiple drugs by using a single resistance mechanism. In recent years, several clinically important superbugs have emerged, and the CDC reports that superbugs are responsible for more than 2 million infections in the US annually, resulting in at least 23,000 fatalities. 19 Several of the superbugs discussed in the following sections have been dubbed the ESKAPE pathogens . This acronym refers to the names of the pathogens ( Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter spp. ) but it is also fitting in that these pathogens are able to “escape” many conventional forms of antimicrobial therapy. As such, infections by ESKAPE pathogens can be difficult to treat and they cause a large number of nosocomial infections.

Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

Methicillin, a semisynthetic penicillin, was designed to resist inactivation by β-lactamases. Unfortunately, soon after the introduction of methicillin to clinical practice, methicillin-resistant strains of S. aureus appeared and started to spread. The mechanism of resistance, acquisition of a new low-affinity PBP, provided S. aureus with resistance to all available β-lactams. Strains of methicillin-resistant S. aureus (MRSA) are widespread opportunistic pathogens and a particular concern for skin and other wound infections, but may also cause pneumonia and septicemia . Although originally a problem in health-care settings (hospital-acquired MRSA [HA-MRSA]), MRSA infections are now also acquired through contact with contaminated members of the general public, called community-associated MRSA (CA-MRSA). Approximately one-third of the population carries S. aureus as a member of their normal nasal microbiota without illness, and about 6% of these strains are methicillin resistant. 20 21

Micro Connections

Clavulanic Acid: Penicillin’s Little Helper

With the introduction of penicillin in the early 1940s, and its subsequent mass production, society began to think of antibiotics as miracle cures for a wide range of infectious diseases. Unfortunately, as early as 1945, penicillin resistance was first documented and started to spread. Greater than 90% of current S. aureus clinical isolates are resistant to penicillin. 22

Although developing new antimicrobial drugs is one solution to this problem, scientists have explored new approaches, including the development of compounds that inactivate resistance mechanisms. The development of clavulanic acid represents an early example of this strategy. Clavulanic acid is a molecule produced by the bacterium Streptococcus clavuligerus . It contains a β-lactam ring , making it structurally similar to penicillin and other β-lactams , but shows no clinical effectiveness when administered on its own. Instead, clavulanic acid binds irreversibly within the active site of β-lactamases and prevents them from inactivating a coadministered penicillin.

Clavulanic acid was first developed in the 1970s and was mass marketed in combination with amoxicillin beginning in the 1980s under the brand name Augmentin. As is typically the case, resistance to the amoxicillin-clavulanic acid combination soon appeared. Resistance most commonly results from bacteria increasing production of their β-lactamase and overwhelming the inhibitory effects of clavulanic acid, mutating their β-lactamase so it is no longer inhibited by clavulanic acid, or from acquiring a new β-lactamase that is not inhibited by clavulanic acid. Despite increasing resistance concerns, clavulanic acid and related β-lactamase inhibitors (sulbactam and tazobactam) represent an important new strategy: the development of compounds that directly inhibit antimicrobial resistance-conferring enzymes.

Vancomycin-Resistant Enterococci and Staphylococcus aureus

Vancomycin is only effective against gram-positive organisms, and it is used to treat wound infections, septic infections, endocarditis, and meningitis that are caused by pathogens resistant to other antibiotics. It is considered one of the last lines of defense against such resistant infections, including MRSA. With the rise of antibiotic resistance in the 1970s and 1980s, vancomycin use increased, and it is not surprising that we saw the emergence and spread of vancomycin-resistant enterococci (VRE) , vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) , and vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) . The mechanism of vancomycin resistance among enterococci is target modification involving a structural change to the peptide component of the peptidoglycan subunits, preventing vancomycin from binding. These strains are typically spread among patients in clinical settings by contact with health-care workers and contaminated surfaces and medical equipment.

VISA and VRSA strains differ from each other in the mechanism of resistance and the degree of resistance each mechanism confers. VISA strains exhibit intermediate resistance, with a minimum inhibitory concentration (MIC) of 4–8 μg/mL, and the mechanism involves an increase in vancomycin targets. VISA strains decrease the crosslinking of peptide chains in the cell wall, providing an increase in vancomycin targets that trap vancomycin in the outer cell wall. In contrast, VRSA strains acquire vancomycin resistance through horizontal transfer of resistance genes from VRE, an opportunity provided in individuals coinfected with both VRE and MRSA. VRSA exhibit a higher level of resistance, with MICs of 16 μg/mL or higher. 23 In the case of all three types of vancomycin-resistant bacteria, rapid clinical identification is necessary so proper procedures to limit spread can be implemented. The oxazolidinones like linezolid are useful for the treatment of these vancomycin-resistant, opportunistic pathogens, as well as MRSA.

Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Gram-Negative Pathogens

Gram-negative pathogens that produce extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) show resistance well beyond just penicillins. The spectrum of β-lactams inactivated by ESBLs provides for resistance to all penicillins , cephalosporins , monobactams , and the β-lactamase-inhibitor combinations, but not the carbapenems . An even greater concern is that the genes encoding for ESBLs are usually found on mobile plasmids that also contain genes for resistance to other drug classes (e.g., fluoroquinolones , aminoglycosides , tetracyclines ), and may be readily spread to other bacteria by horizontal gene transfer . These multidrug-resistant bacteria are members of the intestinal microbiota of some individuals, but they are also important causes of opportunistic infections in hospitalized patients, from whom they can be spread to other people.

Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria

The occurrence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) and carbapenem resistance among other gram-negative bacteria (e.g., P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii , Stenotrophomonas maltophila ) is a growing health-care concern. These pathogens develop resistance to carbapenems through a variety of mechanisms, including production of carbapenemases (broad-spectrum β-lactamases that inactivate all β-lactams, including carbapenems), active efflux of carbapenems out of the cell, and/or prevention of carbapenem entry through porin channels . Similar to concerns with ESBLs, carbapenem-resistant, gram-negative pathogens are usually resistant to multiple classes of antibacterials, and some have even developed pan-resistance (resistance to all available antibacterials). Infections with carbapenem-resistant, gram-negative pathogens commonly occur in health-care settings through interaction with contaminated individuals or medical devices, or as a result of surgery.

Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis

The emergence of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis ( XDR-TB ) is also of significant global concern. MDR-TB strains are resistant to both rifampin and isoniazid , the drug combination typically prescribed for treatment of tuberculosis. XDR-TB strains are additionally resistant to any fluoroquinolone and at least one of three other drugs ( amikacin , kanamycin , or capreomycin ) used as a second line of treatment, leaving these patients very few treatment options. Both types of pathogens are particularly problematic in immunocompromised persons, including those suffering from HIV infection. The development of resistance in these strains often results from the incorrect use of antimicrobials for tuberculosis treatment, selecting for resistance.


Résumé

The success of mechanism-based drug discovery depends on the definition of the drug target. This definition becomes even more important as we try to link drug response to genetic variation, understand stratified clinical efficacy and safety, rationalize the differences between drugs in the same therapeutic class and predict drug utility in patient subgroups. However, drug targets are often poorly defined in the literature, both for launched drugs and for potential therapeutic agents in discovery and development. Here, we present an updated comprehensive map of molecular targets of approved drugs. We curate a total of 893 human and pathogen-derived biomolecules through which 1,578 US FDA-approved drugs act. These biomolecules include 667 human-genome-derived proteins targeted by drugs for human disease. Analysis of these drug targets indicates the continued dominance of privileged target families across disease areas, but also the growth of novel first-in-class mechanisms, particularly in oncology. We explore the relationships between bioactivity class and clinical success, as well as the presence of orthologues between human and animal models and between pathogen and human genomes. Through the collaboration of three independent teams, we highlight some of the ongoing challenges in accurately defining the targets of molecular therapeutics and present conventions for deconvoluting the complexities of molecular pharmacology and drug efficacy.


​Chemical Mutagens

​Various types of chemical mutagens interact directly with DNA either by acting as nucleoside analogs or by modifying nucleotide bases. Les produits chimiques appelés nucleoside analogs are structurally similar to normal nucleotide bases and can be incorporated into DNA during replication (Figure 4). These base analogs induce mutations because they often have different base-pairing rules than the bases they replace. Other chemical mutagens can modify normal DNA bases, resulting in different base-pairing rules. For example, nitrous acid deaminates cytosine, converting it to uracil. Uracil then pairs with adenine in a subsequent round of replication, resulting in the conversion of a GC base pair to an AT base pair. Nitrous acid also deaminates adenine to hypoxanthine, which base pairs with cytosine instead of thymine, resulting in the conversion of a TA base pair to a CG base pair.

Chemical mutagens known as intercalating agents work differently. These molecules slide between the stacked nitrogenous bases of the DNA double helix, distorting the molecule and creating atypical spacing between nucleotide base pairs (Figure 4). As a result, during DNA replication, DNA polymerase may either skip replicating several nucleotides (creating a effacement) or insert extra nucleotides (creating an insertion). Either outcome may lead to a mutation de décalage de cadre. Combustion products like polycyclic aromatic hydrocarbons are particularly dangerous intercalating agents that can lead to mutation-caused cancers. The intercalating agents ethidium bromide et orange acridine are commonly used in the laboratory to stain DNA for visualization and are potential mutagens.

Figure 3. (a) 2-aminopurine nucleoside (2AP) structurally is a nucleoside analog to adenine nucleoside, whereas 5-bromouracil (5BU) is a nucleoside analog to thymine nucleoside. 2AP base pairs with C, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. 5BU pairs with G, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. (b) Nitrous acid is a different type of chemical mutagen that modifies already existing nucleoside bases like C to produce U, which base pairs with A. This chemical modification, as shown here, results in converting a CG base pair to a TA base pair. Figure 4. Intercalating agents, such as acridine, introduce atypical spacing between base pairs, resulting in DNA polymerase introducing either a deletion or an insertion, leading to a potential frameshift mutation.​

11.5: Drug Targets on Prokaryote Microorganisms - Biology

Tous les articles publiés par MDPI sont rendus immédiatement disponibles dans le monde entier sous une licence en libre accès. Aucune autorisation particulière n'est requise pour réutiliser tout ou partie de l'article publié par MDPI, y compris les figures et les tableaux. Pour les articles publiés sous une licence Creative Common CC BY en accès libre, toute partie de l'article peut être réutilisée sans autorisation à condition que l'article original soit clairement cité.

Les articles de fond représentent la recherche la plus avancée avec un potentiel important d'impact élevé dans le domaine. Les articles de fond sont soumis sur invitation individuelle ou sur recommandation des éditeurs scientifiques et font l'objet d'un examen par les pairs avant leur publication.

L'article de fond peut être soit un article de recherche original, soit une nouvelle étude de recherche substantielle qui implique souvent plusieurs techniques ou approches, ou un article de synthèse complet avec des mises à jour concises et précises sur les derniers progrès dans le domaine qui passe systématiquement en revue les avancées les plus passionnantes dans le domaine scientifique. Littérature. Ce type d'article donne un aperçu des orientations futures de la recherche ou des applications possibles.

Les articles du Choix de l'éditeur sont basés sur les recommandations des éditeurs scientifiques des revues MDPI du monde entier. Les rédacteurs en chef sélectionnent un petit nombre d'articles récemment publiés dans la revue qui, selon eux, seront particulièrement intéressants pour les auteurs ou importants dans ce domaine. L'objectif est de fournir un aperçu de certains des travaux les plus passionnants publiés dans les différents domaines de recherche de la revue.