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Sénescence dans l'espace

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Comment la sénescence des cellules et des tissus eucaryotes individuels est-elle affectée par les environnements de gravité et de zéro gravité ? En d'autres termes, les cellules eucaryotes peuvent-elles vivre éternellement dans l'espace (avec les nutriments appropriés) ?


Le rythme et la forme de la sénescence chez les angiospermes

La sénescence démographique, la baisse du taux de fécondité et/ou l'augmentation du risque de mortalité avec l'âge, reste l'un des phénomènes les plus marquants de l'écologie et de l'évolution, mais les études sur la sénescence chez les plantes sont rares. Les biologistes évolutionnistes et les écologistes intéressés par la compréhension de la sénescence des plantes ont souligné la nécessité d'étudier l'influence de la physiologie et des conditions environnementales sur les modèles de mortalité (par exemple, Watkinson 1992 Roach 1993 , 2003 Silvertown et al. 1993 Franco & Silvertown 1996 , 2004 Thomas 2003 ). Dans cette étude, nous explorons ces relations chez les espèces d'angiospermes en utilisant des mesures de mortalité récemment développées :rythme' et 'forme' (Baudisch 2011 ). Le rythme de la mortalité capture la vitesse à laquelle la vie se déroule et peut être mesuré par l'espérance de vie, tandis que la forme de la mortalité capture si, et de combien, la mortalité augmente (« sénescence »), diminue (« sénescence négative ») ou reste constante sur l'âge (« sénescence négligeable »). Ces mesures capturent toute la gamme des modèles d'âge potentiels de la sénescence : positifs, négligeables et négatifs (Vaupel et al. 2004 Baudisch 2008 ).

A première vue, un phénomène délétère comme la sénescence ne devrait avoir aucune chance face à la pression de sélection du génotype le plus apte. Pourtant, il est souvent observé chez les animaux (e.g. Finch 1990 Promislow 1991 Gaillard et al. 1994 Nussey et al. 2006 Jones et al. 2008). Les théories évolutionnistes de la sénescence prédisent que le risque de mortalité devrait augmenter, et la fertilité diminuer, au cours des âges adultes pour les espèces multicellulaires et itéropares, car la force de sélection diminue avec l'âge (Medawar 1952 Williams 1957 Hamilton 1966 Kirkwood 1977 ). Ces théories proposent que la sénescence devrait être universelle même « dans les confins de presque tous les univers bizarres » (Hamilton 1996). Bien que Kirkwood et Williams proposent une séparation claire de la lignée soma-germe, qui est généralement absente chez les plantes, comme condition nécessaire à la sénescence, les théories restent ambiguës quant à savoir si c'est également une condition suffisante pour que la sénescence évolue.

En raison des cycles de vie complexes des plantes, les théories évolutionnistes de la sénescence ont quelque peu négligé le règne végétal (Roach 2003). Parmi les quelques études portant sur une seule espèce végétale, certaines ont fourni des preuves de l'existence de la sénescence (Barot, Gignoux & Menaut 1999 Van Dijk 2009 ), tandis que d'autres n'ont trouvé aucune preuve de la sénescence (Rose, Clarke & Chapman 1998 Willems & Dorland 2000 Lanner & Connor 2001 ), ou sénescence négative (Roach 2001 García, Dahlgren & Ehrlén 2011 ). Dans une étude de la mortalité dans différentes cohortes de l'herbe vivace Plantago lanceolata, gardon et al. (2009) ont montré que la mortalité était dépendante de la taille et des conditions météorologiques, plutôt que de l'âge, sauf dans des conditions de forte compétition avec d'autres espèces végétales. A la lumière de ces évidences équivoques, une meilleure compréhension des conditions dans lesquelles les plantes évoluent ou non en sénescence nécessite une approche comparative.

À notre connaissance, Silvertown, Franco & Perez-Ishiwara ( 2001 ) ont fourni la seule étude comparative de la sénescence des plantes à ce jour. Leurs analyses ont utilisé une approche d'algèbre matricielle pour obtenir des trajectoires de mortalité selon l'âge et par habitant recrutement à partir de matrices de projection de population (Cochran & Ellner 1992 Caswell 2001 ) pour 65 espèces de plantes vivaces. Les auteurs ont trouvé une grande variation dans les trajectoires de mortalité selon l'âge et les ont classées en trois types : (i) en augmentation, (ii) en forme de bosse avec une longue phase de diminution et (iii) en forme de U. Bien que cette étude ait constitué un bond en avant dans notre compréhension de la sénescence chez les plantes, le nombre relativement faible d'espèces considérées, la classification discrète des trajectoires de mortalité et l'utilisation d'une mesure de la sénescence basée sur un seul modèle paramétrique de mortalité ont limité un -exploration en profondeur de la sénescence. Depuis lors, des matrices de projection de population ont été publiées pour des centaines d'espèces végétales d'un plus large éventail de groupes taxonomiques, de formes de croissance et d'écorégions (Salguero-Gómez & de Kroon 2010). De plus, le développement des métriques de rythme et de forme du vieillissement (Baudisch 2011 ) fournit désormais des mesures utiles qui permettent une classification plus objective des trajectoires de mortalité car ces métriques ne sont liées par aucun modèle paramétrique de mortalité.

Baudisch ( 2011 ) a soutenu que les mesures du rythme et de la forme capturent deux aspects indépendants du changement en fonction de l'âge. Mathématiquement, pour une valeur de forme donnée, toute valeur d'allure est possible et vice versa. Cependant, tous les schémas de mortalité théoriquement imaginables ne seront pas observés dans la nature, car la nature impose des contraintes. On pense que ces contraintes sont déterminées par les décisions concernant l'allocation des ressources entre la croissance, le maintien et la reproduction, qui à leur tour affectent le rythme et la forme de la mortalité pour une population. Ces processus sont bien connus pour différer entre les formes de croissance (Silvertown, Franco & McConway 1992 Silvertown, Franco & Menges 1996 Boggs 2009 ) et pour être influencés par les conditions écologiques (Franco & Silvertown 2004 ). Ici, nous explorons l'influence de la forme de croissance (Raunkiær 1934 ) et de l'écorégion (Olson et al. 2001 ) sur le rythme et la forme de la mortalité, tout en tenant compte de la phylogénie et des facteurs de confusion potentiels. Nous utilisons des régressions log-linéaires bayésiennes et testons une gamme de modèles qui incluaient toutes, certaines ou aucune des variables susmentionnées. Cet article fournit ainsi une étude contemporaine de la sénescence caractérisée par les valeurs de rythme et de forme à travers les angiospermes.


Introduction

La matrice extracellulaire (MEC) est un réseau complexe de macromolécules entourant les cellules, traditionnellement reconnue pour fournir un soutien structurel et une stabilité tissulaire [1]. Notre compréhension des divers rôles de l'ECM a considérablement progressé au cours des trois dernières décennies, en particulier dans la fourniture d'indices biochimiques et biomécaniques essentiels nécessaires pour diriger la morphogenèse des tissus pendant le développement, l'homéostasie et les blessures. Les types de cellules mésenchymateuses, notamment les fibroblastes résidents, ont pour rôle de maintenir la MEC dans les tissus tout au long de la vie d'un organisme. Par conséquent, les cellules mésenchymateuses doivent répondre à des signaux localisés pour déposer, maintenir et remodeler la MEC appropriée pour répondre aux besoins fonctionnels du tissu. Pour faciliter l'ECM dans son rôle de structure biologiquement active, les cellules interagissent avec des protéines matricielles individuelles par l'intermédiaire de récepteurs de surface tels que les protéoglycanes de surface cellulaire (PG), les récepteurs du domaine discoïdine et les intégrines spécifiques résultant en une signalisation externe-in qui dicte la fonction cellulaire, le destin et phénotype [2,3]. Les cellules sont capables de communiquer à travers l'ECM en générant des forces mécaniques ou en modifiant les propriétés mécaniques de l'ECM telles que la rigidité [4].

La MEC est cruciale pour maintenir l'homéostasie tissulaire normale et de nombreuses conditions pathologiques résultent d'un remodelage dérégulé de la MEC résultant du vieillissement ou d'une tentative de préserver ou de restaurer la fonction des organes. Le remodelage de la MEC au cours de la maladie fibrotique, qui modifie l'état physique du tissu, peut contribuer à des réponses cellulaires modifiées aux forces mécaniques telles que la pression, l'étirement et la force de cisaillement [5,6]. Le vieillissement est caractérisé par un déclin fonctionnel des tissus au fil du temps, conduisant à une détérioration progressive qui conduit finalement à un dysfonctionnement des tissus. De nombreuses maladies ont l'âge comme facteur de risque comme les maladies cardiovasculaires, le diabète, le cancer, la démence, le glaucome, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) [7�]. Les changements qui se produisent au cours du vieillissement et/ou de la maladie influencent la composition, la topographie et la biomécanique de la MEC, contribuant ainsi à une activation cellulaire anormale et à un comportement dérégulé. Par exemple, des dépôts aberrants d'ECM et une rigidité accrue sont observés dans les maladies fibrotiques et le cancer, tandis qu'une dégradation excessive de l'ECM est liée à l'arthrose et à la MPOC [15�]. Les modifications de la MEC dans la maladie pulmonaire fibrotique sont reconnues comme un moteur majeur des réponses cellulaires aberrantes [18]. De plus, une population de fibroblastes résidents dans les tissus âgés montre un arrêt de croissance et une résistance aux signaux apoptotiques, qui sont révélateurs de la sénescence cellulaire, une caractéristique du vieillissement [19,20]. La sénescence cellulaire est caractérisée par un arrêt irréversible du cycle cellulaire en réponse à diverses sources de stress telles que les dommages à l'ADN ou les espèces réactives de l'oxygène (ROS). Au cours de l'homéostasie physiologique, la sénescence cellulaire profite à l'embryogenèse, à la réparation des tissus et à la défense contre la tumorigenèse. En revanche, il a été récemment postulé que la sénescence contribue à la pathogenèse des maladies fibrotiques chroniques du cœur, des reins, du foie et des poumons [21&# x0201325]. Ici, les cellules sénescentes ont un impact négatif sur la régénération tissulaire tout en créant un environnement pro-inflammatoire, dans le cadre d'un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) qui favorise la progression de la maladie. La question de savoir si les modifications de la MEC au cours du vieillissement et de la maladie fibrotique sont également des facteurs du phénotype sénescent associé à ces conditions n'est pas encore explorée.

Au cours du remodelage et des blessures, des produits de dégradation de la MEC sont libérés et agissent souvent comme des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) qui activent les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) sur les cellules du système immunitaire inné. Il est intéressant de noter que plusieurs de ces DAMP de l'ECM se sont avérés significativement augmentés dans de multiples maladies fibrotiques chroniques [26�]. L'activation des PRR par les DAMP induit la libération de cytokines pro-inflammatoires médiée par le facteur nucléaire 㮫 (NF-㮫), avec un profil de libération de cytokines similaire à celui associé au SASP. De plus, NF-㮫 est connu comme un régulateur maître de la SASP dans les fibroblastes, ce qui suggère un rôle des DAMP dans la régulation de la sénescence cellulaire.

Dans cette revue, nous explorons et résumons les connaissances actuelles sur la façon dont la MEC aberrante contribue potentiellement au phénotype sénescent dans les maladies fibrotiques chroniques. Un large aperçu sera fourni sur les rôles de la MEC et de la sénescence au cours de l'homéostasie physiologique et dans les maladies fibrotiques chroniques. Un aperçu des changements ECM dans la sénescence au cours du vieillissement a déjà été décrit en détail ailleurs [29], et ne sera donc pas couvert en détail ici. Dans cette revue, les mécanismes possibles par lesquels l'ECM entraîne la sénescence pathologique seront décrits, y compris les interactions entre les cellules et l'ECM, la perturbation de la mécano-transduction lors du remodelage de l'ECM, les altérations des complexes d'intégration d'intégrine et la libération d'ECM DAMP. Enfin, nous explorerons la possibilité d'interventions dans les voies régulatrices de la sénescence ECM pour un potentiel thérapeutique dans les maladies fibrotiques chroniques. Bien que cette revue décrira plusieurs maladies, la FPI sera considérée comme un exemple de maladie fibrotique chronique.


Phénotype sécrétoire associé à la sénescence et son rôle possible dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire majeure. Elle survient principalement après une période prolongée de tabagisme. L'inflammation chronique des voies respiratoires et de l'espace alvéolaire ainsi que la destruction des tissus pulmonaires sont les caractéristiques de la BPCO. Récemment, il a été montré que la sénescence cellulaire pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse de la BPCO. La sénescence cellulaire comprend un programme de transduction du signal, conduisant à un arrêt irréversible du cycle cellulaire. L'arrêt de la croissance dans la sénescence peut être déclenché par de nombreux mécanismes différents, y compris les dommages à l'ADN et sa reconnaissance par des capteurs cellulaires, conduisant à l'activation des réponses aux points de contrôle du cycle cellulaire et à l'activation de la machinerie de réparation de l'ADN. La sénescence peut être induite par plusieurs facteurs génotoxiques en dehors de l'attrition des télomères. Lorsque l'induction de la sénescence est basée sur des dommages à l'ADN, les cellules sénescentes présentent un phénotype unique, appelé « phénotype sécrétoire associé à la sénescence » (SASP). SASP peut être un moteur important de l'inflammation chronique et peut donc faire partie d'un cercle vicieux d'inflammation, de dommages à l'ADN et de sénescence. Cette perspective de recherche vise à présenter la sénescence cellulaire en rapport avec la MPOC et les similitudes frappantes entre les médiateurs et le phénotype sécrétoire dans la MPOC et la SASP.

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème majeur de santé mondiale. Elle représentait la cinquième cause de décès en 2002 (1). Selon l'Organisation mondiale de la santé, les décès associés à la MPOC devraient augmenter de plus de 30 % au cours des 10 prochaines années et, d'ici 2020, la MPOC devrait devenir la troisième cause de décès dans le monde (2). Parmi toutes les principales maladies chroniques, la MPOC est la seule maladie qui montre un taux de mortalité croissant. Cette tendance devrait encore s'accentuer à l'avenir en raison de l'augmentation des facteurs de risque de MPOC et du vieillissement croissant des populations dans de nombreuses régions du monde. La situation est encore plus dramatique dans les pays asiatiques en développement où il y a une épidémie d'exposition au tabac et une industrialisation rapide, conduisant à une exposition aux polluants de la biomasse, provoquant une croissance sans précédent de la BPCO. L'énorme fardeau et l'escalade des coûts des soins de santé dépassent toute autre maladie et ont suscité un intérêt pour la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents pour développer de nouvelles thérapies pour la MPOC (3).

Différentes hypothèses pour la pathogenèse de la maladie existent (4) qui peuvent partiellement se chevaucher, telles que l'implication de l'inflammation, le dérèglement de la dégradation des protéines et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Plus récemment, l'hypothèse d'une sénescence accélérée ou d'un vieillissement cellulaire a été introduite dans la BPCO et fait actuellement l'objet d'une vaste enquête (5). La sénescence est définie comme un arrêt permanent du cycle cellulaire. Elle peut être induite par un stress cellulaire (sénescence prématurée) ou par une capacité réplicative limitée, également appelée limite de Hayflick (6). Il a été démontré que les cellules sénescentes possèdent un phénotype sécrétoire produisant des facteurs importants qui renforcent la sénescence, l'inflammation et la transformation maligne. Quelques études soutiennent non seulement l'hypothèse de la sénescence pour la BPCO mais démontrent également la présence de marqueurs moléculaires de la sénescence ou du vieillissement dans les poumons emphysémateux des patients atteints de BPCO (7, 8). Bien que les études aient été dirigées vers la recherche de marqueurs pour la BPCO et la sénescence, le lien moléculaire et les mécanismes qui pourraient être communs dans l'induction du phénotype sécrétoire dans la sénescence et la BPCO restent à étudier. Les médiateurs clés de la sénescence qui pourraient être d'une importance vitale dans la MPOC restent à identifier. Définir et comprendre les inducteurs et les médiateurs de la sénescence pourrait être la clé pour comprendre la BPCO. Compte tenu de la nature chronique et inflammatoire de la MPOC, il est intéressant de noter les similitudes entre les facteurs sécrétés jusqu'à présent associés à la MPOC (9) et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) dérivé du domaine scientifique axé sur les dommages à l'ADN et la sénescence ( dix).

Leonard Hayflick en 1961 a remarqué pour la première fois que des fibroblastes primaires dérivés de tissus humains étaient maintenus pendant plusieurs passages en culture et saisis pour se diviser indéfiniment. Il a découvert qu'après un nombre limité de divisions, la prolifération cellulaire décline progressivement jusqu'à un arrêt complet (11). La prolifération des fibroblastes en culture a montré trois phases distinctes : la phase 1, une phase de latence de prolifération lente lors de l'établissement de la culture la phase 2, une phase log dans laquelle les cellules montrent une prolifération rapide et la phase 3, une phase stationnaire dans laquelle les cellules accomplissent progressivement arrestation définitive (11). La cause possible du passage à la phase 3 a été décrite par Hayflick (6) comme « La durée de vie finie des souches de cellules diploïdes in vitro peut être une expression du vieillissement ou de la sénescence au niveau cellulaire. Le terme « sénescence cellulaire » représentait donc une perte irréversible, stable et à long terme de la capacité proliférative malgré la viabilité et l'activité métabolique continues. Les cellules primaires maintenues en culture se divisent davantage après une sénescence réplicative. La sénescence réplicative, ou limite de Hayflick, se produit parce que chaque fois que la cellule se divise, les télomères aux extrémités des chromosomes deviennent plus courts. Les télomères sont sujets à l'attrition en raison de l'incapacité de l'ADN polymérase à répliquer complètement les brins en retard. Au début des années 1970, Olovnikov (12) et Watson (13) ont indépendamment décrit ce phénomène comme un « problème de réplication finale », ce qui contribue au raccourcissement des télomères. Ainsi, les télomères reflètent l'histoire réplicative d'une cellule primaire en tant qu'horloge moléculaire (14).

Le coiffage des télomères assure une intégrité protectrice et structurelle à l'extrémité des chromosomes. Si le raccourcissement des télomères après des cycles de réplication étendus atteint une longueur minimale cruciale, leur structure protectrice est compromise. La cellule reconnaît cette perte cruciale dans le chromosome comme un dommage à l'ADN et déclenche ainsi une réponse aux dommages à l'ADN (DDR). La DDR est associée à l'apparition de foyers de dommages à l'ADN qui recrutent des protéines importantes de la machinerie de réparation de l'ADN, telles que γ-H2AX (une forme phosphorylée de la variante d'histone H2AX) et les protéines DDR 53BP1 (protéine de liaison p53), NBS1 (la protéine responsable du syndrome de rupture de Nijmegen) et MDC1 (médiateur de la protéine 1 du point de contrôle des dommages à l'ADN). Il a également été rapporté que les kinases de dommages à l'ADN ATM et ATR sont activées dans les cellules sénescentes (15). L'amplification du signal DDR active la kinase de point de contrôle du cycle cellulaire (CHK)1 et CHK2. Les facteurs associés à la DDR communiquent avec la machinerie du cycle cellulaire via la phosphorylation et l'activation de plusieurs protéines du cycle cellulaire, y compris CDC25 (une famille de phosphatases) et le régulateur clé de l'arrêt du cycle cellulaire, p53. De plus, l'expression différentielle des isoformes de p53 a été liée à la sénescence réplicative (16). Ensemble, ces facteurs peuvent induire un arrêt transitoire de la prolifération, permettant aux cellules de réparer leurs dommages, ou, dans le cas où les dommages à l'ADN semblent irréparables, les cellules sont destinées à subir soit la sénescence, soit l'apoptose. La prise de décision moléculaire qui détermine le sort de ces cellules avec des dommages irréparables à l'ADN à la sénescence ou à l'apoptose reste insaisissable. Le type cellulaire, l'intensité et la durée du signal de stress et la nature des dommages sont susceptibles d'être des déterminants importants (17).

La sénescence peut également être induite en l'absence de toute attrition ou dysfonctionnement des télomères détectable par une variété de conditions, qui sont discutées dans la section suivante.Le terme « prématuré » explique le fait que la sénescence atteinte dans ces cellules n'est pas causée par la limite réplicative. Preuve de l'existence d'une sénescence prématurée in vivo s'est accumulé rapidement et souligne le fait que la sénescence joue un rôle important et critique dans la suppression des tumeurs. Les causes de l' induction prématurée de la sénescence sont brièvement décrites ci - dessous et sont représentées schématiquement sur la figure 1 .

Figure 1. De nombreuses routes mènent à la sénescence, mais toutes ne provoquent pas la réponse du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). HRAS, transfection de GTPase HRas OIPS, sénescence prématurée induite par un oncogène PTEN, homologue de la phosphatase et de la tensine SIPS, sénescence prématurée induite par le stress.

La sénescence prématurée induite par le stress (SIPS) est principalement due au milieu de culture cellulaire qui exerce un stress cellulaire. Divers facteurs, tels que les nutriments, les facteurs de croissance, les niveaux d'oxygène, l'absence d'autres types de cellules et les composants de la matrice extracellulaire appartenant à l'environnement d'origine des cellules, peuvent nuire à l'acclimatation de la culture explantée dans le nouvel environnement artificiel. Des changements dans un ou plusieurs de ces facteurs peuvent induire un choc culturel, entraînant une sénescence induite par le stress (18). Ce type d'arrêt du cycle cellulaire est indépendant de la longueur des télomères. Les fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) subissent une sénescence après un nombre limité de passages en culture malgré la conservation de longs télomères. Les cellules murines, contrairement à la plupart des cellules humaines, expriment la télomérase (19) et ont de longs télomères (20). Le stress oxydatif induit l'arrêt de la réplication dans les cellules humaines en culture (21-23), alors que le potentiel réplicatif des mélanocytes et des cellules épithéliales humaines dépend largement de la composition du milieu de culture utilisé et de l'utilisation des couches nourricières (24-26). La sénescence des MEF peut également être contournée par l'inactivation de p53 ou l'ablation simultanée des gènes de la famille RB (27-29). Ainsi, la culture à long terme de cellules de mammifères nécessite non seulement le maintien des télomères mais également des conditions de culture optimales (30).

La transfection de la GTPase HRas, également connue sous le nom de protéine transformante p21 ou HRAS, peut induire un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules primaires (31). Les cellules arrêtées via HRas ont montré une ressemblance phénotypique frappante avec les cellules qui ont subi une sénescence réplicative. Ce phénomène de sénescence induite par l'oncogène est désormais connu sous le nom de « sénescence prématurée induite par l'oncogène » (OIPS) (32). L'expression hTERT peut sauver la sénescence réplicative mais pas l'OIPS, confirmant son indépendance par rapport à l'attrition des télomères (33). L'OIPS se produit dans les premiers stades du développement tumoral chez les modèles murins et chez l'homme (34–37). Ces observations indiquent fortement que l'OIPS contrôle la prolifération des cellules oncogènes stressées et maintient la tumeur dans un état précancéreux en revanche, l'absence d'OIPS, qui est causée par la mutation des voies induisant la sénescence, laisse la voie à une progression maligne induite par l'oncogène. sans entrave (34, 35). La détection de marqueurs de sénescence pourrait avoir une valeur pronostique pour les lésions précancéreuses qui se caractérisent par une morphologie cellulaire normale et une absence de croissance invasive et sont souvent associées à la sénescence. La sénescence associée aux tumeurs précancéreuses n'est pas paradoxale dans le contexte de la croissance tumorale car seule une fraction des cellules au sein d'une tumeur est capable de se propager avec succès, alors que de nombreuses cellules subissent une apoptose ou une sénescence déclenchée par le stress dû aux conditions intracellulaires et extracellulaires aberrantes. qui sont typiquement présents dans les tumeurs (38). Par conséquent, c'est l'équilibre entre la prolifération cellulaire et l'apoptose ou la sénescence qui détermine le taux de croissance d'une tumeur particulière (39).

La sénescence prématurée peut également être déclenchée par la perte de molécules suppressives de tumeur dans les cellules de souris et humaines. Les MEF déficients en gènes homologues de la phosphatase et de la tensine subissent une sénescence, qui s'accompagne de l'induction de p53. La perte concomitante de p53 permet à ces cellules de neutraliser les effets cytostatiques des délétions homologues de la phosphatase et de la tensine (22). De même, la perte de NF1 provoque la sénescence in vitro, qui s'accompagne finalement de diminutions des activités ERK et AKT (40). Un autre exemple est von Hippel-Lindau, dont la perte déclenche la sénescence d'une manière dépendante de RB et p400 (41).

Des études antérieures ont montré que le milieu de culture des cellules sénescentes est enrichi en protéines sécrétées (42, 43). Lorsque les cellules deviennent sénescentes, elles présentent souvent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence constitué de cytokines, de facteurs de croissance et de protéases, qui ont collectivement été appelés « phénotype sécrétoire associé à la sénescence » (SASP) par le groupe Campisi (44). Kuilman et Peeper ont qualifié le même phénomène de « sécrétome de messagerie de sénescence » (45). La contribution de la sénescence peut sembler passive, mais la récente découverte de SASP suggère fortement que la sénescence pourrait avoir un rôle plus actif et pathologiquement diversifié à jouer (45, 46). Le rôle physiologique de la SASP a été proposé comme un mécanisme de cicatrisation des plaies (47). L'observation initiale du SASP implique que la sénescence pourrait non seulement être un mécanisme suppresseur de tumeur, mais pourrait plutôt être une arme à double tranchant dans le microenvironnement tumoral (39). Les facteurs SASP pourraient contribuer à signaler aux cellules immunitaires l'élimination des cellules sénescentes. Si ce processus d'élimination est altéré ou si le nombre de cellules sénescentes dans un tissu est trop élevé, les cellules sénescentes peuvent persister et maintenir le phénotype sécrétoire, exposant le tissu local de manière persistante au SASP. La sécrétion de ces facteurs associés à la sénescence a le potentiel d'altérer négativement le microenvironnement local, entraînant un dysfonctionnement tissulaire associé au vieillissement et à la maladie.

Les cellules sénescentes sécrètent de nombreuses cytokines, facteurs de croissance, protéases et des myriades d'autres facteurs qui ont le potentiel de modifier le microenvironnement tissulaire, ce qui favorise à son tour la pathologie liée à l'âge. La description détaillée et ses similitudes frappantes avec le profil inflammatoire de la MPOC sont discutées ci-dessous.

La sénescence cellulaire est le plus souvent le résultat de dommages à l'ADN nucléaire alimentant un DDR chronique. La voie DDR est généralement déclenchée par des rayonnements ionisants ou d'autres événements génotoxiques, entraînant des cassures double brin de l'ADN. La voie DDR s'initie avec la phosphorylation de l'histone H2AX par le gène muté de l'ataxie télangiectasie (ATM) qui se produit au niveau ou à proximité du site de rupture double brin de l'ADN et est requis pour la phosphorylation de la 53 protéine de liaison-1 (53BP1) par ATM et la localisation de 53BP1 aux foyers de réparation nucléaire (48). La fonction 53BP1 est importante pour coupler l'ATM à plusieurs de ses cibles en aval, y compris p53 et SMC1 (c'est-à-dire la maintenance structurelle de la protéine des chromosomes). Dans le cas de CHK2, le mécanisme de couplage à l'ATM semble être largement indépendant de 53BP1 et peut impliquer un autre membre non défini de la famille de protéines répétées BRCT (48). Des éléments en amont de la voie de signalisation DDR, tels que ATM, NBS1 (Nibrin) et CHK2, sont nécessaires pour une SASP complète, et une diaphonie supplémentaire se produit entre la DDR et la sécrétion de cytokines dans une boucle autocrine, ce qui signifie que les cytokines sécrétées contrôlent à la fois et sont contrôlés par la DDR (10).

Les cellules knock-out de p53 déclenchent une réponse SASP en l'absence de sénescence lors de dommages persistants à l'ADN (10, 44) en revanche, les cellules induites à la sénescence par la surexpression de p16 INK4a, mais en l'absence de dommages à l'ADN, n'initient pas de réponse SASP (10 ). Cela souligne le fait que le DDR persistant est la principale cause de SASP (Figure 2). La signalisation DDR ne pilote qu'un sous-ensemble de facteurs SASP (44, 49), mais ceux-ci incluent les puissantes cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8. Le développement de SASP est un processus lent. Ce n'est qu'en cas de dommages persistants à l'ADN d'une ampleur suffisante que le SASP est déclenché (10). La SASP retardée pourrait permettre aux cellules de tenter une réparation de l'ADN avant d'initialiser le signal de clairance immunitaire via la SASP.

En résumé, la sénescence peut être de type réplicatif et prématuré. L'attrition des télomères due à la réplication répétée conduit à une sénescence réplicative, tandis que la sénescence prématurée est due à un stress génotoxique, à l'insertion d'un oncogène ou à la perte d'un suppresseur de tumeur. La sénescence induite par le stress via les dommages chroniques ou intenses de l'ADN conduit à un DDR qui engage ATM, NBS1 et CHK2, conduisant à la sénescence cellulaire via les effecteurs du cycle cellulaire p53 et pRB (10). Le DDR persistant est à son tour responsable de la réponse SASP.

Bien que la sénescence représente un arrêt de la division cellulaire et que l'on pense qu'elle possède des capacités de suppression tumorale, il a été démontré que les cellules sénescentes pouvaient favoriser la formation de tumeurs et jouer un rôle dans la réparation tissulaire. L'arrêt du cycle cellulaire est le principal mécanisme par lequel la sénescence cellulaire supprime la tumorigenèse maligne (46, 50, 51). Cependant, certains des facteurs sécrétés par les cellules sénescentes contribuent à renforcer l'arrêt de la croissance de la sénescence de manière autocrine, tels que les cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-8 et des facteurs tels que la protéine pro-apoptotique insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) -7 et inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI)-1. Collado et Serrano ont fourni des preuves confirmant la nature suppressive de tumeur de la réponse de sénescence chez la souris et l'homme (52). Il existe des preuves montrant que les cellules sénescentes sécrètent des facteurs qui favorisent également la progression du cancer (39, 44). Des exemples de tels facteurs SASP comprennent l'amphiréguline et l'oncogène lié à la croissance (GRO)-α, qui stimulent la prolifération cellulaire, le facteur de croissance endothélial vasculaire, qui stimule l'angiogenèse et les cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-8, qui peuvent induire une réaction épithéliale à transition mésenchymateuse et migration et invasion des cellules épithéliales (53). La sénescence a également été liée à la réparation ou à la régénération des tissus (54, 55), suggérant que les cellules sénescentes présentent un phénomène paradoxal et que son rôle pourrait dépendre du contexte. Comme le montre la figure 3, la sénescence a donc été considérée comme une forme de pléotropie antagoniste, dans laquelle elle est bénéfique tôt dans la vie mais préjudiciable à un stade ultérieur de la vie (46).

Figure 2. Induction moléculaire de la SASP et son rôle possible dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). ROS, espèces réactives de l'oxygène.

Figure 3. La sénescence comme exemple de pléotropie antagoniste. La sénescence peut être bénéfique au début de la vie mais peut être préjudiciable à un stade ultérieur de la vie.

La MPOC devrait être la troisième cause de décès la plus fréquente d'ici 2020 (2). Elle représente un fardeau sanitaire et économique majeur avec des populations de plus en plus vieillissantes. La condition est caractérisée par une limitation irréversible chronique du débit d'air telle que mesurée par le VEMS1. Les principaux facteurs déclenchants sont la fumée de cigarette, la pollution de l'environnement par les poussières inorganiques et organiques (par exemple, en raison de foyers ouverts), la prédisposition génétique, les infections pulmonaires récurrentes, le statut socio-économique et le vieillissement. Même si le tabagisme ou l'exposition aux polluants sont arrêtés, la maladie progresse souvent à un rythme accéléré par rapport à la baisse normale du VEMS liée à l'âge.1. Les caractéristiques de la MPOC sont une inflammation chronique et auto-entretenue des voies respiratoires et des régions d'échange gazeux, une perte de tissu d'échange gazeux entraînant un emphysème et un effondrement des petites voies respiratoires entraînant un essoufflement croissant. Il n'y a pas de traitement causal pour arrêter la progression de la maladie. L'arsenal thérapeutique disponible comprend des bronchodilatateurs tels que des antagonistes muscariniques et des agonistes des récepteurs β-adrénergiques, des médicaments anti-inflammatoires comprenant des stéroïdes inhalés et oraux et des inhibiteurs de la phosphodiestérase-4, et des procédures interventionnelles ou chirurgicales pour soulager le piégeage de l'air. Ces traitements améliorent les symptômes tels que l'essoufflement et l'intolérance à l'exercice et peuvent réduire la fréquence des exacerbations de la maladie, mais leurs effets sont souvent très limités.

L'inflammation continue et la destruction des tissus malgré l'arrêt du tabac dans la BPCO est une découverte intrigante qui peut s'expliquer au moins en partie par les effets de la sénescence cellulaire et de la SASP. Le stress oxydatif est une caractéristique de la pathogenèse de la BPCO et induit puissamment des cassures double brin de l'ADN, conduisant à la sénescence cellulaire et favorisant l'hypothèse selon laquelle les cellules pulmonaires subissent une sénescence prématurée dans la BPCO.

Le vieillissement a une influence sur le développement de la MPOC, et en même temps, la MPOC a été signalée comme une maladie du vieillissement prématuré des tissus pulmonaires (7, 56). Le « vieillissement » est le déclin progressif de l'homéostasie tissulaire après une certaine durée (âge reproductif) de la vie. Le vieillissement entraîne une susceptibilité croissante aux maladies et provoque la défaillance des organes en raison de dommages à l'ADN par un stress oxydatif persistant (sénescence prématurée) ou l'épuisement réplicatif dû au raccourcissement des télomères (sénescence réplicative). Le stress environnemental, tel que la fumée de cigarette ou d'autres polluants, peut accélérer le vieillissement des cellules pulmonaires par le biais du stress oxydatif, induisant ainsi une progression accélérée de la MPOC chez certains patients. Le fait frappant que seulement 25 % des fumeurs de cigarettes développent une MPOC indique des « coups » supplémentaires par les infections et une variabilité génétique et une prédisposition à la maladie. Il a également été suggéré que les humains possédant différentes longueurs d'ADN télomérique pourraient provoquer une sensibilité variable à la maladie (57).

Il a été rapporté que le tabagisme provoque une sénescence cellulaire prématurée dans les poumons. In vitro l'exposition de cellules épithéliales pulmonaires humaines à l'extrait de fumée de cigarette entraîne une expression accrue de la -galactosidase associée à la sénescence, un marqueur de la sénescence cellulaire (8). Les fibroblastes pulmonaires cultivés de patients atteints d'emphysème montrent une expression accrue de la -galactosidase associée à la sénescence et une diminution de la capacité de prolifération in vitro par rapport à ceux des fumeurs en bonne santé (58, 59).

Le tabagisme est considéré comme un facteur de risque important dans plusieurs troubles de santé liés à l'âge. Le tabagisme est associé à une augmentation de l'inflammation systémique et du stress oxydatif (60). Cela appuie également la découverte que les manifestations extrapulmonaires de la MPOC pourraient inclure une fonte musculaire, une maladie cardiovasculaire ou l'ostéoporose (61). Ces manifestations sont également des caractéristiques communes du vieillissement (62). Les personnes âgées (> 60 ans) présentent un taux de BPCO plus élevé que les groupes plus jeunes, indépendamment de leurs antécédents d'exposition à la fumée de tabac. Le poumon vieillissant montre normalement un élargissement progressif de l'espace aérien distal, avec une perte de surface d'échange de gaz et le support des attaches alvéolaires pour les voies aériennes périphériques (63). La fonction pulmonaire décline normalement chez les personnes âgées en bonne santé, mais est accélérée chez les patients atteints de BPCO (64). L'une des principales causes possibles du déclin de la fonction pulmonaire pourrait être la fragmentation des fibres d'élastine, qui est également associée à l'âge (64, 65). Bien que les modifications structurelles du poumon soient considérées comme non destructrices, contrairement à l'emphysème induit par le tabagisme (65), elles ont des conséquences fonctionnelles, entraînant une perte de recul élastique des poumons et une augmentation du volume résiduel et du résidu fonctionnel. capacité ou surgonflage des poumons. Cette perte de fibres d'élastine est similaire à celle qui se produit avec le vieillissement de la peau, entraînant une perte d'élasticité et des rides de la peau, qui sont accentuées par le tabagisme (66). Le degré de rides de la peau est en corrélation avec les mesures quantitatives de l'emphysème par tomodensitométrie (67). Ainsi, le tabagisme semble provoquer une élastolyse dans les poumons et de manière systémique dans la peau (68), suggérant que la fumée de cigarette peut accélérer le processus de vieillissement (69).

Les patients atteints de BPCO présentent des augmentations significatives de diverses molécules inflammatoires ainsi que d'autres, que nous avons collectivement appelées « phénotype sécrétoire associé à la BPCO » (CASP). Le CASP n'est pas spécifique à la MPOC et chevauche des facteurs qui peuvent être présents dans d'autres maladies pulmonaires. Une exposition accrue aux oxydants et/ou une diminution des capacités antioxydantes est largement reconnue comme une caractéristique centrale de nombreuses maladies (70, 71). De nombreuses preuves établissent également un lien entre la MPOC et l'augmentation du stress oxydatif (72, 73). En outre, il a été suggéré que le SIPS joue un rôle majeur dans la MPOC (74).

Le lien entre la sénescence et la BPCO provient du fait que chacun d'eux est le résultat d'un stress oxydatif. Le stress oxydatif dû à l'exposition à la fumée de cigarette/aux gaz nocifs peut causer des dommages persistants à l'ADN des cellules alvéolaires, entraînant une sénescence pulmonaire prématurée. La sénescence médiée par des dommages persistants à l'ADN conduit à un phénotype sécrétoire (figure 1). La sénescence et la MPOC ont des phénotypes sécrétoires importants qui leur sont associés. Il a été rapporté que ces facteurs sont régulés à la hausse chez les patients atteints de BPCO et montrent une ressemblance claire avec celui du SASP, suggérant un lien étroit entre les deux.

Ci-dessous, nous passons en revue les similitudes frappantes entre les phénotypes sécrétoires de la sénescence et de la MPOC. Une version résumée est fournie dans le tableau 1.

Tableau 1. Comparaison du phénotype sécrétoire associé à la sénescence et du phénotype sécrétoire associé à la maladie pulmonaire obstructive chronique

Définition des abréviations: bFGF, facteur de croissance basique des fibroblastes BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive EGF, facteur de croissance endothélial EGF-R, récepteur du facteur de croissance endothélial GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages GRO, oncogène lié à la croissance ICAM, molécule d'adhésion intercellulaire IGFBP, insuline- comme la protéine de liaison au facteur de croissance MCP, la protéine chimiotactique des monocytes MIF, le facteur d'inhibition de la migration des macrophages MIP, la protéine inflammatoire des macrophages MMP, la métalloprotéinase matricielle OPG, l'ostéoprotégérine PAI, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène PGE2, la prostaglandine E2 SASP, la nécrose sénescente du phénotype sécrétoire associé à la sénescence, récepteur du facteur TRAIL, ligand inducteur de l'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale uPAR, récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase VEGF, facteur de croissance endothélial vasculaire.

*Les flèches indiquent une augmentation des niveaux de la molécule sécrétée.

Il a été démontré que l'IL-1, l'IL-6, l'IL-8 (CXCL-8), le GROα, le GROβ et le GROγ sont régulés à la hausse dans les fibroblastes humains et les cellules épithéliales sénescentes de la prostate (44) et sont régulés à la hausse dans la MPOC ( 75, 76). Les taux de MCP-2, de protéine inflammatoire macrophage-1α et de MIP-3α sont augmentés dans les cellules sénescentes (44, 49). De même dans la MPOC, la MCP-1 et l'IL-8 étaient augmentées dans les expectorations, avec des augmentations supplémentaires pendant les exacerbations, surexprimées dans l'épithélium bronchiolaire et impliquées dans le recrutement de macrophages et de mastocytes dans l'épithélium des voies respiratoires (77, 78).

Il a été démontré que les facteurs de croissance, tels que les facteurs de croissance endothéliaux, le facteur de croissance des fibroblastes basique, le facteur de croissance endothélial vasculaire et l'angiogénine, sont régulés à la hausse de manière significative dans les milieux de culture cellulaire des cellules sénescentes et dans les tissus des voies respiratoires et les cellules épithéliales des patients atteints de BPCO ( 79, 80). Le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF)/IGF a un rôle majeur dans la réponse SASP. Les cellules endothéliales, épithéliales et fibroblastiques sénescentes expriment des niveaux élevés de presque toutes les IGFBP, y compris les IGFBP-2, -3, -4, -5 et -6 (44, 49, 81, 82). Les fibroblastes pulmonaires de patients atteints d'emphysème ont également montré une régulation à la hausse de l'IGFBP-3 et de la protéine-1 liée à l'IGFBP (58).Les facteurs de stimulation des colonies (CSF), y compris le GM-CSF et le G-CSF, sont sécrétés à des niveaux élevés par les fibroblastes sénescents (44), et la concentration de GM-CSF dans le liquide BAL s'est avérée augmentée dans la BPCO stable et a été en outre élevé pendant les exacerbations (83).

Les cellules sénescentes sécrètent plusieurs protéases en plus des cytokines de signalisation solubles et des facteurs de croissance. Les principales protéases sont les métalloprotéinases matricielles (MMP). Les MMP sont une grande famille de protéinases zinc-dépendantes qui régulent la destruction des composants de la matrice extracellulaire (84). Les membres de la famille MMP qui sont constamment régulés à la hausse dans les fibroblastes humains et murins subissant une sénescence réplicative ou induite par le stress sont la stromélysine-1 et -2 (MMP-3 et -10, respectivement) et la collagénase-1 (MMP-1) (85 –89). De même, dans la MPOC, il y a une augmentation des concentrations de BAL et de l'expression des macrophages de MMP-1 (collagénase) et MMP-9 (gélatinase B) chez les patients souffrant d'emphysème (90-92). Les macrophages alvéolaires de fumeurs normaux expriment plus de MMP-9 que ceux de sujets normaux (93), et il y a une augmentation encore plus importante des cellules de patients atteints de BPCO (94), qui exercent une activité élastolytique accrue (95). La MMP-9 et le rapport MMP-9/TIMP-1 sont augmentés dans les expectorations induites des patients atteints de BPCO (96, 97). MMP-8 et MMP-9 n'agissent pas seulement comme des enzymes sécrétées, mais elles sont également liées aux cellules où elles exercent une activité élastolytique.

Une autre famille de protéases présentes dans la SASP comprend les sérine protéases et les régulateurs de la voie d'activation du plasminogène. Les membres de cette famille comprennent l'urokinase ou les activateurs du plasminogène de type tissulaire (uPA ou tPA, respectivement), le récepteur uPA (uPAR) et les inhibiteurs de ces protéases à sérine (PAI-1 et -2) (49, 98). En effet, une augmentation > de 50 fois de l'activité de l'activateur du plasminogène a été rapportée dans les cellules endotheliales sénescentes et les fibroblastes pulmonaires et cutanés (49, 99, 100). Le PAI-1 est également régulé à la hausse dans les fibroblastes et les cellules endothéliales de donneurs âgés (49, 101-103). Il a également été démontré que les expectorations induites de patients atteints de BPCO contiennent une augmentation significative de l'u-PAR, du PAI-1 et de l'IL-8 par rapport aux sujets témoins (104).

Les récepteurs Shed comprennent ICAM-1, ICAM-3, l'ostéoprotégérine, TRAIL-R3, sTNFR1, Fas, STNFR2, uPAR et le facteur de croissance endothélial-R, qui sont présents à des niveaux élevés dans le milieu extracellulaire des fibroblastes sénescents. régulée à la hausse dans la MPOC (105-107). En fait, l'ostéoprotégérine dans les expectorations est un biomarqueur potentiel de la MPOC (108).

Les hormones régulées à la hausse à la sénescence comprennent la prostaglandine (PG)E2 (109) et la Cox-2, l'enzyme responsable de la production de PGE2 et d'autres prostaglandines. Ceux-ci agissent de manière autocrine ou paracrine. De même, il a été rapporté que la concentration de PGE2 dans l'air expiré des patients atteints de BPCO augmente de manière significative (110). Ceci est probablement dérivé de la cyclooxygénase (COX)-2, qui est exprimée dans les macrophages alvéolaires (111). Il y a également une expression accrue de COX-2 dans les macrophages alvéolaires des patients atteints de BPCO par rapport aux sujets témoins normaux (112).

La fibronectine est une grande glycoprotéine multidomaine présente dans le tissu conjonctif, à la surface des cellules et dans le plasma et d'autres fluides corporels. Il interagit avec une variété de macromolécules, y compris les récepteurs de la surface cellulaire, les composants du cytosquelette et d'autres molécules de la matrice extracellulaire. Grâce à ses interactions avec les récepteurs de la surface cellulaire, principalement les intégrines, la fibronectine peut affecter l'adhésion, la survie, la croissance et la migration cellulaires. La production de fibronectine est régulée à la hausse dans les fibroblastes du syndrome de Werner vieillissant prématurément (113). De plus, les cellules en sénescence en culture et in vivo (114) augmentent l'expression de la fibronectine. Les données d'études antérieures suggèrent un profil similaire des molécules de la matrice extracellulaire, y compris la fibronectine, dans la BPCO (115).

Il a été démontré que les cellules sénescentes libèrent de l'oxyde nitrique et des ROS en raison d'altérations des activités inductibles de l'oxyde nitrique synthase, de l'oxyde nitrique synthase endothéliale et de la superoxyde-dismutase (49, 116-120). Ces molécules réactives sont des modulateurs connus du phénotype cellulaire, tels que la différenciation des monocytes. De plus, ces molécules peuvent augmenter l'agressivité des cellules cancéreuses et peuvent favoriser le vieillissement et la dégénérescence liée à l'âge (121, 122). De même, les cellules inflammatoires et structurelles qui sont activées dans les voies respiratoires des patients atteints de BPCO produisent également des ROS, notamment des neutrophiles, des éosinophiles, des macrophages et des cellules épithéliales (123). Anions superoxyde (O2· - ) sont générés par la NADPH oxydase, et celle-ci est convertie en peroxyde d'hydrogène (H2O2) par des superoxydes dismutases. H2O2 est ensuite dilué en eau par catalase. O2· - et H2O2 peuvent interagir en présence de fer libre pour former le radical hydroxyle hautement réactif (·OH). O2· - peut également se combiner avec NO pour former du peroxynitrite, qui génère également ·OH (124). La nitrosylation et l'oxydation des protéines pulmonaires sont une découverte importante dans la BPCO et l'emphysème. L'ablation génétique et l'inhibition pharmacologique de la NOS inductible ont empêché et inversé l'emphysème induit par la fumée de cigarette chez la souris (125).

Une comparaison étroite entre les facteurs régulés à la hausse dans le SASP et dans la MPOC attire l'attention sur la similitude frappante entre eux. Ainsi, le mécanisme moléculaire par lequel la SASP pourrait être induite est intéressant pour améliorer la compréhension de la pathogenèse et de la progression de la BPCO. Il a été démontré que la suppression du régulateur maître DDR ATM peut provoquer l'inhibition de la SASP induite par des dommages persistants à l'ADN (10). Les inhibiteurs de l'ATM peuvent outrepasser l'arrêt du cycle cellulaire des cellules présentant des dommages importants à l'ADN et augmenter la sensibilité à la chimiothérapie ou à la radiothérapie en entraînant les cellules dans une crise mitotique et la mort. De telles substances sont étudiées dans des études cliniques pour le traitement du cancer. La modulation de l'ATM pourrait être utile en clinique chez les patients atteints de BPCO. Le rôle des facteurs qui contribuent au DDR pourrait être d'un intérêt particulier pour comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la BPCO. Les mécanismes qui régissent la boucle de rétroaction positive putative de la sénescence, du SASP, de l'inflammation persistante et des dommages à l'ADN peuvent être au cœur de la pathogenèse de la MPOC. La modulation thérapeutique de multiples facteurs néfastes de la SASP en ciblant les voies DDR semble mériter d'être étudiée. L'évaluation des marqueurs DDR pourrait également avoir une valeur pronostique vers la progression de la maladie.

Le resvératrol, la molécule du vin rouge connue pour réguler à la hausse les sirtuines, est une molécule anti-âge importante censée contrôler la résistance au stress oxydatif, la réparation de l'ADN et l'inflammation (126). De plus, il a été démontré que Sirt-1 protège contre l'emphysème via la réduction de la sénescence prématurée et est régulé par Foxo3 (127). Le traitement des cellules endothéliales d'excroissance sanguine de patients atteints de BPCO avec un activateur de SIRT1 (resvératrol) a sauvé le phénotype sénescent (128). Un activateur spécifique de SIRT1 plus puissant que le resvératrol a été développé et examiné récemment comme traitement du diabète (129). De même, un certain nombre de molécules anti-vieillissement ont été identifiées, et l'évaluation de ces molécules chez les patients atteints de BPCO pourrait identifier plusieurs nouvelles cibles moléculaires pour le traitement de la BPCO.

Les molécules qui pourraient cibler la réponse SASP pourraient être utiles pour contrôler les exacerbations au cours de la BPCO. Il a été démontré que les glucocorticoïdes suppriment des composants sélectionnés du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (130), ce qui pourrait expliquer comment les glucocorticoïdes pourraient agir lorsqu'ils sont administrés à des patients atteints de BPCO. Il a été démontré que les inhibiteurs de la COX abolissent la sénescence et l'inflammation associée dans les fibroblastes de la MPOC (131). Cependant, comme l'apoptose, la sénescence cellulaire joue un rôle important dans la suppression de la tumorigenèse chez la souris et l'homme in vivo (34). Par conséquent, la suppression de la sénescence en soi ne serait pas une stratégie idéale car la suppression de la sénescence pourrait conduire au cancer. Il est essentiel d'aborder les mécanismes qui déterminent le destin des cellules à subir la sénescence ou l'apoptose lorsqu'elles sont contestées par des insultes potentielles. Les questions importantes à résoudre sont les voies qui conduisent à la réponse de la sénescence, la signalisation clé qui dissèque la sénescence de l'apoptose, et si l'élimination des cellules sénescentes de leur environnement tissulaire pourrait être un moyen de diminuer l'effet délétère du SASP dans la MPOC.

D'autres études sont nécessaires pour la comparaison directe de la SASP induite par la sénescence et du phénotype sécrétoire des cellules pulmonaires avec la BPCO. La clarification de la prise de décision moléculaire du moment où les dommages à l'ADN transforment une cellule en état de sénescence et de la façon dont le SASP est activé peut dériver de nouvelles cibles pour le traitement causal de la destruction des tissus chez les patients atteints de BPCO. Étant donné que la sénescence est un état cellulaire important pour que les tissus endommagés maintiennent leur structure et leur fonction sans générer de cellules tumorales par division cellulaire supplémentaire, l'inhibition de la SASP sans interférence avec la sénescence serait un objectif majeur.


Introduction

La sénescence des feuilles est un processus de développement génétiquement programmé

Le vieillissement est défini comme les changements associés à la croissance et au développement d'un organisme, tandis que la sénescence fait souvent référence aux effets de détérioration du vieillissement. Ces deux termes sont principalement développés à partir de la recherche en santé animale et humaine en raison de leurs liens intrinsèques évidents avec la durée de vie et la longévité, ainsi que le désir de rechercher la fontaine de jouvence. Les plantes affichent des durées de vie diverses, allant de quelques semaines à des millénaires. Par exemple, les plantes à courte durée de vie, y compris les plantes éphémères de printemps, de mauvaises herbes et du désert, peuvent terminer leur cycle de vie en quelques semaines, mais un pin bristlecone, actuellement connu comme le plus ancien organisme vivant, est estimé avoir une durée de vie de plus de 5 000 ans, et certaines plantes clonales qui se propagent par reproduction asexuée ont une durée de vie enregistrée de plus de 10 000 ans ( Lanner 2002 Thomas 2002 ). Les plantes sont également très différentes dans leur taux de sénescence. Les plantes monocarpiques subissent une sénescence abrupte après un seul cycle de reproduction, mais pour les arbres à longue durée de vie, la sénescence est presque négligeable ( Lanner et Connor 2001 ). Ces observations indiquent que les animaux et les plantes possèdent des programmes génétiques contrôlant leur durée de vie et leur sénescence, qui pourraient être similaires aux niveaux de la génétique cellulaire et moléculaire ( Jing et al. 2003 ).

Cependant, les plantes diffèrent des animaux par un certain nombre de caractéristiques fondamentales de la vie et de stratégies de survie, ce qui confère aux termes de «vieillissement» et en particulier de «sénescence» des significations différentes dans la recherche sur les plantes. Les plantes sont particulièrement « causales » dans la conception des plans corporels au cours de l'embryogenèse, et les cellules souches méristématiques des racines et des extrémités des pousses peuvent proliférer et générer presque toutes les structures et tous les organes tout au long de la vie post-embryonnaire. De plus, les plantes diffèrent des animaux par leur croissance modulaire, et les organes individuels tels que les feuilles, les pousses et les racines sont modulables et inutiles pour la survie de la plante entière. Chez les animaux et les êtres humains, la détérioration, le dysfonctionnement et la mort d'un organe (par exemple le foie, l'estomac ou le cerveau) entraîneront à terme la mort d'un animal ou d'une personne, alors que chez les plantes le démantèlement d'un organe vise à favoriser la croissance et le développement de nouveaux organes et/ou de la plante entière. Une autre caractéristique qui distingue les plantes des animaux est que la mort d'une cellule et d'un organe est découplée de la mort de l'organisme entier. En ce sens, la sénescence chez les plantes signifie un processus génétiquement bien programmé qui conduit à la mort des tissus et des organes, plutôt qu'une simple « usure » du vieillissement.

La sénescence des feuilles est la phase finale du développement des feuilles. Le phénomène de sénescence des feuilles peut être apprécié par les changements de couleur spectaculaires des arbres à feuilles caduques et dans la maturation des cultures céréalières à la fin de l'été et à l'automne, qui peuvent se produire à l'échelle mondiale pour transformer l'apparence de la terre depuis l'espace. Chez les plantes annuelles, la sénescence des feuilles est étroitement associée à la mort de la plante entière (sénescence monocarpique), tandis que chez les plantes vivaces, la sénescence des feuilles se produit plusieurs fois tout au long de la vie de la plante. Bien que l'importance de la sénescence foliaire soit reconnue depuis longtemps, une dissection systématique des gènes et des réseaux de régulation contrôlant la sénescence foliaire fait encore défaut dans le contexte de l'amélioration génétique des cultures.

Dans cette revue, nous décrivons d'abord les processus et les événements au cours de la sénescence des feuilles et analysons sa pertinence pour la production végétale. Une grande partie du manuscrit est consacrée à la compréhension actuelle de la sénescence des feuilles, avec une attention particulière portée aux gènes régulateurs clés qui peuvent modifier le début et la progression de la sénescence des feuilles. Nous proposons de visualiser la fonctionnalité d'une feuille en fonction de son âge et de discuter de la manière d'explorer les gènes contrôlant l'apparition et la progression de la sénescence des feuilles pour l'amélioration génétique des cultures.

Le syndrome de la sénescence : la sénescence des feuilles nécessite des changements massifs dans l'expression des gènes associés à la sénescence

Phase finale du développement d'une feuille, la sénescence active un programme autodestructeur de dégénérescence des structures cellulaires, et permet à une feuille d'apporter sa contribution finale à la plante en remobilisant les nutriments accumulés dans la feuille sénescente. Au cours de la sénescence des feuilles, la somme des changements morphologiques, physiologiques et moléculaires est généralement appelée syndrome de sénescence, qui comprend plusieurs caractéristiques telles que des changements de couleur visibles, une réduction de la photosynthèse, le démantèlement des chloroplastes, la dégradation de l'ARN, des protéines et de l'ADN. , et la translocation de macro-/micro-molécules vers d'autres parties de la plante, entraînant la mort de la feuille sénescente ( Bleecker et Patterson 1997 Ougham et al. 2008 ). Par conséquent, la remobilisation des nutriments confère une signification évolutive au programme de sénescence chez les plantes ( Bleecker 1998 Jing et al. 2003 ), et diffère de la sénescence animale, qui est généralement considérée comme se produisant en l'absence de sélection naturelle et de forces motrices évolutives ( Kenyon 2010 Barzilai et al. 2012 ).

Le syndrome de sénescence s'explique mieux du point de vue de la remobilisation des nutriments ( Bleecker 1998 Masclaux-Daubresse et al. 2008 ). En effet, il a été documenté que des biomolécules et des micronutriments massifs sont transportés hors des feuilles sénescentes ( Himelblau et Amasino 2001 Masclaux-Daubresse et al. 2010 ). Cette notion est particulièrement étayée par le profilage de l'expression génique au cours de la sénescence des feuilles. Étant associés au développement du syndrome de sénescence, les gènes dits associés à la sénescence (SAG) présentent une expression régulée à la hausse. L'identification de gènes qui présentent des profils d'expression différentiels au cours de la sénescence des feuilles a été au centre des études de sénescence. Jusque là, AFFAISSEMENT le profilage d'expression a été effectué dans un certain nombre de plantes, mais les données à l'échelle du génome ne sont disponibles que dans Arabidopsis et sont donc utilisés ici pour l'analyse ( Buchanan-Wollaston et al. 2003 Gepstein et al. 2003 Buchanan-Wollaston et al. 2005 Breeze et al. 2011 ). Il est généralement admis que l'expression de SAG peuvent servir de marqueurs moléculaires fiables pour surveiller le début et la progression de la sénescence des feuilles et les effets des conditions d'induction. AFFAISSEMENT le profilage a fourni une image assez cohérente du syndrome de sénescence au niveau de l'expression des gènes. Ici, nous résumons brièvement ce que nous avons appris de ces études.

L'une des caractéristiques distinctes de la sénescence des feuilles est le passage métabolique clair de l'anabolisme primaire au catabolisme, et le nombre de gènes cataboliques fortement exprimés dans les feuilles sénescentes est presque le double de celui des gènes anabolisants (Guo et al. 2004). Les chloroplastes sont les principaux organites cellulaires d'une cellule photosynthétique, et jusqu'à 80% de l'azote total des feuilles est réservé dans les chloroplastes, tandis que Rubisco (D-ribulose-1,5-bisphosphate carboxylase/oxygénase) représente jusqu'à 50% des protéines solubles. Par conséquent, obtenir efficacement la dégradation des chloroplastes et la dégradation du Rubisco et de la chlorophylle est crucial pour le recyclage des nutriments. Des découvertes récentes montrent que la dégradation des protéines est initiée dans les chloroplastes, et se poursuit ensuite avec les protéinases vacuolaires ( Feller et al. 2008 Kato et Sakamoto 2010 ). La machinerie de l'autophagie cible le Rubisco vers la vacuole via la formation de corps contenant du Rubisco et joue un rôle important dans la dégradation des chloroplastes ( Ishida et al. 2008 Wada et al. 2009 ). Fait intéressant, cette fonction de l'autophagie ne provoque pas de lyse des chloroplastes et dépend du statut en carbone des feuilles ( Stettler et al. 2009 Izumi et al. 2010 ). La dégradation de la chlorophylle est un autre thème central au cours de la sénescence, et est exécutée par la voie Pheophorbide A Oxygenase (PAO) ( Hortensteiner et Krautler 2011 Hortensteiner 2012 ). Ces gènes de dégradation des protéines figurent en tête de liste des niveaux d'expression de SAG et des comportements cellulaires de certaines protéines caractérisées. Par exemple, RD21, une protéase associée à la sénescence, reste dans la vacuole sous forme d'agrégats inactifs et devient active pendant la sénescence par clivage de son domaine de granuline C-terminal ( Yamada et al. 2001 ). De plus, la formation de vacuoles associées à la sénescence (SAV), qui contiennent des enzymes protéolytiques telles que SAG12, a été observée ( Otegui et al. 2005 Martinez et al. 2008 ).

De nombreux AFFAISSEMENTs codant pour les transporteurs tels que les transporteurs ABC, la perméase d'acides aminés et les échanges de cations, présentent également une expression améliorée par la sénescence, ce qui indique une remobilisation active. Au total, il a été démontré que les gènes impliqués dans la dégradation des macromolécules et le recyclage des nutriments occupent environ 9 % du total des gènes exprimés dans les feuilles sénescentes, et ce pourcentage augmente jusqu'à environ 20 à 30 % si seuls ceux dont l'expression est améliorée sont analysés ( Gepstein et al. 2003 Guo et al. 2004 Buchanan-Wollaston et al. 2005 ). Des études limitées ont été menées sur le comportement des transporteurs pendant la sénescence des feuilles ( Van der Graaff et al. 2006 ), bien que des transporteurs de monosaccharides et de cations organiques vacuolaires aient été signalés ( Quirino et al. 2001 Frelet-Barrand et al. 2008 ).

Au cours de la sénescence des feuilles, le dysfonctionnement de la machinerie redox cellulaire entraîne la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui sont le déclencheur de la forte expression de gènes liés au stress et à la défense. Par conséquent, une cellule de feuille sénescente se trouve dans un environnement stressant. Une des raisons possibles de ces niveaux d'expression élevés de ces gènes est de détoxifier les intermédiaires protéiques oxydés et de garantir la fonctionnalité des mitochondries et du noyau ( Guo et Crawford 2005 Sakuraba et al. 2012b ). Alternativement, les hormones liées au stress telles que l'éthylène, le jasmonate et l'acide abscissique augmentent leurs niveaux endogènes pendant la sénescence, ce qui induit à son tour l'expression de gènes liés au stress ( Navabpour et al. 2003 ).Bien qu'il ait longtemps été observé que l'expression des gènes liés à la défense dans les feuilles sénescentes est régulée à la hausse (ce qui suggère un lien intrinsèque entre le pathogène déclenché par l'attaque et la mort cellulaire associée à la sénescence), on ne sait pas encore pourquoi il est nécessaire pour ce faire, car une expression accrue des protéines de défense peut détourner les ressources et l'énergie du recyclage des nutriments. Considérant que l'acquisition de nutriments est une force motrice pour qu'un agent pathogène particulier attaque les plantes, l'abri fourni par l'expression améliorée des gènes de défense peut être un coût nécessaire pour payer la remobilisation des nutriments. En outre, une théorie concernant l'origine de la sénescence affirme que la sénescence a évolué comme une stratégie contre l'invasion des agents pathogènes. En ce sens, l'expression accrue des gènes de défense peut simplement être une conséquence des réponses de défense des plantes parallèlement à la sénescence.

Une transcription améliorée est observée pour AFFAISSEMENTs impliqués dans la signalisation et la régulation transcriptionnelle. Parmi les composants identifiés figurent la kinase de type récepteur ( Lee et al. 2011 Xu et al. 2011 ), la cascade MAP kinase ( Zhou et al. 2009 ) et celles dans les interactions protéine-protéine ( Vainonen et al. 2012 ). De nombreux facteurs transcriptionnels présentent un modèle associé à la sénescence, y compris ceux contenant du NAC ( Guo et Gan 2006 Uauy et al. 2006 Kim et al. 2009 Yang et al. 2011 Lee et al. 2012a Zhang et Gan 2012 ), WRKY ( Miao et Zentgraf 2007 Zentgraf et al. 2010 ) et MYB ( Warner et al. 2007 Guo et Gan 2011 Zhang et al. 2011 ), indiquant l'importance de la régulation transcriptionnelle pour la sénescence. Étant donné que bon nombre de ces gènes régulateurs appartiennent à de grandes familles de gènes, il a été démontré qu'ils sont impliqués dans divers processus de croissance et de développement et qu'ils ont des interactions complexes entre eux, et il sera nécessaire d'identifier leurs effecteurs spécifiques en aval qui sont responsables de la régulation cellulaire. et les événements biochimiques au cours de la sénescence.

De toute évidence, des facteurs internes et externes pourraient initier la sénescence des feuilles par différentes voies de signalisation ( Lim et al. 2007 ). Cependant, une récente comparaison bioinformatique des profils d'expression génique de 27 traitements d'induction de la sénescence différents avec celui de la sénescence développementale des feuilles indique qu'il existe des voies communes pour l'exécution de la sénescence des feuilles après son apparition (Guo et Gan 2012). Cela suggère qu'une machinerie d'exécution commune est préservée pour compléter le processus de sénescence, quels que soient les signaux d'induction initiaux dans Arabidopsis. Il serait intéressant d'examiner si ce noyau d'exécution SAG est conservé entre différentes espèces.

Dans l'ensemble, le profilage transcriptionnel à l'échelle du génome a fourni une image holistique des événements moléculaires au cours de la sénescence des feuilles, soutenant davantage la notion de longue date selon laquelle la sénescence des feuilles est un processus complexe impliquant de nombreuses voies cataboliques. Malheureusement, les données de transcriptome à haute résolution pour d'autres espèces font encore défaut, en particulier pour les principales cultures. Avec le développement de la technologie de séquençage de nouvelle génération et des outils bioinformatiques, il est possible d'effectuer un profilage à grande échelle pour les cultures aux génomes complexes. Au cours de l'année à venir, nous prévoyons une expansion rapide de AFFAISSEMENT les données de profilage des cultures, qui permettront la comparaison entre les espèces et l'identification de la divergence et de la convergence des SAG.

La sénescence des feuilles est étroitement liée au rendement des cultures, à la maturation des fruits et à la production de biomasse

Le rendement des cultures est obtenu grâce au remplissage des grains dans les céréales, qui dépend de deux sources de carbone et d'azote : les photoassimilats formés et transportés directement vers le grain à partir d'une feuille active photosynthétique, et ceux remobilisés à partir des tissus végétatifs ( Yang et Zhang 2006 ). Dans les céréales à petits grains comme le blé hexaploïde (Triticum aestivum) et du riz (Oryza sativa), les photoassimilats de pré-anthèse contribuent de 10 à 40 % du poids final du grain ( Gebbing et Schnyder 1999 Yang et Zhang 2006 ). La sénescence des feuilles peut influencer négativement et positivement le poids final du grain. Souvent, une apparition précoce de la sénescence des feuilles causée par des facteurs génétiques intrinsèques ou par des changements environnementaux défavorables entraîne une baisse de la photosynthèse et une mort cellulaire précoce, et réduit l'approvisionnement en photoassimiles pré-anthèse ( Gregersen et al. 2008 ). En réalité, la sénescence prématurée des feuilles et la perte totale de récoltes qui s'ensuit induite par des conditions difficiles telles que la sécheresse ont souvent fait la une des journaux (par exemple, la grave sécheresse dans la Corn Belt aux États-Unis cette année, http://www. washingtonpost.com/business/economy/). Des travaux de modélisation récents utilisant neuf années de mesures satellites de la croissance du blé dans le nord de l'Inde pour surveiller les taux de sénescence du blé après une exposition à des températures supérieures à 34 °C, montrent une accélération statistiquement significative de la sénescence due à la chaleur extrême ( Lobell et al. 2012 ). Par conséquent, la sélection de cultures présentant une tolérance accrue à la sénescence des feuilles induite par la chaleur est une condition préalable au succès futur des cultures. D'autre part, comme l'ont démontré les efforts de sélection des 50 dernières années, retarder la sénescence des feuilles et prolonger la durée de la photosynthèse active pourrait augmenter considérablement la source de photoassimilation instantanée, et donc augmenter le rendement en grains ( Richards 2000 Long et al. 2006 ) . Il a été démontré que de nombreuses variétés vertes affichant une sénescence retardée des feuilles possèdent de multiples effets bénéfiques, notamment la promotion d'une croissance plus importante des racines, l'apport de carbone supplémentaire et le raccourcissement des intervalles entre l'anthèse et l'apparition des soies, comme l'ont examiné Davies et al. (2011) . Ainsi, le moment du début de la sénescence des feuilles est important pour le rendement des cultures.

Le taux ou la progression de la sénescence des feuilles est également important pour le rendement des cultures en contrôlant la remobilisation des photoassimilés post-anthèse ( Thomas et Howarth 2000 Himelblau et Amasino 2001 ). Ceci est mieux illustré par l'efficacité d'utilisation de l'azote, qui implique l'absorption, l'assimilation, la translocation et la remobilisation de l'azote ( Hirel et al. 2001 Hortensteiner et Feller 2002 Hirel et al. 2007 ). Comme la disponibilité de l'azote limite presque toujours la croissance des plantes, l'utilisation efficace de l'azote est essentielle pour le cycle de vie des plantes. Le rendement en grains des cultures repose sur l'absorption d'azote pré-anthèse et la remobilisation post-anthèse pendant la maturation des graines ( Masclaux-Daubresse et al. 2008 ). Dans l'orge, le blé et le riz, jusqu'à 90 % de l'azote est remobilisé des parties végétatives de la plante vers le grain, tandis que dans le maïs, 35 à 55 % de l'azote du grain provient de l'absorption du sol après l'anthèse (Hirel et al. 2007 Gregersen et al. 2008 ). Il existe une relation complexe entre le début de la sénescence des feuilles et l'efficacité d'utilisation de l'azote ( Chardon et al. 2010 Masclaux-Daubresse et al. 2010 Masclaux-Daubresse et Chardon 2011 ). Le trait stay-green peut augmenter le rendement des cultures, cependant, une sénescence retardée défavorablement prolongée des feuilles entraîne un faible taux de remplissage des grains, une faible efficacité d'utilisation de l'azote et une faible teneur en protéines des grains, créant un dilemme pour la sélection du trait stay-green ( Mi et al. 2002 Gong et al. 2005 ). L'effet du retard de la sénescence des feuilles sur le rendement en grains et la concentration en protéines des grains dépend de la disponibilité de l'azote pendant la période post-anthèse ( Bogard et al. 2011 ). Par conséquent, la sénescence des feuilles après l'anthèse doit être sous contrôle génétique et de gestion strict.

La maturation des fruits et le stockage post-récolte sont des aspects importants de la sénescence des plantes, et la régulation du moment de la maturation et l'extension de la durée de conservation des légumes post-récolte pourraient être obtenues grâce au contrôle de gènes régulateurs clés ( Causier et al. 2002 Klee 2010 ). Les préoccupations récentes concernant la sélection pour les cultures dédiées aux biocarburants ont stimulé la recherche sur la production de biomasse. Chez le maïs, il a été démontré que retarder la sénescence des feuilles est un élément clé pour augmenter la biomasse globale dans les nouveaux hybrides (Richards 2000), et la production de biomasse pour les biocarburants peut être maximisée dans les plantes ligneuses si la sénescence est synchronisée avec la croissance saisonnière (Jackson 2009) . Le sorgho et de nombreuses autres graminées sont considérés comme de futures cultures de biocarburants à haut potentiel ( Byrt et al. 2011 Calvino et Messing 2012 ), et la gestion de la sénescence des feuilles est cruciale pour atteindre une biomasse élevée ( Robson et al. 2012 ). Dans le sorgho, le caractère de rester vert est étroitement associé à la tolérance à la sécheresse après la floraison pour obtenir une biomasse élevée et des sucres de tige élevés ( Harris et al. 2007 ).

Les demandes sociétales exigent que les rôles des espèces cultivées soient étendus à des applications au-delà de leur utilisation conventionnelle comme sources de nourriture, par exemple, le développement de plantes pour les sources de biocarburants et la transformation des plantes en une usine pour produire des ingrédients pharmaceutiques et des vaccins ( Lossl et Waheed 2011 ). Par conséquent, la compréhension de la sénescence des feuilles est une étape nécessaire vers la manipulation de la sénescence dans le cycle de vie des plantes pour aider à sécuriser l'approvisionnement alimentaire et énergétique mondial dans un climat mondial changeant et une croissance démographique parallèle. La section suivante est consacrée à la discussion d'un cadre génétique pour montrer l'action des gènes dans la régulation de la sénescence des feuilles.

Le début et la progression de la sénescence des feuilles : un cadre génétique pour identifier les gènes d'intérêt pour l'amélioration des cultures

Comme indiqué dans la section précédente, la contribution d'une feuille au cycle de vie d'une plante est double. Tout d'abord, en tant que plate-forme physique principale, une feuille active photosynthétique fournit des photoassimilats essentiels pour soutenir la croissance et le développement d'autres parties de la plante, y compris les structures de reproduction. Deuxièmement, les nutriments accumulés dans une feuille mourante sont remobilisés via le programme de sénescence. De toute évidence, maximiser la contribution d'une feuille est réalisable soit en augmentant les photoassimilats photosynthétiques nets, soit en améliorant l'efficacité de la machinerie de remobilisation des nutriments. L'âge des feuilles ou les stades de développement des feuilles sont les principaux déterminants de ces deux fonctions. En tant que programme de développement, la sénescence des feuilles est contrôlée par l'âge des feuilles et peut influencer les deux fonctions. Par conséquent, il est essentiel de disséquer les contrôles du développement de la sénescence des feuilles pour identifier les gènes d'intérêt pour l'amélioration génétique des cultures.

Nous proposons de visualiser la fonctionnalité d'une feuille en fonction de son âge. Ici, la fonctionnalité d'une feuille est définie comme sa capacité à effectuer la photosynthèse et à fournir des photoassimiles nets aux structures de reproduction, aux nouveaux points de croissance et aux organes de stockage. Comme le montre la figure 1A, la fonctionnalité d'une feuille change avec le vieillissement de la feuille et le cycle de vie d'une feuille est divisé en trois phases différentes : la phase d'augmentation de la fonctionnalité au début de la croissance, la phase de fonctionnalité complète et la sénescence et phase de diminution des fonctionnalités. Dans la première phase, commençant par la formation des primordiums foliaires, une division et une expansion cellulaires rapides se produisent pour atteindre la pleine maturation. Au cours de cette phase initiale de croissance, les activités photosynthétiques sont progressivement acquises et la plupart des photoassimilats (formés par l'activité photosynthétique de la feuille ou importés d'autres feuilles) sont utilisés pour construire le corps de la feuille elle-même, et donc la fonctionnalité de la feuille, c'est-à-dire que le net photoassimile, augmente progressivement. La deuxième phase est le stade où une feuille est pleinement fonctionnelle du point de vue photosynthétique et fournit régulièrement le net photoassimile à la croissance de la reproduction. Dans la dernière étape de la troisième phase, la fonctionnalité d'une feuille diminue après le début de la sénescence des feuilles.

Un diagramme illustrant les relations entre l'âge des feuilles et les changements dans la fonctionnalité des feuilles et les événements associés et les actions des gènes au cours de la vie d'une feuille. (UNE) Événements au cours du développement des feuilles et changements de fonction d'une feuille au cours du développement. La fonctionnalité d'une feuille est définie comme sa capacité à effectuer la photosynthèse et à fournir une photoassimilation nette à la croissance reproductive. Voir le texte pour les détails. (B) Gènes contrôlant la transition de phase et la sénescence des feuilles. Quatre catégories de gènes sont des cibles importantes pour l'amélioration génétique des cultures. Voir le texte pour les détails.

L'implication de ce diagramme (figure 1A) est qu'il existe un certain nombre de points de contrôle pour maximiser la contribution d'une feuille à la croissance de la reproduction ou à la production végétale. Au moins quatre catégories de gènes peuvent éventuellement exister dans le génome d'une plante et travailler de manière contrôlée par le développement pour contribuer à la production végétale : ceux qui régulent (I) la vitesse de croissance précoce des feuilles et la transition vers la phase de pleine fonctionnalité, (II ) le taux de photosynthèse, (III) le début et (IV) la progression de la sénescence des feuilles (Figure 1B).

Les gènes de catégorie I régulent divers aspects de la croissance précoce d'une feuille et de la transition pour atteindre une expansion et une fonctionnalité complètes. Ces gènes contrôlent probablement des traits tels que la taille, la forme et le nombre des feuilles, et ont été analysés par analyse mutationnelle ( Fleming 2006 Walter et al. 2009 ). Les améliorations du taux de photosynthèse n'ont joué qu'un rôle mineur dans l'augmentation du potentiel de rendement des principales céréales au cours des 50 dernières années ( Richards 2000 Long et al. 2006 ). Cependant, il a été avancé que de nouvelles augmentations du potentiel de rendement des cultures dépendront en grande partie de l'identification des gènes de catégorie II pour améliorer le taux de photosynthèse ( Zhu et al. 2010 Parry et al. 2011 ), en particulier dans les environnements où le CO est prévisible à l'échelle mondiale.2 niveaux associés au changement climatique. Cependant, la discussion de ces deux catégories de gènes dépasse le cadre de cette revue. Ici, nous nous concentrons principalement sur l'analyse des gènes régulateurs de la sénescence des feuilles.

Les gènes des catégories III et IV contrôlent le début et le taux de sénescence des feuilles. La sénescence des feuilles est finalement initiée et progresse de manière dépendante de l'âge chez les plantes cultivées dans des conditions optimales, avec une nutrition suffisante, et sans attaques de pathogènes et stress abiotiques ( Gan et Amasino 1997 Quirino et al. 2000 ). C'est une indication claire que la sénescence des feuilles est un processus programmé par le développement. Dans Arabidopsis, les feuilles individuelles vivent pendant une durée de vie identique ( Hensel et Bleecker 1992 Nooden et Penney 2001 ), ce qui permet l'utilisation d'une telle plante modèle pour la chasse aux gènes des facteurs d'âge. Une approche génétique a été activement utilisée pour disséquer les gènes régulant le début de la sénescence des feuilles et pour déterminer dans quelle mesure l'action de ces gènes est intégrée dans le programme de développement. À cette fin, l'effet promoteur de la phytohormone éthylène sur la sénescence des feuilles a été exploré pour analyser le contrôle du développement de la sénescence des feuilles ( Jing et al. 2002 ). Un concept de fenêtre de sénescence a été proposé pour illustrer que l'éthylène ne peut favoriser la sénescence des feuilles que dans une fenêtre d'âge spécifique, et que plusieurs loci génétiques (par exemple, le VIEILLE (DÉBUT DE LA MORT DES FEUILLES) gènes) contrôlent étroitement les effets de l'éthylène sur la sénescence des feuilles (Figure 2 Jing et al. 2003 Jing et al. 2005 ). De toute évidence, la fenêtre de sénescence peut être appliquée pour expliquer l'action de plusieurs gènes et voies dans la sénescence des feuilles. Dans le génome d'une plante, de nombreux loci sont impliqués dans la sénescence des feuilles, et il existe des gènes qui agissent comme des régulateurs négatifs, comme le VIEILLE gènes, ainsi que des gènes qui agissent comme des régulateurs positifs, comme démontré par l'isolement de oresara (minerai) mutants par Nam et ses collègues ( Oh et al. 1997 ).

Un diagramme montrant les rôles de l'éthylène et VIEILLE (Début de la mort des feuilles) gènes dans la sénescence des feuilles. Le développement d'une feuille peut être divisé en quatre étapes en fonction de leurs réponses à l'exposition à l'éthylène appliqué de manière exogène ou produit localement. "Pas de sénescence" montre qu'à cette phase la sénescence ne peut pas être induite par l'éthylène, alors que "Toujours la sénescence" montre que la sénescence s'initie même en l'absence d'éthylène. Les rôles de VIEILLE Les gènes modulant l'apparition et la progression de la sénescence des feuilles induite par l'éthylène sont montrés comme une indication que de nombreux gènes sont impliqués dans l'interaction entre l'éthylène et les facteurs d'âge des feuilles (Gan 2012).

Jusqu'à présent, on sait peu de choses sur les gènes de catégorie IV contrôlant la progression de la sénescence des feuilles. Le fait que certaines espèces éphémères terminent leur cycle de vie en quelques semaines, que la sénescence monocarpique se termine en une saison et que les plantes ligneuses à longue durée de vie ne montrent pratiquement aucun signe de sénescence, indique que les plantes diffèrent dans leur taux de sénescence des feuilles. L'efficacité de la remobilisation de l'azote est peut-être un bon paramètre pour étudier ce sujet ( Ono et al. 2001 Masclaux-Daubresse et al. 2010 ). L'autophagie est depuis longtemps reconnue comme la machinerie clé pour le recyclage des nutriments dans le cadre d'une nutrition ambiante et limitée et pendant la sénescence (Bassham 2007 Guiboileau et al. 2012). Des pratiques agronomiques telles que l'imposition d'un séchage du sol post-anthèse peuvent induire la sénescence des feuilles et améliorer la remobilisation de l'azote, et il serait intéressant de disséquer les composants de signalisation impliqués ( Yang et Zhang 2006 ).

Ensemble, nous pensons que de nombreux événements distinctifs se produisent tout au long de la vie d'une feuille, et qu'il est nécessaire de disséquer les fonctionnalités d'une feuille et les processus de régulation associés dans un contexte de développement et de vieillissement. Le cadre génétique proposé, bien que rudimentaire, pourrait aider à disséquer des catégories spécifiques de gènes pour la pleine fonctionnalité des feuilles et l'amélioration des cultures.

Idéotypes de la sénescence des feuilles : retarder le début de la sénescence des feuilles pour prolonger la phase photosynthétique fonctionnelle et accélérer le taux de sénescence des feuilles pour améliorer l'efficacité de la remobilisation des nutriments

Quatre catégories de gènes sont proposées pour exister dans le génome d'une plante en tant que cibles potentielles d'exploitation pour l'amélioration des cultures. Du point de vue de la régulation de la sénescence foliaire, il est souhaitable de développer des cultures avec des idéotypes de sénescence foliaire, dans lesquels deux aspects importants doivent être optimisés. Tout d'abord, les gènes de catégorie III devraient être intensivement explorés pour retarder le début de la sénescence des feuilles afin d'étendre la phase fonctionnelle photosynthétique. Deuxièmement, les gènes de catégorie IV devraient également être explorés pour accélérer le taux de sénescence des feuilles afin d'améliorer l'efficacité de la remobilisation des nutriments. La manipulation des gènes de catégorie III devrait augmenter le total net des assimilats photographiques pour les gains de rendement, tandis que la manipulation des gènes de catégorie IV devrait augmenter l'indice de récolte.

Par intuition, l'extension de la phase fonctionnelle photosynthétique est l'approche la plus simple pour augmenter les photoassimilats totaux, le rendement des cultures et la biomasse. Dans de nombreuses cultures, les variations dans les fonctions des gènes contrôlant la sensibilité à la vernalisation et/ou à la photopériode peuvent considérablement modifier la durée entre l'établissement de la culture et l'anthèse, entraînant d'énormes différences dans le rendement et la biomasse des cultures, en particulier dans le maïs et le sorgho ( Rooney et Aydin 1999 Richards 2000). Jusqu'à présent, l'extension de la durée de la photosynthèse et l'augmentation du rendement qui en a résulté dans les cultures au cours des dernières décennies ont été principalement obtenues grâce à l'amélioration génétique de la résistance aux maladies foliaires, dont la conséquence est de retarder le début de la sénescence des feuilles induite par les attaques de pathogènes.En effet, de nombreux gènes et voies de signalisation contrôlant la sénescence foliaire sont également impliqués dans la résistance aux maladies et la tolérance aux stress abiotiques. Fait intéressant, il semble être une règle, plutôt qu'une exception, que les gènes améliorant la tolérance au stress ont un impact sur la sénescence des feuilles, ou vice versa. Par exemple, des plants de tabac transgéniques exprimant un gène d'isopentényltransférase entraîné par un promoteur induit par le stress et la maturation ont présenté une sénescence de la plante entière retardée et une tolérance exceptionnelle à la sécheresse (Rivero et al. 2007). Chez le sorgho, des loci génétiques améliorant la sénescence foliaire post-anthèse induite par la sécheresse ont été décrits ( Harris et al. 2007 ). Ainsi, la manipulation de gènes uniques peut modifier considérablement la sénescence des feuilles et donc la productivité des cultures (Gan et Amasino 1995, 1997). En ce sens, un certain nombre de gènes régulateurs positifs et négatifs de la sénescence des feuilles bien caractérisés dans les plantes modèles, y compris les membres des facteurs transcriptionnels WRKY, NAC et MYB, devraient figurer en tête de liste d'intérêt pour l'exploitation. En théorie, abattre les régulateurs positifs (par exemple, MINERAI gènes) ou surexprimant des régulateurs négatifs (par exemple, VIEILLE gènes), pourrait éventuellement moduler le début de la sénescence des feuilles et donc prolonger la phase de fonctionnalité complète de la feuille (figure 1B). Cependant, le fait que la surexpression OLD1/CPR5 ne génère pas de sénescence retardée des feuilles suggère que la relation n'est pas toujours simple, et un réglage fin de l'expression des gènes pourrait être essentiel ( Gurr et Rushton 2005 Jing et al. 2007 ). Nous attendons d'autres preuves pour démontrer la pertinence de la modulation du début de la sénescence pour la sélection végétale.

L'exploitation des gènes de catégorie IV est une approche complémentaire pour obtenir des gains de rendement en modulant la vitesse de sénescence des feuilles. Une efficacité de mobilisation élevée est souhaitée une fois que le début de la sénescence des feuilles est initié, en particulier lorsque les cultures sont confrontées à des conditions post-anthèse défavorables. Dans les cultures, les lignées de sélection peuvent avoir des modèles et des taux distincts de progression de la sénescence ( Hafsi et al. 2000 ). Minerai d'Arabidopsis et vieille les mutants présentaient différents taux de sénescence en plus d'un début modifié de la sénescence des feuilles ( Oh et al. 1997 Jing et al. 2002 Jing et al. 2005 ). Ainsi, la vitesse de sénescence est également génétiquement contrôlée. Une augmentation de l'indice de récolte est le principal contributeur à l'augmentation du rendement des cultivars de blé sans réduire la biomasse aérienne totale ( Richards 2000 ) grâce à la sélection des gènes nains de la Révolution verte ( Peng et al. 1999 ). De nouvelles approches sont désormais possibles pour améliorer encore la répartition des nutriments, comme envisagé par l'identification de gènes d'architecture végétale chez le riz ( Jiao et al. 2010 ). Cependant, la nature et le mode d'action des gènes de catégorie IV ne sont pas bien connus. Des avancées intéressantes récentes sur le rôle de la machinerie autophagique dans la dégradation des protéines en vrac et la remobilisation de l'azote peuvent fournir des outils génétiques pour réguler la vitesse de sénescence et le recyclage des nutriments ( Wada et al. 2009 Guiboileau et al. 2012 ). Le blé GPC-B1 gène a été découvert comme un élément clé dans l'augmentation de la teneur en protéines des céréales en accélérant la sénescence ( Uauy et al. 2006 ) et en améliorant la remobilisation de l'azote ( Waters et al. 2009 ). Cependant, le gène s'est également avéré raccourcir la période de remplissage des grains et ainsi réduire le poids sec des grains en raison de la sénescence monocarpique accélérée ( Brevis et al. 2010 ). Plusieurs études indiquent également que les gènes impliqués dans la synthèse des acides aminés sont importants pour le taux de sénescence des feuilles et la remobilisation de l'azote, comme le démontre le vieux3 ( Shirzadian-Khorramabad et al. 2010 ), le ASN2 ( Gaufichon et al. 2012 ) et le SG ( Martin et al. 2006 Canas et al. 2010 ) gènes. D'autres cibles possibles d'intervention sont les activités protéolytiques des protéinases ( Otegui et al. 2005 Donnison et al. 2007 ), la capacité de puits ( Rolletschek et al. 2005 Sanders et al. 2009 ) et la régulation globale du métabolisme du carbone et de l'azote (par exemple DOF1, Yanagisawa et al 2004 PPDK, Taylor et al 2010 ).

Il est important de prendre en considération la façon de moduler de manière synergique les actions des gènes de catégorie III et IV. Les preuves de l'amélioration des cultures au cours des 50 dernières années indiquent que bien que retarder la sénescence des feuilles entraîne une prolongation de la durée de la photosynthèse et donc des gains de rendement et de biomasse, cela réduit également la remobilisation de l'azote et la teneur en protéines des grains, et par conséquent, les gains de rendement sacrifient l'utilisation de l'azote. efficacité et concentrations en protéines des grains (Richards 2000 Yang et Zhang 2006). On craint que la sélection pour le caractère de sénescence retardée des feuilles n'entraîne le dilemme d'obtenir un rendement accru mais une teneur réduite en protéines du grain. Bien qu'il existe des approches de gestion agronomique proposées pour résoudre le problème ( Yang et Zhang 2006 ), nous pensons que le réglage fin des actions des gènes de catégorie III et IV devrait être en mesure de faire la lumière sur le dilemme, et ainsi ouvrir la voie en avant pour la sélection végétale. Le tableau 1 répertorie un certain nombre de gènes bien caractérisés, indiquant que de riches ressources génétiques sont désormais disponibles pour l'exploitation afin d'améliorer le contrôle de la sénescence des feuilles.

Des classes Gènes Description fonctionnelle des protéines Espèce Les références
Régulateur
Le facteur de transcription
AtNAP Se lie à la région du promoteur de SAG113 Arabidopsis (Guo et Gan 2006 Zhang et Gan 2012)
ORE1 Un facteur de transcription de la famille NAC Arabidopsis ( Balazadeh et al. 2010 )
VNI2 Un facteur de transcription de la famille NAC, régule les gènes COR et RD Arabidopsis ( Yang et al. 2011 )
NAM-B1 Accélère la sénescence et augmente la remobilisation des nutriments Blé ( Uauy et al. 2006 )
NTL4 Favorise la production de ROS Arabidopsis ( Lee et al. 2012a )
JUB1 Module H cellulaire2O2 niveau Arabidopsis (Wu et al. 2012)
RAV1 Règlement de la transcription Arabidopsis ( Woo et al. 2010 )
GBF1 Une protéine de liaison à l'ADN du promoteur CAT2 et augmente l'expression de CAT2 Arabidopsis (Smykowski et al. 2010)
TCP4 Impliqué dans la régulation hétérochronique de la différenciation foliaire Arabidopsis ( Sarvepalli et Nath 2011 )
TCP Gènes de facteurs de transcription, contrôlent la biosynthèse du jasmonate et la sénescence Arabidopsis ( Schommer et al. 2008 )
WRKY 54 et WRKY30 WRKY30 interagit indépendamment avec WRKY54, WRK-Y70 et WRKY53 Arabidopsis ( Besseau et al. 2012 )
WRKY53 Un régulateur positif de la sénescence des feuilles Arabidopsis (Miao et al. 2004)
WRKY70 Un régulateur négatif de la sénescence des feuilles Arabidopsis ( lker et al. 2007 )
Protéine AD Un régulateur positif de l'expression de WRKY53 Arabidopsis (Miao et al. 2008)
SUVH2 Histone méthyltransférase. Réguler WRKY53 Arabidopsis (Ay et al. 2009)
AtTZF3,AtTZF2 Facteur de transcription de doigt de zinc Arabidopsis ( Lee et al. 2012b )
Régulateur d'enzymes
INVINH1 Réduit l'activité de l'invertase de la paroi cellulaire Arabidopsis, Tomate (Jin et al. 2009)
Protéine kinase/phosphatase
GmSARK Protéine kinase de type récepteur répété riche en leucine Soja ( Xu et al. 2011 )
MKK9,MPK6 Protéine kinase activée par les mitogènes Arabidopsis (Zhou et al. 2009)
SAG113 Une protéine phosphatase régulée par l'ABA et localisée dans le Golgi Arabidopsis (Zhang et al. 2012)
MEKK1 Un membre du sous-groupe A1 de la famille MEKK, peut se lier au promoteur de WRKY53 et également phosphoryler WRKY53 in vitro Arabidopsis (Miao et al. 2007)
Signalisation
FRA2 Un répresseur de la signalisation auxine Arabidopsis (Lim et al. 2010)
Défense et stress
À ATG6 Réponse de la défense au champignon Arabidopsis ( Patel et Dinesh-Kumar 2008 )
RCR5/OLD1 Réponse de la défense Arabidopsis ( Jing et al. 2007 Jing et al. 2008 )
FAA Impliqué dans l'homéostasie redox Arabidopsis ( Chen et al. 2012a Chen et al. 2012b )
NOL, NYC1 Agir sous forme de complexe comme la chlorophylle b réductase Riz (Sato et al. 2009)
Processus métabolique Dégradation
OsAkαGal Impliqué dans la dégradation du digalactosyldiacylglycérol Riz (Lee et al. 2009)
RLS1 Une protéine contenant du NB avec un domaine ARM Riz ( Jiao et al. 2012 )
Voir2β Une protéase à cystéine Maïs (Donnison et al. 2007)
UPL5 UPL5 est impliqué dans la dégradation de WRKY53 et a très probablement une activité ubiquitine ligase in planta Arabidopsis (Miao et Zentgraf 2010)
ORE9 Une protéine F-box impliquée dans la dégradation des protéines dépendantes de l'ubiquitine Arabidopsis ( Woo et al. 2001 )
PPH Phéophytinase, en particulier déphytyle la phéophytine (phéine) Arabidopsis ( Schelbert et al. 2009 )
SAV Impliqué dans la dégradation des composants chloroplastiques le tabac (Martinez et al. 2008)
Biosynthèse
CAO Catalyse la biosynthèse de Chl b Arabidopsis (Sakuraba et al. 2012a)
OLD3/OAS-A1 Catalyse la dernière étape de la biosynthèse de la cystéine Arabidopsis (Shirzadian-Khorramabad et al. 2010)
PES1,PES2 Impliqué dans la synthèse des esters phytyliques d'acides gras Arabidopsis ( Lippold et al. 2012 )
Transport
Au CNGC11,12 Canaux ioniques cycliques nucléotidiques Arabidopsis (Urquhart et al. 2011)
HPR1 Un composant du complexe THO/TREX qui est requis pour l'exportation de l'ARNm Arabidopsis (Pan et al. 2012)
IVDH Protéine de liaison à l'ATP, impliquée dans la dégradation des acides aminés à chaîne ramifiée Arabidopsis (Araujo et al. 2010)
ORE3/ORE2/EBF2 Activité de transporteur, un intégrateur clé des voies de signalisation qui contrôlent diverses réponses des plantes Arabidopsis ( Oh et al. 1997 Kim et al. 2009 Kim et al. 2011a )
PPDK Génère l'acide aminé de transport glutamine, accélère la remobilisation de l'azote des feuilles Arabidopsis (Taylor et al. 2010)
SPL28 Un complexe protéique adaptateur associé à la clathrine 1, sous-unité moyenne μ1 (AP1M1), qui est impliqué dans la voie de trafic post-Golgi Riz (Qiao et al. 2010)
Catalytique
ÀXDH Catalyser la conversion des produits cataboliques puriques hypoxanthine et xanthine en acide urique Arabidopsis (Brychkova et al. 2008)
DES1 Catalyse la désulfuration de L-Cys en sulfure plus ammoniac et pyruvate Arabidopsis (Alvarez et al. 2010)
LAP2 Contrôle le renouvellement intracellulaire des acides aminés Arabidopsis (Waditee-Sirisattha et al. 2011)
YUCCA6 Catalyse une étape limitante dans de novo biosynthèse de l'auxine Arabidopsis (Kim et al. 2011b)
UGT76B1 Activité glucosyltransférase, impliquée dans la diaphonie de signalisation SA-JA Arabidopsis ( von Saint Paul et al. 2011 )
ATG7 Enzyme activatrice dépendante de l'ATP Activité de l'enzyme activatrice ATG8 Arabidopsis ( Doelling et al. 2002 )
APG9 Maintenir la viabilité cellulaire dans des conditions limitées en nutriments Arabidopsis (Hanaoka et al. 2002)
KAT2 Enzyme de b-oxydation JA-biosynthétique Arabidopsis ( Castillo et Leon 2008 )
D2HGDH Activité déshydrogénase, impliquée dans la dégradation de Lys Arabidopsis (Araujo et al. 2010)
Obligatoire
ACBP3 Une protéine de liaison aux phospholipides, module le métabolisme des phospholipides membranaires et la stabilité de l'ATG8 Arabidopsis ( Xiao et Chye 2010 Xiao et al. 2010 )
sojaBiPD Chaperon moléculaire résident dans le RE, la surexpression confère une résistance à la sécheresse et retarde la sénescence des feuilles Soja (Valente et al. 2009)
UBA2A, UBA2B et UBA2C Protéines de liaison à l'ARN de type ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène (hnRNP) Arabidopsis (Kim et al. 2008)
Structure
ORE4/PRPS17 Petite protéine de sous-unité ribosomique de plaste 17 Arabidopsis ( Woo et al. 2002 )

Contenu

La sénescence programmée semble être fortement influencée par les hormones végétales. Les hormones acide abscissique, l'éthylène en tant qu'hormone végétale, l'éthylène, l'acide jasmonique et l'acide salicylique sont acceptés par la plupart des scientifiques comme promoteurs de la sénescence, mais au moins une source cite les gibbérellines, les brassinostéroïdes et la strigolactone comme étant également impliqués. [2] Les cytokinines aident à maintenir la cellule végétale et l'expression des gènes de biosynthèse des cytokinines tard dans le développement empêche la sénescence des feuilles. [3] Un retrait ou une incapacité de la cellule à percevoir la cytokinine peut lui faire subir une apoptose ou une sénescence. [4] De plus, les mutants qui ne peuvent pas percevoir l'éthylène présentent une sénescence retardée. La comparaison à l'échelle du génome des ARNm exprimés pendant la sénescence induite par l'obscurité par rapport à ceux exprimés pendant la sénescence développementale liée à l'âge démontre que l'acide jasmonique et l'éthylène sont plus importants pour la sénescence induite par l'obscurité (liée au stress), tandis que l'acide salicylique est plus important pour la sénescence développementale. [5]

Avantages annuels versus pérennes Modifier

Certaines plantes ont évolué en annuelles qui meurent à la fin de chaque saison et laissent des graines pour la suivante, tandis que des plantes étroitement apparentées de la même famille ont évolué pour vivre comme des vivaces. Cela peut être une "stratégie" programmée [ éclaircissements nécessaires ] pour les plantes.

L'avantage d'une stratégie annuelle peut être la diversité génétique, car un ensemble de gènes se poursuit année après année, mais un nouveau mélange est produit chaque année. Deuxièmement, le fait d'être annuel peut permettre aux plantes une meilleure stratégie de survie, car la plante peut consacrer la majeure partie de son énergie et de ses ressources accumulées à la production de graines plutôt que d'en garder une partie pour que la plante passe l'hiver, ce qui limiterait la production de graines. [ citation requise ]

Inversement, la stratégie pérenne peut parfois être la stratégie de survie la plus efficace, car la plante a une longueur d'avance chaque printemps avec des points de croissance, des racines et de l'énergie stockée qui ont survécu à l'hiver. Dans les arbres par exemple, la structure peut être construite année après année afin que la structure de l'arbre et des racines puisse devenir plus grande, plus forte et capable de produire plus de fruits et de graines que l'année précédente, surpassant les autres plantes pour la lumière, l'eau, nutriments et espace. Cette stratégie échouera lorsque les conditions environnementales changeront rapidement. Si un certain insecte profite rapidement et tue toutes les plantes vivaces presque identiques, il y aura alors beaucoup moins de chances qu'une mutation aléatoire ralentisse le bug par rapport à des annuelles plus diversifiées. [ citation requise ]

Auto-élagage des plantes Modifier

Il existe une hypothèse spéculative sur comment et pourquoi une plante induit la mort d'une partie d'elle-même. [2] La théorie soutient que les feuilles et les racines sont systématiquement taillées pendant la saison de croissance, qu'elles soient annuelles ou vivaces. Ceci est fait principalement pour mûrir les feuilles et les racines et est pour l'une des deux raisons suivantes, soit les feuilles et les racines qui sont taillées ne sont plus assez efficaces en termes d'acquisition de nutriments, soit l'énergie et les ressources sont nécessaires dans une autre partie de la plante parce que cette partie de l'usine vacille dans l'acquisition de ses ressources.

  • Raisons de faible productivité pour l'auto-élagage de la plante - la plante taille rarement les jeunes cellules méristématiques en division, mais si une cellule mature à maturité n'acquiert plus les nutriments qu'elle devrait acquérir, elle est alors taillée.
    • Raisons d'auto-élagage de l'efficacité des pousses - par exemple, une cellule de pousse mature doit probablement produire en moyenne suffisamment de sucre et acquérir suffisamment d'oxygène et de dioxyde de carbone pour la soutenir et une cellule racinaire de taille similaire. En fait, étant donné que les plantes sont manifestement intéressées par la croissance, on peut soutenir que la "directive" de la cellule moyenne des pousses est de "montrer un profit" et de produire ou d'acquérir plus qu'assez de sucre et de gaz qu'il n'est nécessaire pour la soutenir et une cellule racinaire de taille similaire. Si ce "bénéfice" n'est pas montré, la cellule de pousse est tuée et les ressources sont redistribuées à d'autres jeunes pousses ou feuilles "prometteuses" dans l'espoir qu'elles seront plus productives.
    • Raisons d'auto-élagage de l'efficacité des racines - de même, une cellule racinaire mature doit acquérir en moyenne plus qu'assez de minéraux et d'eau nécessaires pour la soutenir, ainsi qu'une cellule de pousse de taille similaire qui n'acquiert ni eau ni minéraux. Si cela ne se produit pas, la racine est tuée et les ressources envoyées aux nouveaux jeunes candidats racine.
    • Pénurie de pousses - si une pousse ne reçoit pas assez de minéraux et d'eau dérivés des racines, l'idée est qu'elle se tuera en partie et enverra les ressources à la racine pour en faire plus.
    • Pénurie de racines - l'idée ici est que si la racine ne reçoit pas suffisamment de sucre et de gaz dérivés des pousses, elle se tuera en partie et enverra des ressources à la pousse, pour permettre une croissance plus importante des pousses.

    Il s'agit d'une simplification excessive, dans la mesure où l'on peut soutenir que certaines cellules des pousses et des racines remplissent d'autres fonctions que l'acquisition de nutriments. Dans ces cas, le fait qu'ils soient taillés ou non serait "calculé" par la plante en utilisant d'autres critères. On peut également soutenir que, par exemple, les cellules de pousses matures qui acquièrent des nutriments devraient acquérir plus qu'assez de nutriments pour les pousses et leur part de cellules de pousses et de racines qui n'acquièrent pas de sucre et de gaz, qu'elles soient d'une structure structurelle. , reproductrice, immature, ou tout simplement, la nature racine.

    L'idée qu'une plante n'impose pas d'exigences d'efficacité aux cellules immatures est que la plupart des cellules immatures font partie de ce qu'on appelle les bourgeons dormants des plantes. Ceux-ci sont maintenus petits et ne se divisent pas jusqu'à ce que la plante en ait besoin. On les trouve dans les bourgeons, par exemple à la base de chaque tige latérale.

    Théorie de l'induction hormonale de la sénescence Modifier

    Il existe peu de théories sur la façon dont les plantes s'induisent à la sénescence, bien qu'il soit raisonnablement largement admis qu'une partie de celle-ci se fait par voie hormonale. Les phytologues se concentrent généralement sur l'éthylène et l'acide abscissique comme coupables de la sénescence, mais négligent la gibbérelline et le brassinostéroïde qui inhibent la croissance des racines s'ils ne provoquent pas l'élagage des racines. C'est peut-être parce que les racines sont sous le sol et donc plus difficiles à étudier.

    1. Taille des pousses – on sait maintenant que l'éthylène induit la chute des feuilles beaucoup plus que l'acide abscissique. L'ABA a reçu son nom à l'origine parce qu'il a été découvert qu'il avait un rôle dans l'abscission des feuilles. Son rôle est désormais considéré comme mineur et n'intervient que dans des cas particuliers.
      • Théorie de la taille hormonale des pousses - une nouvelle théorie simple dit que même si l'éthylène peut être responsable de l'acte final de la chute des feuilles, c'est l'ABA et les strigolactones qui induisent la sénescence des feuilles en raison d'un mécanisme de rétroaction positive. [2] Ce qui se passe supposément, c'est que l'ABA et les strigolactones sont libérés principalement par les feuilles matures sous l'eau et/ou les pénuries de minéraux. L'ABA et les strigolactones agissent cependant dans les cellules foliaires matures en expulsant les minéraux, l'eau, le sucre, les gaz et même les hormones de croissance auxine et cytokinine (et éventuellement l'acide jasmonique et salicylique en plus). Cela provoque la production d'encore plus d'ABA et de strigolactones jusqu'à ce que la feuille soit vidée de tous les nutriments. Lorsque les conditions deviennent particulièrement mauvaises dans la cellule foliaire mature qui se vide, elle connaîtra des carences en sucre et en oxygène et entraînera ainsi une émanation de gibbérelline et finalement d'éthylène. Lorsque la feuille détecte de l'éthylène, elle sait qu'il est temps d'exciser.
    2. Taille des racines - le concept selon lequel les plantes taillent les racines de la même manière qu'elles abscissent les feuilles, n'est pas un sujet bien discuté parmi les scientifiques des plantes, bien que le phénomène existe sans aucun doute.Si la gibbérelline, le brassinostéroïde et l'éthylène sont connus pour inhiber la croissance des racines, il suffit d'un peu d'imagination pour supposer qu'ils jouent le même rôle que l'éthylène dans la pousse, c'est-à-dire tailler les racines aussi.
      • Théorie de l'élagage hormonal des racines - dans la nouvelle théorie, tout comme l'éthylène, le GA, le BA et l'Eth sont tous deux induits par des pénuries de sucre (GA/BA) et d'oxygène (ETH) (ainsi que peut-être des niveaux excessifs de dioxyde de carbone pour Eth) dans les racines, et pour pousser le sucre et l'oxygène, ainsi que les minéraux, l'eau et les hormones de croissance hors de la cellule racinaire, provoquant une boucle de rétroaction positive entraînant la vidange et la mort de la cellule racinaire. Le glas final d'une racine pourrait être la strigolactone ou très probablement l'ABA, car ce sont des indicateurs de substances qui devraient être abondantes dans la racine et si elles ne peuvent même pas se nourrir de ces nutriments, elles devraient alors être sénescentes.
    3. Parallèlement à la division cellulaire - la théorie, peut-être encore plus controversée, affirme que tout comme l'auxine et la cytokinine semblent être nécessaires avant qu'une cellule végétale se divise, de la même manière peut-être l'éthylène et le GA/BA (et l'ABA et les strigolactones) sont nécessaires avant une cellule serait sénescente.

    La performance de germination des graines est un déterminant majeur du rendement des cultures. La détérioration de la qualité des graines avec l'âge est associée à une accumulation de dommages à l'ADN. [6] Dans les graines de seigle sèches et vieillissantes, des dommages à l'ADN se produisent avec une perte de viabilité des embryons. [7] Graines sèches de Vicia faba accumulent des dommages à l'ADN avec le temps de stockage et subissent une réparation de l'ADN lors de la germination. [8] Dans Arabidopsis, une ADN ligase est utilisée pour réparer les cassures simple et double brin de l'ADN pendant la germination des graines et cette ligase est un déterminant important de la longévité des graines. [9] Chez les eucaryotes, la réponse de réparation cellulaire aux dommages à l'ADN est orchestrée, en partie, par le point de contrôle des dommages à l'ADN kinase ATM. L'ATM joue un rôle majeur dans le contrôle de la germination des graines âgées en intégrant la progression à travers la germination avec la réponse de réparation aux dommages à l'ADN accumulés pendant l'état de repos sec. [dix]


    L'équipe

    Exécutif

    Professeur Lorna Harries

    Lorna dirige l'équipe de R&D de SENISCA, ciblant les changements liés à l'âge dans l'épissage alternatif en tant que nouveau signe distinctif médicamenteux du vieillissement. Parallèlement à son rôle d'OSC au SENISCA, Lorna est titulaire d'une chaire personnelle en génétique moléculaire à la faculté de médecine de l'Université d'Exeter, où elle dirige le groupe Mécanismes de la maladie à médiation par l'ARN.

    Lorna est l'auteur de plus de 135 publications évaluées par des pairs dans le domaine de l'ARN, du vieillissement et de la sénescence. Elle est régulièrement invitée et conférencière principale lors de conférences internationales et agit actuellement en tant que secrétaire de la British Society for Research on Ageing.

    Dr Ben Lee

    Ben est le responsable technique et responsable du laboratoire de SENISCA.

    Avant de rejoindre SENISCA, Ben était spécialiste technique pour le groupe Mécanismes de la maladie à médiation par l'ARN à la faculté de médecine de l'Université d'Exeter, où ses travaux dans le domaine du vieillissement et de l'épissage alternatif ont contribué à la caractérisation de la régulation de l'ARN en tant que nouvelle caractéristique du vieillissement.

    Ben est l'auteur de plus d'une douzaine de publications évaluées par des pairs dans le domaine du vieillissement et de la sénescence et a récemment terminé le programme ICURe financé par Innovate UK.

    Kirsty Semple

    Kirsty est la responsable commerciale, financière et des investissements chez SENISCA. Elle est une présidente-directrice générale accomplie, avec plus de 20 ans d'expérience au niveau du conseil d'administration du groupe, maximisant la rentabilité et la performance dans des entreprises à forte croissance en Europe, en Asie et en Amérique du Nord.

    Kirsty a suivi une formation de consultante en gestion chez KPMG London et est diplômée en physiologie cellulaire primée de l'Université d'Édimbourg.

    Équipe de recherche

    Hélène Morcrette

    Après avoir obtenu un BSc (Hons) en biochimie de l'Université de Warwick, Helen a travaillé pendant 4 ans comme assistante de recherche pour le professeur Sir Peter Ratcliffe au Wellcome Trust Center for Human Genetics, Université d'Oxford, dont les recherches se sont concentrées sur la compréhension des mécanismes. par lequel les cellules détectent et signalent l'hypoxie. Avant SENISCA, Helen a passé 8 ans à travailler dans le laboratoire du professeur Rick Titball à l'Université d'Exeter, étudiant la biologie moléculaire des agents pathogènes bactériens des humains et des animaux, en mettant l'accent sur la recherche menant à des vaccins contre les maladies infectieuses. Chez SENISCA, Helen fait partie de l'équipe de R&D du laboratoire humide chargée de valider notre nouvelle sénothérapie dans plusieurs systèmes modèles différents.

    Ling Li

    Ling a obtenu sa maîtrise en biochimie et son doctorat à l'Université de Bristol avec le Dr Sebastian Oltean, où elle a développé un intérêt particulier pour la modulation des régulateurs d'épissage alternatifs pendant l'EMT dans la progression du cancer. Tout en finissant son doctorat, Ling s'est de plus en plus intéressée à la détection des mutations de l'EGFR dans le plasma et l'urine des patients atteints de CPNPC et, par conséquent, a continué à travailler en tant qu'associée de recherche postdoctorale avec le Dr Sebastian Oltean à l'Université d'Exeter. Chez SENISCA, Ling fait partie de l'équipe de R&D du laboratoire humide chargée de valider notre nouvelle sénothérapie dans plusieurs systèmes modèles différents.

    Jemma Dunn

    Après avoir obtenu son baccalauréat en sciences biologiques à l'Université de l'Ouest de l'Angleterre, Jemma a obtenu un doctorat en neuro-oncologie de l'Université de Plymouth, où elle a effectué des analyses protéomiques et phosphoprotéomiques globales de la tumeur intracrânienne primaire la plus courante, le méningiome. En tant que chercheur postdoctoral, Jemma a détaillé le paysage transcriptome-protéome du méningiome afin d'identifier des transcrits/protéines prometteurs pour le traitement ciblé du méningiome et a validé expérimentalement ces candidats. Chez SENISCA, Jemma fait partie de l'équipe de R&D du laboratoire humide chargée de valider notre nouvelle sénothérapie dans plusieurs systèmes modèles différents.

    Katy Chevalier

    Katy est diplômée de l'Université d'Exeter avec un BSc en imagerie médicale et un MSc en bioinformatique. Katy a ensuite entrepris un doctorat qui impliquait l'utilisation de méthodes bioinformatiques pour étudier les communautés microbiennes importantes sur le plan biotechnologique. Après avoir passé une année extrêmement enrichissante à travailler dans le secteur des soins, elle est retournée à l'Université d'Exeter en tant que chargée de recherche en bioinformatique, enquêtant sur les micro-organismes d'intérêt pour l'industrie des biocarburants. Katy s'intéresse particulièrement à l'utilisation de la technologie de séquençage à lecture longue d'Oxford Nanopore pour l'analyse génomique et transcriptomique des différences moléculaires dans les cellules sénescentes et non sénescentes. Au SENISCA, le rôle de Katy implique l'analyse des données de séquençage d'Oxford Nanopore pour découvrir les différences transcriptomiques entre les cellules sénescentes et non sénescentes.

    Nicky Jeffery

    Nicky a obtenu un baccalauréat en sciences médicales à l'Université d'Exeter, obtenant une mention élogieuse du premier et du doyen avant de faire des recherches sur un doctorat en études médicales avec le professeur Lorna Harries. Les recherches de Nicky ont identifié des changements dans le devenir des cellules bêta dans le diabète de type 2 et elle s'intéresse particulièrement à la compréhension de l'impact des facteurs liés au mode de vie sur la maladie au niveau cellulaire et moléculaire. En tant que chercheuse postdoctorale, Nicky a poursuivi ses travaux sur la différenciation des cellules bêta et le devenir des cellules en explorant les réponses à l'échelle du génome aux types de stress cellulaire observés dans le diabète de type 2. Chez SENISCA, Nicky fait partie de l'équipe de R&D du laboratoire humide chargée de valider notre nouvelle sénothérapie dans plusieurs systèmes modèles différents.

    Connor Hebborn

    Connor a obtenu un 1er en sciences biomédicales de l'Université de Bangor où sa thèse portait sur les voies de réparation de l'ADN et leur rôle dans la résistance chimiothérapeutique. Par la suite, Connor a étudié la biologie moléculaire et la biotechnologie à l'Université de Sheffield, où sa thèse portait sur le rôle de hnRNPUL1 dans l'exportation d'ARNm et les agents pathogènes de la sclérose latérale amyloïde. Après ses études, il a travaillé comme assistant technologue en génétique au laboratoire de génomique d'Exeter avant de rejoindre SENISCA.

    Anna Bennett

    Anna a récemment terminé son baccalauréat en langues modernes à l'Université d'Exeter, étudiant l'espagnol, l'allemand et la langue des signes britannique. Pendant ce temps, elle a travaillé à l'étranger pour le Hamburger Institut für Berufliche Bildung et le British Council à Hambourg, en Allemagne, où elle a enseigné l'anglais à des étudiants allemands. Anna est responsable du bon fonctionnement des services d'assistance pour les bureaux de SENISCA. Elle supervise la gestion quotidienne des finances, des ressources humaines et d'autres services administratifs, tout en apportant son soutien à l'équipe de direction sur tous les projets commerciaux et de recherche.


    Élargir la taxonomie de la sénescence cellulaire dans le vieillissement

    Les cellules entrent constamment dans un état de sénescence tout au long de la vie, en grande partie parce qu'elles ont atteint la limite de réplication de Hayflick, mais aussi en raison de dommages moléculaires, de mutations cancéreuses, de lésions tissulaires, de radiations ou d'autres causes. Une cellule sénescente cesse de se répliquer, grossit et commence à sécréter un mélange de signaux inflammatoires, de facteurs de croissance et d'autres molécules.

    Crédit image : Pixabay (Licence Pixabay gratuite)

    Presque toutes les cellules sénescentes sont détruites rapidement, soit par mort cellulaire programmée, soit par le système immunitaire, mais cela cesse d'être le cas plus tard dans la vie. Les cellules sénescentes persistantes s'accumulent et les signaux utiles à court terme pour supprimer le cancer ou aider à guérir d'une blessure deviennent perturbateurs et nocifs lorsqu'ils sont maintenus à long terme. Les cellules sénescentes contribuent de manière significative à l'inflammation chronique, au dysfonctionnement tissulaire et à la maladie liés à l'âge.

    La biochimie de la sénescence n'est pas aussi bien comprise et cataloguée qu'on pourrait s'y attendre pour un phénomène qui a été étudié dans un contexte pour un autre pendant des décennies. Ce n'est qu'au cours de la dernière décennie que le lien avec le vieillissement a été accepté par la communauté de recherche au sens large, mais maintenant de nombreux groupes de recherche explorent la biologie de la sénescence à la recherche de moyens de supprimer le mauvais comportement de ces cellules ou de les détruire de manière sélective. Cette dernière option semble tout à fait envisageable comme base thérapeutique, étant donné qu'il n'y a jamais un grand nombre de ces cellules dans le corps, même à un âge avancé, et la destruction sélective via les traitements sénolytiques prolonge la vie et inverse de nombreuses manifestations de la maladie liée à l'âge. Chez la souris.

    Les matériaux de recherche d'aujourd'hui sont un exemple intéressant de travaux en cours qui peuvent conduire à une taxonomie de l'état de sénescence. Il est probable que différents tissus et types de cellules présentent des différences significatives dans la biochimie des cellules sénescentes. De plus, il semble que la sénescence ne soit pas un phénomène unique et global, mais des distinctions peuvent plutôt être faites entre les différents stades ou phénotypes de la sénescence. Il reste à déterminer avec une grande rigueur comment les cellules déterminent quel type de sénescence elles adoptent, ou comment elles passent d'un état à l'autre au sein de la sénescence, ou comment cette connaissance pourrait être appliquée pour mieux produire le rajeunissement en ciblant les cellules sénescentes.

    Les chercheurs ont proposé que les variations de la sénescence cellulaire au cours du processus de vieillissement pourraient conduire à un contrôle de la santé et à l'apparition de maladies liées à l'âge. Sur la base des caractéristiques de la sécrétion de cytokines inflammatoires libérées par les cellules âgées, ils émettent l'hypothèse qu'il existe au moins quatre états distincts de sénescence cellulaire, et que ces quatre états résultent de changements métaboliques et épigénomiques coordonnés. Les états : 1. initiation (arrêt de la prolifération), 2. précoce (anti-inflammatoire), 3. complète (augmentation de l'inflammation et du métabolisme) et 4. tardive (diminution de l'inflammation et du métabolisme). Caractériser et catégoriser qualitativement différents états de sénescence cellulaire pourrait fournir une nouvelle compréhension du processus de vieillissement et de sénescence.

    De nombreuses cellules qui composent le corps finissent par décliner en fonction et cessent de croître après des divisions répétées dans un processus appelé « sénescence cellulaire », un facteur important pour la santé et la longévité. La sénescence prématurée se produit lorsque l'ADN génomique est endommagé par des facteurs de stress tels que les rayonnements, la lumière ultraviolette ou les médicaments, mais ses mécanismes ne sont pas encore entièrement compris. Cela peut être bon, comme lorsque les cellules deviennent cancéreuses, la sénescence cellulaire empêche le développement de tumeurs malignes, mais elle augmente également la probabilité de nombreuses maladies liées à l'âge. Il est donc important pour la science médicale d'essayer de le comprendre et de le contrôler.

    Bien que les cellules sénescentes perdent leur capacité à proliférer, des recherches récentes ont montré qu'elles sécrètent diverses protéines qui agissent sur les cellules environnantes et favorisent l'inflammation chronique et la croissance des cellules cancéreuses. C'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). On pense que la sénescence cellulaire est la cause du vieillissement dans tout le corps. Il a été démontré que les cellules sénescentes s'accumulent dans le corps des souris âgées, et l'élimination de ces cellules peut supprimer le vieillissement du corps entier. En d'autres termes, si la sénescence cellulaire est contrôlée, il peut devenir possible de réguler le processus de vieillissement de l'ensemble du corps.

    La sénescence cellulaire implique au moins quatre états distincts dans l'ordre chronologique (initiation et sénescence précoce, complète et tardive), qui sont spécialement classés par métabolisme et caractéristiques SASP. Sous l'action de stress induisant la sénescence, les voies p53–p21 CIP1 et p16 INK4a –rétinoblastome (RB) provoquent l'arrêt du cycle cellulaire à l'initiation de la sénescence. Au début de la sénescence, le facteur de croissance transformant (TGF)β est produit éventuellement pour la défense anti-inflammatoire au moins en partie via la voie médiée par Notch1 (TGFβ SASP) avec des changements morphologiques croissants tels qu'une taille cellulaire agrandie.

    Ensuite, en pleine sénescence, l'activation métabolique produit de nombreux métabolites, de l'énergie cellulaire et des espèces réactives de l'oxygène qui accélèrent la progression de la sénescence avec la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IL-8 (SASP pro-inflammatoire). Les niveaux de SASP pro-inflammatoire ont tendance à être élevés dans la sénescence induite par l'oncogène et faibles dans la sénescence réplicative. Au microscope, les cellules entièrement sénescentes présentent souvent une positivité cytoplasmique de SA -Gal et une SAHF nucléaire.

    Enfin, la sécrétion d'interféron et le déclin métabolique se produisent à la fin de la sénescence (interféron SASP). Au cours de la sénescence complète à tardive, l'accumulation d'ADN cytoplasmiques active la voie cyclique GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes (cGAS-STING) pour la détection de l'ADN cytosolique et la réponse à l'interféron. Ainsi, il existe au moins quatre états différents de sénescence cellulaire, suggérant que les cellules sénescentes ont diversement des phénotypes métaboliques et sécrétoires.


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    Il existe de nombreux problèmes de santé liés à la vie dans l'espace. La perte de masse musculaire et de densité osseuse (voir ici, ici et ici) chez les astronautes reçoit beaucoup de presse, mais les rigueurs des vols spatiaux induisent plus généralement un certain nombre de changements physiologiques, génétiques, épigénétiques, transcriptomiques et métaboliques chez l'humain. corps, sans parler du stress psychologique de vivre dans un environnement aussi hostile. Chose intéressante, de nombreux symptômes physiques ressentis par les astronautes imitent les symptômes du vieillissement chez les personnes âgées sur Terre : risque accru de maladies cardiovasculaires et de divers cancers, par exemple. Ces tendances ont généralement été observées chez les astronautes vivant à bord de l'ISS.

    Afin de rechercher les changements de la santé humaine pendant les vols spatiaux, la NASA et ses organisations partenaires ont établi divers laboratoires sur l'ISS capables d'analyser la santé des astronautes sur place. Alors que les chercheurs approfondissent les causes moléculaires des maladies associées aux vols spatiaux, ces laboratoires évoluent pour faciliter la recherche en biologie moléculaire. Ces dernières années, si des scientifiques de la NASA souhaitaient, par exemple, analyser les changements dans l'expression d'un ensemble de gènes au cours d'une mission spatiale, des échantillons de sang d'astronautes devaient être prélevés pendant le vol, congelés, puis réexpédiés. vers la Terre pour analyse, les laboratoires de l'ISS ne sont actuellement équipés pour aucun type de recherche biomoléculaire avancée. Pour des études plus complexes et à long terme, plusieurs vols vers et depuis l'ISS seraient nécessaires. Cela présente évidemment un goulot d'étranglement financier et technique pour la recherche avancée sur la santé des astronautes, et c'est un problème que le concours Gènes dans l'espace aide à résoudre.

    Au fil de l'évolution de la science de laboratoire dans l'espace - diverses stations spatiales russes, une station spatiale chinoise, le Skylab de la NASA et maintenant l'ISS - la demande d'analyses extraterrestres de la santé des astronautes a engendré une sorte d'industrie artisanale basée sur des recherches menées par des astronautes sur des astronautes. en orbite terrestre basse. À certains égards, les défis de faire sortir la science des laboratoires universitaires basés sur la planète et dans l'espace ne sont pas sans rappeler les défis auxquels sont confrontés les passionnés de DIYbio qui cherchent à faire sortir la science de ces enclaves de recherche insulaires qui incluent les universités et les entreprises de biotechnologie. La fonctionnalité, la portabilité, l'accessibilité et la rentabilité sont les qualités les plus importantes des équipements de laboratoire lancés vers l'ISS. De nombreux équipements de laboratoire standard ne fonctionneront tout simplement pas en microgravité. Et pourtant, le laboratoire spatial américain, l'ISS National Laboratory, est mis à niveau chaque jour. Récemment, par exemple, le National Lab a été équipé pour s'occuper des rongeurs astronautes. Des chercheurs ont tenté de développer l'utilisation de souris comme système modèle pour étudier la santé humaine pendant les vols spatiaux.

    Ainsi, lorsque j'ai postulé au concours national Genes in Space (avec des centaines d'autres lycéens), j'ai été invité à proposer un ensemble d'expériences de biologie moléculaire qui pourraient être réalisées dans le laboratoire national de l'ISS et pourraient aider à répondre à certaines des les questions les plus urgentes sur la santé humaine dans l'espace. L'invitation est venue, bien sûr, avec un ensemble unique de contraintes. Les expériences proposées devaient être originales et scientifiquement pertinentes, mais elles devaient également être réalisables et ne pouvaient pas utiliser de techniques scientifiques récentes et populaires telles que le séquençage des acides nucléiques ou la cytométrie en flux, car le National Lab ne dispose tout simplement pas de l'équipement requis. Lorsque j'ai développé ma proposition, j'ai essayé de penser à ce qui intéressait les scientifiques spatiaux actuels en ce qui concerne la santé des astronautes et aux expériences que je pourrais proposer qui, si elles étaient réalisées, accéléreraient et simplifieraient leurs recherches.

    J'ai choisi de centrer ma proposition autour de l'étude des télomères humains - des capuchons protecteurs vitaux sur les extrémités des chromosomes - dans l'espace. Des longueurs anormales de télomères, qu'elles soient trop longues ou trop courtes, ont été associées à un nombre remarquable de maladies humaines dans divers tissus. Généralement, si les télomères deviennent extrêmement courts, les cellules entreront dans un état de sénescence dans lequel la division cellulaire cesse. À mesure que le corps humain vieillit, les cellules sénescentes s'accumulent naturellement dans divers tissus. Les liens entre le stress physiologique et la régulation aberrante de la longueur des télomères ont été bien documentés. Les scientifiques émettent l'hypothèse que les stress que subissent les astronautes pendant les vols spatiaux, tels qu'une mauvaise qualité de sommeil, une nutrition inadéquate, la microgravité et le rayonnement cosmique, peuvent entraîner des changements dans la dynamique des télomères pendant les missions spatiales et, à son tour, une sénescence et symptômes de la maladie.Cette hypothèse est actuellement testée par l'étude en cours de la NASA Twins, une analyse complète des changements survenus dans le corps de l'astronaute Scott Kelly au cours de près d'un an dans l'espace.

    Étant donné que les ressources de l'ISS National Lab sont si rares, le besoin d'outils pour la recherche est presque plus urgent que la recherche elle-même. Lors de l'élaboration de ma proposition, je me suis principalement intéressé à la mesure des changements dans la dynamique des télomères. J'ai proposé la validation dans l'espace d'un test qui utilise la technologie traditionnelle de réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour mesurer les changements de longueur des télomères. Le test que je souhaite utiliser a été développé pour mesurer les longueurs des télomères sur Terre en les amplifiant et en les visualisant (Figure 1-1), mais, avec des modifications spécifiques, est particulièrement adapté à une utilisation sur l'ISS.

    Figure 1-1. L'analyse de la longueur des télomères uniques, STELA, est une méthode basée sur la ligature-PCR pour mesurer la longueur des télomères (d'après Bendix et al., 2010.) 1

    Néanmoins, une partie de la proposition consistait à imaginer comment d'autres pourraient s'appuyer sur mes expériences après leur achèvement. Avec l'aide généreuse de mon mentor, Deniz Atabay, doctorant au MIT en neurobiologie, j'ai conçu une étude hypothétique de la dynamique des télomères dans un système modèle organoïde humain, des cellules humaines cultivées capables de former des structures organiques primitives, à bord de l'ISS. La conception utilisait des organoïdes spécifiques – des organoïdes myocardiques, par exemple, imitant la forme du cœur – qui pouvaient être cultivés sur l'ISS sur de longues périodes de temps. Périodiquement, l'ADN pourrait être échantillonné à partir des cultures organoïdes, et les longueurs des télomères pourraient être évaluées avec le dosage approprié. Une telle enquête permettrait aux chercheurs de répondre aux questions sur les changements dans la régulation de la longueur des télomères dans différents tissus humains et systèmes organiques en temps réel, sur place.

    En juin 2016, je me suis rendu à San Diego pour assister à la conférence ISS Research and Development, ma première conférence scientifique. Là-bas, j'ai présenté ma proposition à un groupe de juges et j'ai été choisi comme gagnant du concours Genes in Space. Mes expériences, que je prépare depuis mon retour de la conférence, devraient être lancées vers l'ISS fin mars 2017. À leur arrivée, elles seront déballées et exécutées par un astronaute.

    Pour moi et, j'imagine, pour de nombreux autres élèves du secondaire, Genes in Space est unique en ce sens que son objectif principal n'est pas de récompenser le travail déjà effectué par l'élève, mais de fournir à l'élève l'occasion d'élargir la portée et d'élever l'importance de son travail en l'envoyant à l'ISS. C'est une opportunité qui, la plupart du temps, n'est disponible que pour les scientifiques du gouvernement en fin de carrière.

    La valeur de cette opportunité est aggravée, contre-intuitivement, par l'état de la recherche en laboratoire sur l'ISS. Malgré une forte demande de données scientifiques obtenues à bord de la station spatiale, les difficultés d'effectuer des expériences en orbite autour de la Terre signifient que la biologie moléculaire de l'espace extra-atmosphérique n'en est qu'à ses débuts. En conséquence, un élève du secondaire, aussi irréel que cela me paraisse au début, peut contribuer au courant dominant de la science de manière légitime et significative. La première réaction en chaîne par polymérase, le test sur lequel toute la biologie moléculaire est basée, réalisée dans l'espace a été conçue par Anna-Sophia Boguraev, lauréate 2015 de Genes in Space. Mes expériences testeront la capacité de deux ADN polymérases à amplifier des séquences nucléotidiques hautement répétitives en orbite. Ils impliqueront également la première amplification isotherme colorimétrique par boucle d'ADN (LAMP) jamais réalisée dans l'espace. Genes in Space m'a permis de passer de mon éducation scientifique personnelle à la véritable progression des connaissances et des capacités humaines. La nouveauté de cela ne peut pas être surestimée.

    1 Bendix, Laila, Peer Bendix Horn, Uffe Birk Jensen, Ivica Rubelj et Steen Kolvraa. “La charge de télomères courts, estimée par une nouvelle méthode, Universal STELA, est en corrélation avec le nombre de cellules sénescentes.” Aging Cell 9.3 (2010) : 383-97. La toile.


    5 CONCLUSIONS ET ORIENTATIONS FUTURES

    Comme nous l'avons résumé dans cet article, il existe des preuves convaincantes que le rôle de la sénescence n'est plus limité au contexte du stress et des dommages cellulaires. Dans les tissus périphériques et en partie dans le cerveau, il intervient dans la régulation des conditions physiologiques et pathologiques. Même si son apparition dans le SNC commence à être élucidée, l'interaction entre les cellules immunitaires (en particulier les cellules immunitaires innées) et la sénescence pourrait être le dénominateur commun de ses différentes faces (Figure 1). Au cours du développement du cerveau, un grand nombre de molécules immunitaires appartenant à la SASP semblent être impliquées dans plusieurs aspects de la « construction du cerveau », tels que la différenciation neuronale et gliale, la maturation synaptique et la vasculogenèse grâce à la contribution importante de la microglie et des astrocytes. En effet, la sénescence et la réponse SASP associée ne sont pas un état singulier et son issue finale peut être influencée par plusieurs facteurs. Beaucoup d'entre eux sont les capteurs moléculaires et cellulaires particuliers du microenvironnement tissulaire déclenchant la sénescence à la fois en présence de facteurs de stress externes induisant des dommages à l'ADN et la production de ROS et dans le contexte du développement et du vieillissement dans le but de favoriser le remodelage et la réparation des tissus. Dans le contexte pathologique, il faudrait comprendre si la sénescence observée dans les cellules cérébrales au cours des différentes neuropathologies fait partie de leur étiologie et favorise leur progression, ou si leur apparition est une conséquence de la même maladie. D'un point de vue moléculaire, les mécanismes de détection de l'ADN et des molécules de stress, qui régulent la SASP, pourraient avoir un rôle putatif. L'induction de la sénescence pourrait être déclenchée d'abord en tant que réponse protectrice aux facteurs de stress internes et environnementaux rencontrés au cours de la vie, mais si elle se prolonge dans le temps ou n'est pas correctement régulée, elle pourrait favoriser l'apparition de la maladie et d'autres effets indésirables de la sénescence in vivo. La microglie pourrait représenter un composant cellulaire essentiel ayant la capacité d'osciller entre certaines conditions physiologiques et pathologiques. Il régule la plasticité neuronale dans le cerveau au cours du développement et en tamponnant les neurotransmetteurs et les ions, module le flux sanguin local, contribuant ainsi à la perméabilité de la BHE. Ceci, associé aux chimiokines spécifiques à SASP produites également par d'autres cellules cérébrales en patrouille comme les astrocytes et après la sénescence des cellules endothéliales, pourrait à son tour recruter des cellules immunitaires de la périphérie, fonctionnant comme le principal orchestrateur de la communication cellulaire dans le cerveau. La finesse et l'influence réciproque de différents types de cellules et de médiateurs, nécessaires pour déclencher la sénescence et sa propagation aux cellules voisines, expliquent pourquoi toute altération de cet équilibre maladif peut conduire à l'apparition de ces conditions dans lesquelles la sénescence a connu des effets néfastes tels que neuroinflammation, neurodégénérescence et apparition de gliomes. Nous devons également souligner que même si les niveaux basaux de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires sont plus élevés que dans le cerveau jeune, l'augmentation des médiateurs pro-inflammatoires dans le cerveau vieillissant, que nous pourrions définir le « phénotype cérébral SASP », ne sont pas associées nécessairement avec des pathologies au contraire, ils servent à résoudre les processus inflammatoires en s'autorégulant et en éliminant les agents pathogènes et l'agrégation de protéines nuisibles. Dans ce contexte, nous pensons que le temps écoulé depuis l'initiation de la sénescence et ses effets paracrines sur le milieu tissulaire est un autre indice influençant l'équilibre de la réponse de sénescence lorsque la réponse immunitaire est exacerbée par la présence d'une stimulation excessive, l'inflammation protectrice peut évoluer vers un processus néfaste. de neuroinflammation favorisant la neurodégénérescence et le cancer. En effet, les caractéristiques de sénescence de l'immunité innée, en termes de changements morphologiques et d'état sous-inflammatoire chronique, jouent un rôle majeur dans la MA et la MP. limite la maladie. De plus, des études plus approfondies doivent être réalisées pour mieux clarifier le rôle du dysfonctionnement des astrocytes dans la pathogenèse et la progression de la MA et pour établir si la sénescence des astrocytes dans la MA précède ou suit le dépôt d'Aβ. De plus, étant donné l'importance du système lymphatique et des vaisseaux lymphatiques méningés dans le cadre d'un système de transport bidirectionnel de solutés et de cellules immunitaires à l'extérieur du cerveau vers les ganglions lymphatiques cervicaux profonds et à l'intérieur du cerveau par les voies périvasculaires/méningées, des efforts importants sont nécessaires pour vérifier la l'apparition de la sénescence en tant que moteur moléculaire au cours de leur génération et de leur durée de vie. D'autre part, l'effet délétère du vieillissement et l'hypo- ou l'hyperfonctionnement de cette connexion dans les affections neuro-inflammatoires et neurodégénératives (notamment celles associées à l'accumulation de protéines) devraient également être abordés par de futures recherches.

    En conclusion, comprendre les bases biologiques et moléculaires de la sénescence, et l'interaction entre la sénescence cellulaire et l'immunité innée, qui contrôle des fonctions distinctes dans le cerveau sain et malade, est un défi et une opportunité qui a une importance clinique et peut conduire à identifier de nouvelles pharmacologies. cibles pour maintenir ou restaurer, en cas de dérèglement, les fonctions physiologiques chez les individus à longue durée de vie.


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